古麗菲熱·塔依爾 王毅 于湘友

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致命性器官功能障礙，在重癥醫(yī)療單元具有高發(fā)病率及死亡率[1]。膿毒癥急性期及晚期常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成膿毒癥相關(guān)性腦病(SAE)，進(jìn)而導(dǎo)致幸存者長(zhǎng)期認(rèn)知障礙和死亡率增加[2]。SAE定義為在沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的證據(jù)下，由于全身感染造成宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的彌漫性腦功能障礙[3]。SAE是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中最常見的腦病之一，但目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)及特異性診斷方法，且易被鎮(zhèn)靜藥物、原發(fā)疾病和其他腦病干擾，導(dǎo)致漏診率高，報(bào)道發(fā)病率為8%～70%不等[4]。對(duì)SAE患者進(jìn)行早期診斷和治療能夠明顯改善其預(yù)后，因此SAE的研究已成為近年來(lái)危重癥領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。

一、SAE的常規(guī)診斷

SAE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可從注意力及警覺性下降、飲食失調(diào)、焦慮、社交障礙等疾病狀態(tài)逐漸發(fā)展至譫妄甚至昏迷[5]。其診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍屬于排他性診斷，在排除使用藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病、電解質(zhì)紊亂的情況下，可以借助評(píng)分量表、神經(jīng)電生理技術(shù)、影像學(xué)檢查等輔助診斷。

精神狀態(tài)的評(píng)估常采用相應(yīng)的評(píng)分量表，對(duì)鎮(zhèn)靜患者可采用格拉斯哥昏迷量表、四分法評(píng)分、Richmond焦慮-鎮(zhèn)靜量表進(jìn)行評(píng)估；對(duì)非鎮(zhèn)靜患者多采用重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境適應(yīng)性量表輔助診斷；對(duì)SAE可疑譫妄的患者采用ICU意識(shí)模糊評(píng)估法進(jìn)行評(píng)估。綜合的神經(jīng)系統(tǒng)檢查也必不可少，評(píng)估腦膜刺激征、頸部僵硬、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)、肌力、肌腱反射及顱神經(jīng)功能等可幫助排除其他原因引起的腦功能障礙。生物標(biāo)記物如S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶來(lái)源于損傷的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，其對(duì)SAE的診斷及預(yù)后評(píng)估具有指導(dǎo)意義[6]。腦電圖為SAE的早期診斷及預(yù)后評(píng)估提供客觀依據(jù)，臨床癥狀嚴(yán)重程度與腦電圖異常程度密切相關(guān)，早期以θ波活動(dòng)為主，隨病情加重依次出現(xiàn)高幅度δ波、三相波、爆發(fā)-抑制活動(dòng)、癲癇樣活動(dòng)、平坦波[7]。體感誘發(fā)電位優(yōu)勢(shì)在于不受患者意識(shí)、睡眠及藥物的影響，能準(zhǔn)確反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)，SAE時(shí)表現(xiàn)為P1振幅明顯降低，S-P1和N1-P1潛伏期明顯延長(zhǎng)。SAE的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，可見皮質(zhì)細(xì)胞毒性水腫、多處缺血性卒中、腦室、腦溝變窄，白質(zhì)與灰質(zhì)邊界模糊不清，但可以幫助排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他病變[8]。

二、SAE的病理生理機(jī)制

SAE以缺血性改變最為常見，進(jìn)而發(fā)生多灶性壞死性白質(zhì)腦病、血管周圍水腫、星形細(xì)胞末端腫脹、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等病理現(xiàn)象。SAE的病理生理機(jī)制尚不清楚，目前主要有以下幾種學(xué)說(shuō)：

1.微循環(huán)障礙

(1)收縮血管物質(zhì)分泌：SAE病程中血管內(nèi)皮激活釋放的內(nèi)皮素及細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-過(guò)氧化物歧化酶、干擾素-過(guò)氧化物歧化酶、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-8等)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的內(nèi)源性兒茶酚胺會(huì)導(dǎo)致腦血管阻力升高，腦血流量減少，可通過(guò)改變顱內(nèi)壓降低腦灌注[9-10]；(2)血管擴(kuò)張功能受損：膿毒癥時(shí)機(jī)體乙酰唑胺水平紊亂，大腦小動(dòng)脈產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致動(dòng)脈擴(kuò)張反應(yīng)性及程度均下降，腦灌注顯著減少[11]；(3)灌注毛細(xì)血管密度降低：相關(guān)研究報(bào)道SAE時(shí)功能性腦灌注毛細(xì)血管密度降低，毛細(xì)血管與腦細(xì)胞之間氧交換不理想，常伴發(fā)代謝障礙[12]；(4)微血栓形成：機(jī)體炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴破壞纖溶系統(tǒng)平衡，通過(guò)降低C反應(yīng)蛋白濃度加強(qiáng)促凝反應(yīng)并形成微血栓，進(jìn)一步惡化腦血流[13]。

2.血管自身調(diào)節(jié)損傷

腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力(CA)是指動(dòng)脈血壓在發(fā)生變化時(shí)，機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)腦小動(dòng)脈的口徑使腦血管阻力發(fā)生相應(yīng)變化，從而使腦血流量維持恒定的一個(gè)復(fù)雜的多因素過(guò)程。膿毒癥過(guò)程中發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴，作用于外周血管使其擴(kuò)張，造成全身血壓降低，腦灌注進(jìn)而減少導(dǎo)致腦缺氧及高碳酸血癥。然而SAE時(shí)血管內(nèi)皮一氧化氮合成酶受抑制，一氧化氮產(chǎn)生減少而影響血管張力及血流分布，加之中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放的內(nèi)源性兒茶酚胺，使腦血管呈持續(xù)收縮狀態(tài)，削弱了低氧及高二氧化碳分壓對(duì)血管刺激，小動(dòng)脈舒張調(diào)節(jié)功能減弱[10]。

3.血腦屏障障礙

血腦屏障通過(guò)特定的機(jī)制運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和毒素，從而調(diào)節(jié)大腦毛細(xì)血管血流量和維持內(nèi)部微環(huán)境。膿毒癥引起周圍毛細(xì)血管水腫(即包繞毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突腫脹及破裂，血腦屏障通透性破壞)，不僅導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，還會(huì)引起水運(yùn)輸障礙，進(jìn)而造成腦水腫及神經(jīng)組織繼發(fā)損傷。

4.神經(jīng)血管解耦聯(lián)

神經(jīng)血管耦合是一種腦內(nèi)血管調(diào)節(jié)機(jī)制，其根據(jù)活躍神經(jīng)元對(duì)能量及氧氣的需求調(diào)節(jié)局部腦血流量，故也被稱為腦代謝調(diào)節(jié)。神經(jīng)血管單元由腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞(如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞)、周細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，其參與控制神經(jīng)血管耦合機(jī)制。在膿毒癥時(shí)，炎癥反應(yīng)介導(dǎo)微循環(huán)障礙，神經(jīng)血管單元受損進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)血管解耦聯(lián)，影響腦血流供應(yīng)并導(dǎo)致代謝物質(zhì)產(chǎn)物蓄積[14]。

5.其他病理生理改變

其他機(jī)制包括氧自由基介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞細(xì)胞并損傷線粒體；線粒體功能障礙，造成代謝衰竭、鈣超載和誘導(dǎo)凋亡；高濃度谷氨酸造成興奮性中毒，損傷神經(jīng)元；氨基酸與神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損等。對(duì)SAE病理生理機(jī)制的研究目前處于初級(jí)階段，仍有許多問(wèn)題尚待完善。

三、經(jīng)顱多普勒超聲

經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，其借助脈沖多普勒技術(shù)經(jīng)特定的顱骨透聲窗發(fā)射特定聲波，獲得顱底動(dòng)脈的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而評(píng)估顱內(nèi)壓增高程度、腦灌注情況和腦血管的功能狀態(tài)，在各類腦血管病變患者的臨床診斷及預(yù)后判斷方面得到廣泛應(yīng)用。

TCD監(jiān)測(cè)可獲得各類參數(shù)，其中收縮期血流速度(Vs)指心臟收縮時(shí)血管達(dá)到的最高血流速度，可反映體循環(huán)總血流量，Vs降低提示腦灌注不足；舒張期血流速度(Vd)指心臟舒張期末期的血流速度，反映血管遠(yuǎn)端的阻力，Vd降低提示腦血管外周阻力增加；平均血流速度(Vm)由Vs和Vd計(jì)算獲得，即Vm=(Vs+2Vd)/3，受到體循環(huán)和血管阻力等多種因素影響，能夠更加準(zhǔn)確評(píng)估腦灌注；搏動(dòng)指數(shù)[PI，PI=(Vs-Vd)/Vm]和阻力指數(shù)[RI，RI=(Vs-Vd)/Vs]均由血流速度計(jì)算獲得，能夠直觀反映腦血管外周阻力，正常情況下顱內(nèi)血管為相對(duì)低搏動(dòng)性頻譜，PI為0.6～1.0，RI為0.5～0.8。疾病狀態(tài)下各參數(shù)會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變。

四、TCD在SAE診斷中的應(yīng)用

SAE時(shí)乳酸及二氧化碳等代謝產(chǎn)物蓄積、血管周圍神經(jīng)末梢釋放介質(zhì)、血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制損傷等均會(huì)造成腦血流量(CBF)改變，進(jìn)而影響正常腦功能和神經(jīng)元完整性。TCD能夠及時(shí)捕捉血管及血流相對(duì)變化，通過(guò)對(duì)腦血管血流速度的監(jiān)測(cè)，間接反映CBF局部變化、腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)和二氧化碳反應(yīng)性等生理特性，在指導(dǎo)SAE患者的臨床診斷上發(fā)揮重要價(jià)值。有研究比較了SAE患者與膿毒癥未合并腦病患者TCD各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果表明SAE患者的Vm和Vd增加，PI和RI降低；診斷SAE臨床效能方面，Vd的敏感度為93.5%、特異度為58.3%，PI的敏感度為58.3%、特異度為96.8%，RI的敏感度為58.3%、特異度為96.8%[15]。另一項(xiàng)研究分別對(duì)75例SAE及單純膿毒癥無(wú)SAE兒童患者進(jìn)行TCD監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)SAE兒童患者的PI和RI顯著升高，ROC曲線分析結(jié)果提示其對(duì)膿毒癥患者死亡率有較高預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。

1.TCD評(píng)估SAE腦灌注改變

TCD不能直接測(cè)量CBF，但常以大腦中動(dòng)脈(MCA)平均血流速度間接反映CBF，進(jìn)而評(píng)價(jià)腦灌注。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道，SAE狀態(tài)下腦血管收縮影響腦灌注，TCD檢測(cè)MCA血流速度對(duì)早期發(fā)現(xiàn)SAE有重要的客觀指導(dǎo)意義[17]。SAE患者存在腦灌注不足，以MCA的灌注狀態(tài)作為“窗口”監(jiān)測(cè)TCD各項(xiàng)參數(shù)變化對(duì)臨床診斷具有參考價(jià)值，并能為臨床醫(yī)生調(diào)整個(gè)體化MAP提供可靠依據(jù)，從而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)和臟器功能。然而El Shimy等[18]對(duì)200例存在產(chǎn)前危險(xiǎn)因素的新生兒產(chǎn)后第1天進(jìn)行TCD檢測(cè)，卻發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)SAE的新生兒MCA的Vs和Vd均增高，RI降低，提示CBF增加是新生兒SAE的預(yù)測(cè)因子。

2.TCD評(píng)估腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能

CA是保護(hù)腦組織避免在低或高灌注時(shí)受到潛在破壞的穩(wěn)態(tài)機(jī)制。SAE時(shí)CA受損，大腦小動(dòng)脈無(wú)法根據(jù)平均動(dòng)脈壓(MAP)的變化調(diào)節(jié)口徑以維持穩(wěn)定的CBF，導(dǎo)致大腦微循環(huán)改變，局部的神經(jīng)血流不能滿足神經(jīng)代謝的需求，從而影響大腦正常功能的發(fā)揮。有研究通過(guò)TCD獲得腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)指數(shù)Mxa(即MAP與MCA平均血流速度的皮爾遜相關(guān)系數(shù))以評(píng)估CA，結(jié)果顯示多數(shù)SAE患者的Mxa為正值，CA受損，腦血管不能根據(jù)血壓波動(dòng)作出相應(yīng)變化[19]。另一項(xiàng)研究也將Mxa>0.3作為CA損傷的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明83%的膿毒癥患者存在腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙[20]。且有進(jìn)一步研究報(bào)道，膿毒癥患者伴發(fā)高碳酸血癥會(huì)加重血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙[21]。

膿毒癥狀態(tài)下，CA的靜態(tài)性能(即CBF對(duì)MAP較長(zhǎng)時(shí)間變化做出的反應(yīng)，如血管活性藥物)和動(dòng)態(tài)性能(即CBF對(duì)MAP短時(shí)間急劇變化做出的反應(yīng)，如體位改變)發(fā)生分離。一項(xiàng)借助TCD獲得MCA血流速度與MAP自發(fā)振蕩的傳遞函數(shù)分析結(jié)果顯示，膿毒癥患者的靜態(tài)自我調(diào)節(jié)維持不變，而動(dòng)態(tài)自我調(diào)節(jié)在膿毒癥早期先代償性增強(qiáng)，后隨時(shí)間延長(zhǎng)再減弱[22]，提示SAE時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)或壓力感受器反射弧失調(diào)優(yōu)先影響動(dòng)態(tài)路徑，因此多采用動(dòng)態(tài)CA隨MAP波動(dòng)變化反映CA功能狀態(tài)。通過(guò)TCD獲得CA功能狀態(tài)參數(shù)，以其指導(dǎo)調(diào)整血壓可能是預(yù)防SAE發(fā)生的新靶點(diǎn)。

3.TCD評(píng)估腦血管反應(yīng)性

TCD可以通過(guò)衡量腦血管最大舒張能力及腦血管舒張反應(yīng)時(shí)程參數(shù)間接反映腦血管反應(yīng)性(即腦血管舒縮反應(yīng))。TCD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)提示，與既往無(wú)腦血管病變的非膿毒癥患者相比，SAE患者在給予乙酰唑胺治療后血管流速增加不明顯，血管反應(yīng)性減弱，提示SAE患者腦小動(dòng)脈在血管舒張刺激的反應(yīng)上強(qiáng)度降低，進(jìn)程減慢[23]。但另一項(xiàng)在匈牙利進(jìn)行的研究納入了32例重癥患者，對(duì)膿毒癥組患者及無(wú)腦血管疾病的健康對(duì)照組患者同樣靜脈給予乙酰唑胺，采用TCD測(cè)定血流速度結(jié)果顯示，膿毒癥組與對(duì)照組在間腦血管舒張能力及舒張反應(yīng)時(shí)程上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明嚴(yán)重膿毒癥患者腦血管反應(yīng)性并未受損[24]。TCD在反映膿毒癥腦血管反應(yīng)性方面具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，而研究結(jié)果的差異性可能與膿毒癥病程階段相關(guān)，后期需要行進(jìn)一步研究明確結(jié)論。

膿毒癥時(shí)各類炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)作用于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可能引起血管痙攣，TCD是評(píng)估痙攣發(fā)生及嚴(yán)重程度的有效工具。Straver等[25]提出膿毒癥患者的Lindegaard比值(即MCA平均血流速度除以顱外頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度)>1.8時(shí)可以輔助診斷SAE時(shí)區(qū)域腦血管發(fā)生痙攣，且會(huì)在RI最低時(shí)發(fā)生竊血現(xiàn)象。也有研究通過(guò)TCD計(jì)算腦血流速度百分比變化，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血管自身調(diào)節(jié)功能完整但腦血管反應(yīng)性下降，得出膿毒患者血管麻痹的結(jié)論[26]。

4.TCD評(píng)估膿毒癥相關(guān)性譫妄

譫妄是SAE最典型的臨床表現(xiàn)，在SAE早期發(fā)生譫妄常提示病情惡化及預(yù)后不良。譫妄發(fā)生的原因是SAE早期大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)紊亂，大腦微循環(huán)發(fā)生改變。動(dòng)態(tài)觀察TCD的Mxa參數(shù)發(fā)現(xiàn)，CA障礙的膿毒癥患者中76%伴發(fā)膿毒癥相關(guān)性譫妄，提示血管自動(dòng)調(diào)節(jié)受損可能是膿毒癥相關(guān)性譫妄的觸發(fā)機(jī)制[20]。

SAE患者由于阻力性小動(dòng)脈的收縮，平均血流速度及舒張期血流速度降低，靜息狀態(tài)下的PI升高。相關(guān)研究證實(shí)，PI是SAE發(fā)生譫妄的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，膿毒癥早期表現(xiàn)如高PI(即PI>1.3)伴MCA平均血流速度及腦血流指數(shù)低與SAE譫妄發(fā)生率升高相關(guān)[27-28]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究也證實(shí)，PI及舒張末期血流速度對(duì)診斷SAE早期譫妄發(fā)生具有較高的準(zhǔn)確性及精確度[15]。

五、小結(jié)

盡管對(duì)SAE的研究不斷發(fā)展更新，但目前仍無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。TCD通過(guò)Vm、Vd、PI、RI等參數(shù)間接反映SAE患者腦灌注減少、CA障礙、腦血管反應(yīng)性降低、膿毒癥相關(guān)性譫妄等病理變化，豐富了SAE的診斷方式，為指導(dǎo)臨床治療提供重要依據(jù)。TCD在SAE診斷及預(yù)后評(píng)估等方面可能存在更廣泛的前景，有待進(jìn)一步去探索和發(fā)現(xiàn)。