辛宇 王常松

全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示，在發(fā)達(dá)國(guó)家由惡性腫瘤導(dǎo)致的患者死亡人數(shù)已位居全部死亡原因的第二位，在發(fā)展中國(guó)家位居第三位[1]。2020年全世界約有1 930萬新發(fā)惡性腫瘤病例，其中1 000萬患者死于惡性腫瘤[2]。目前針對(duì)惡性腫瘤的治療方法包括手術(shù)、放療、化療及生物治療，由于化療藥物存在細(xì)胞毒性及不良反應(yīng)較多，因此臨床上需要靶向性更強(qiáng)、不良反應(yīng)更小的治療手段來提高腫瘤的治療效果。分子靶向治療是指使用靶向特定分子(分子靶點(diǎn))的藥物或其他物質(zhì)來阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，其具有較強(qiáng)的靶向性、療效性，近年來作為臨床治療腫瘤的主要手段逐漸被應(yīng)用于臨床，但分子靶向抗腫瘤藥物在臨床應(yīng)用過程中同樣會(huì)出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用和發(fā)展，我們現(xiàn)對(duì)分子靶向抗腫瘤藥物的相關(guān)毒性反應(yīng)進(jìn)行綜述。

一、皮膚毒性反應(yīng)

皮膚毒性反應(yīng)是眾多靶向藥物治療中最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)79%～88%，皮膚毒性反應(yīng)的出現(xiàn)可能會(huì)降低患者的用藥依從性，影響后續(xù)治療甚至導(dǎo)致治療計(jì)劃中斷。此外，嚴(yán)重的皮膚毒性反應(yīng)還會(huì)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，降低生活質(zhì)量，同時(shí)還會(huì)增加額外的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。由于表皮生長(zhǎng)因子受體存在于皮膚組織當(dāng)中，因此使用表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)藥物的患者最易出現(xiàn)皮膚毒性，如表皮生長(zhǎng)因子抑制劑，包括厄落替尼、拉索菲尼、西妥昔單抗等[3]。以上藥物會(huì)對(duì)皮膚、指甲、毛發(fā)等有特殊的不良反應(yīng)，常見的毒性反應(yīng)包括黏膜炎和皮疹。

1.黏膜炎

靶向治療藥物引發(fā)的黏膜炎癥往往易出現(xiàn)在口腔黏膜上，形成口腔黏膜炎,潰瘍部位相對(duì)較淺，其周圍會(huì)有異常疼痛，中央部分呈灰色，周圍伴有紅斑，常始發(fā)于治療后5天。Reyes-Habito等[4]研究結(jié)果顯示患者服用表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)后出現(xiàn)口腔黏膜炎，表現(xiàn)為口干、口腔潰瘍等。Sonis等[5]通過給78例實(shí)體腫瘤患者應(yīng)用雷帕霉素進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，66%的患者出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍。針對(duì)此類靶向抗腫瘤藥引起的黏膜炎癥，臨床上通常采取減少給藥劑量、延長(zhǎng)給藥周期甚至是停藥處理等措施以減輕毒性反應(yīng)，但無論是減量或停藥均會(huì)影響藥物作用，而目前有研究使用氨磷汀、谷氨酰胺、口服抗氧化劑(如鋅劑、維生素E等)、鹽酸苯海拉明、己酮可可堿、水楊酸鹽等藥物治療皮膚毒性，其效果還需進(jìn)行臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。除藥物外，維持口腔衛(wèi)生并定期對(duì)口腔進(jìn)行檢查可預(yù)防口腔黏膜炎的進(jìn)展[6]。

2.皮疹

皮膚反應(yīng)(痤瘡皮疹)是與表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(EGFRIs)相關(guān)的主要毒性反應(yīng)，80%以上患者在接受EGFRIs治療過程中可發(fā)生EGFRIs相關(guān)的皮疹。這種皮膚毒性反應(yīng)在大多數(shù)情況比較輕微，但嚴(yán)重時(shí)也會(huì)導(dǎo)致治療中斷。Lacouture等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示，39例實(shí)體腫瘤患者在接受靶向治療后，37例患者發(fā)生了皮疹，其中12.8%的患者為3級(jí)皮疹，最終導(dǎo)致治療中斷。一項(xiàng)研究對(duì)5例因EGFR-TKI或間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑治療后出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹而停止治療的患者進(jìn)行快速脫敏治療，其中4例治療成功，均未復(fù)發(fā)皮疹[8]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在接受厄洛替尼治療的患者中，預(yù)防性使用二甲胺四環(huán)素減少了全級(jí)和1級(jí)痤瘡皮疹的發(fā)展[9]。

二、心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)

臨床在使用分子靶向藥治療腫瘤的過程中，心血管毒性是患者不能耐受治療導(dǎo)致治療中斷的重要原因之一，心血管毒性反應(yīng)一般表現(xiàn)為高血壓、心律失常、左心室功能障礙和心力衰竭等。最可能出現(xiàn)心臟毒性的藥物主要是曲妥珠單抗[10]。一些治療白血病的藥物如非受體酪氨酸激酶(ABL)抑制劑伊馬替尼、博舒替尼、普納替尼，治療晚期胃癌的靶向藥物阿帕替尼，治療非小細(xì)胞肺癌的阿來替尼、安羅替尼、EGFRIs(厄洛替尼、奧希替尼)，治療腎細(xì)胞癌的雷帕霉素靶蛋白(MTOR)抑制劑(依維莫司)等也可能產(chǎn)生不同程度的心血管毒性反應(yīng)。治療前若患者有心血管危險(xiǎn)因素或合并心血管疾病的患者在進(jìn)行靶向藥物治療時(shí)發(fā)生心血管毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。因此，在治療期間要重視對(duì)心臟毒性反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

1.高血壓

血管生成抑制劑和絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK)抑制劑會(huì)誘發(fā)高血壓，作為血管生成抑制劑之一的貝伐珠單抗，高血壓是其最常見的心血管毒性[12]。Li等[13]報(bào)道，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤中的高血壓發(fā)生率高達(dá)36%。且不同劑量貝伐珠單抗引起高血壓發(fā)生率明顯不同，可在治療的任何時(shí)期出現(xiàn)，時(shí)間可持續(xù)6個(gè)月。有學(xué)者認(rèn)為高血壓是貝伐珠單抗“脫靶效應(yīng)”造成的不良反應(yīng)，通過是否發(fā)生高血壓來評(píng)估貝伐珠單抗的療效[14]。一項(xiàng)關(guān)于血管靶向藥物舒尼替尼的回顧性分析表明，將舒尼替尼應(yīng)用在晚期腎細(xì)胞癌患者靶向治療過程中，發(fā)生高血壓的患者無進(jìn)展生存(PFS)期及總生存(OS)率顯著優(yōu)于未發(fā)生高血壓患者[15]。所以無論患者在接受靶向藥物治療前還是在使用分子靶向抗腫瘤藥物過程中都要特別關(guān)注患者用藥后的血壓波動(dòng)情況，用藥前需進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，包括詳細(xì)的病史詢問和體格檢查，一般信息如年齡、吸煙史、有無睡眠呼吸暫停綜合征、心理狀態(tài)、高血壓家族史、慢性腎病史、飲食習(xí)慣、是否合并肥胖、糖尿病和高脂血癥等疾病，能夠幫助臨床醫(yī)生確定患者在治療過程中發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生高血壓應(yīng)給予患者藥物減量，如減量無效應(yīng)給予停藥處理。

2.心力衰竭

血管生成抑制劑可降低左心室射血分?jǐn)?shù)導(dǎo)致心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)，Tanaka等[16]研究顯示，HER2類藥物中的單藥曲妥珠單抗所致無癥狀性左心室射血分?jǐn)?shù)下降發(fā)生率為2.98%，嚴(yán)重慢性心竭發(fā)生率為0.62%。由于該類患者通常需要聯(lián)合化療，從而會(huì)使心臟毒性發(fā)生率進(jìn)一步升高。而有研究顯示，拉帕替尼減低左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的作用弱于曲妥珠單抗，且帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合使用不增加心臟毒性。由此表明，應(yīng)用拉帕替尼或帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合使用可降低患者的心臟毒性反應(yīng)，提高機(jī)體耐受性和用藥適應(yīng)性，從而降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率。在用藥期間應(yīng)進(jìn)行心電圖和電解質(zhì)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)心功能損傷情況，并及時(shí)給予處理。一旦患者發(fā)生心功能損傷情況，應(yīng)立即減量或停藥，給予急救處理。

3.心房顫動(dòng)

Thompson等[17]研究發(fā)現(xiàn)伊布替尼可誘發(fā)心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)，表現(xiàn)為陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫，在應(yīng)用藥物1年內(nèi)的發(fā)生率高達(dá)76%，平均發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3.8個(gè)月，約有46%的患者因發(fā)生房顫而早期終止治療。在停用伊布替尼后，2周內(nèi)還會(huì)存在發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用伊布替尼發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的4.69倍[18]。由于伊布替尼本身具有抗血小板特性，所以房顫患者的抗凝策略尤為特殊。對(duì)于使用伊布替尼之前已經(jīng)使用華法林抗凝且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)穩(wěn)定的患者，可以繼續(xù)使用華法林抗凝;對(duì)于使用伊布替尼后發(fā)生房顫且伴隨多種合并癥的患者，推薦口服抗凝藥物如Xa因子抑制劑。同時(shí)對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，需要考慮患者年齡、血小板計(jì)數(shù)和腎功能等情況。對(duì)于缺血性心臟病等特殊情況，可以考慮聯(lián)合使用抗血小板藥物，如阿司匹林或氯吡格雷[19]。總而言之，心血管毒性直接影響分子靶向抗腫瘤藥物的應(yīng)用效果，且因其作用機(jī)制復(fù)雜，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的防治方法，尤其是在合并多種基礎(chǔ)疾病的患者中，一旦發(fā)生可危及生命。因此臨床在分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用過程中，要定期對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，防止不良反應(yīng)進(jìn)一步加重。

三、消化道毒性反應(yīng)

消化道毒性反應(yīng)是大多數(shù)抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)，靶向治療藥物亦是如此，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐，其中以腹瀉最為常見。腹瀉導(dǎo)致碳水化合物吸收異常、腸道運(yùn)動(dòng)異常、維生素和膽鹽吸收異常，從而引起脫水、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、疲勞及睡眠障礙等，在罕見情況下甚至可能會(huì)危及生命，但引起腹瀉的機(jī)制目前尚不清楚。應(yīng)用EGFRIs治療的患者腹瀉發(fā)生率更高，而腹瀉也是EGFRIs除皮疹外除外最常見的不良反應(yīng)，目前尚無具體方法治療靶向藥物導(dǎo)致的腹瀉，但調(diào)查顯示，靶向藥物與食物同時(shí)服用比單獨(dú)服用靶向藥物的腹瀉率顯著下降(OR=0.404,95%CI0.205～0.956，P=0.038)[20]。而近年來一項(xiàng)病例報(bào)告顯示，一種新型氯離子通道調(diào)節(jié)劑成功控制了TKI引起的腹瀉[21]。目前仍需要繼續(xù)探尋減輕腹瀉的措施，積極評(píng)估和治療患者的消化道毒性反應(yīng)，減少治療中斷的發(fā)生，間接改善治療結(jié)果。

四、血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)

靶向治療血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血和貧血，是PARP抑制劑(奧拉帕尼、尼拉帕尼、盧卡帕尼)的主要不良反應(yīng)，尤其是聯(lián)合化療時(shí)。如未及時(shí)處理，可能出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、感染、出血。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲三期臨床試驗(yàn)中，533例患者隨機(jī)接受尼拉帕尼及安慰劑治療，其中尼拉帕尼組最常見的3或4級(jí)不良事件是血小板減少(占總不良事件的33.8%)[22]。Oza等[23]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，奧拉帕尼聯(lián)合化療比單獨(dú)化療更容易發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少[43%(35/81)比35%(26/75)]，所以在PARP抑制劑和鉑基化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。為了降低血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在臨床用藥過程中，應(yīng)關(guān)注藥物應(yīng)用的順序、藥物劑量等，間歇性給藥取代連續(xù)給藥已被證明可有效降低其血液毒性。而在應(yīng)用過程中也應(yīng)同時(shí)注意藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)藥物間的相互作用，避免加重藥物帶來的不良反應(yīng)。

五、肝臟毒性反應(yīng)

靶向治療可導(dǎo)致肝細(xì)胞直接損傷、膽汁淤積或肝細(xì)胞脂肪變性，臨床通過檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清白蛋白等進(jìn)行靶向藥物致肝損傷的臨床判斷。一項(xiàng)納入3 691例惡性腫瘤患者的Meta分析結(jié)果顯示，TKIs治療組ALT、AST和膽紅素升高的發(fā)生率分別為34.0%(95%CI31.6%～36.3%)、39.2%(95%CI36.7%～41.6%)和21.8%(95%CI19.9%～23.7%)。肝臟毒性更是成為該類人群分子靶向藥物在臨床應(yīng)用的阻礙。肝臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率較高，調(diào)查顯示有23%～40%應(yīng)用TKIs治療的患者發(fā)生肝臟毒性反應(yīng)[24]。而對(duì)于伴有基礎(chǔ)肝功能異常的患者，由于藥物在體內(nèi)代謝異常，還會(huì)加劇肝臟毒性反應(yīng)，增加臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。因此在相關(guān)靶向藥物啟動(dòng)前進(jìn)行病毒性肝炎篩查、加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，對(duì)于預(yù)防藥物性肝損傷的發(fā)病率和死亡率、減少靶向藥物的停用至關(guān)重要[25]。

六、總結(jié)與展望

總而言之，由于靶向抗腫瘤藥物在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用周期較短，藥物引發(fā)的各種不良反應(yīng)尚未得到有效解決，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解不同種類藥物及用藥期間出現(xiàn)的各種毒性反應(yīng)，并給予有效處理，將靶向抗腫瘤藥物治療的效益最大化，同時(shí)未來應(yīng)針對(duì)靶向抗腫瘤藥物的具體毒性機(jī)制和防范機(jī)制進(jìn)行研究，以減輕臨床毒性反應(yīng)，提高臨床應(yīng)用效果，為腫瘤患者提供更佳的臨床效益。