黨樂，葉詠

1.咸陽市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西咸陽 712000；

2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬衛(wèi)生學(xué)校崇明分校，上海 202154

原發(fā)性醛固酮增多癥是腎上腺皮質(zhì)中醛固酮分泌過量所致，臨床上以高醛固酮癥和高血壓伴低血鉀癥為典型癥狀[1]。原發(fā)性醛固酮增多癥好發(fā)于30～50歲人群，以女性居多，既往一直被認(rèn)為是罕見病，在高血壓患者中的發(fā)生率不到1.0%。隨著診療技術(shù)的不斷提高，部分血鉀正常的高血壓患者也被診斷出此病。最新文獻(xiàn)研究報(bào)道，原發(fā)性醛固酮增多癥在新診斷出的高血壓患者中已超過4.0%[2-3]。相較于原發(fā)性高血壓，原發(fā)性醛固酮增多癥導(dǎo)致的高血壓對心腎等臟器的損害更加嚴(yán)重。臨床上首選螺內(nèi)酯為原發(fā)性醛固酮增多癥的一線治療藥物，螺內(nèi)酯是一類結(jié)構(gòu)與醛固酮類似的人工合成藥物，通過與體內(nèi)醛固酮的結(jié)合靶點(diǎn)競爭抑制其發(fā)揮作用[4]。但本品單獨(dú)使用時(shí)常易出現(xiàn)高血鉀癥，使患者體內(nèi)血鉀濃度不穩(wěn)定，不利于水電解質(zhì)平衡。貝那普利在肝臟水解后生成血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥貝那普利拉，不僅可減少醛固酮的分泌，還能降低血管阻力，使血壓下降，且藥效持久[5]。本研究將螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利應(yīng)用治療原發(fā)性醛固酮增多癥，探究其對患者心功能和體內(nèi)甲狀旁腺素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年9月至2021年6月咸陽市第一人民醫(yī)院住院治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的60例原發(fā)性醛固酮增多癥患者作為研究對象，采用奇偶數(shù)抽簽法將患者分為對照組和觀察組，每組30例。兩組患者的年齡、性別、心功能等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 原發(fā)性醛固酮增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷切點(diǎn)的探討及臨床特征》[6]制定原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床上可出現(xiàn)頭暈頭痛、肌無力及周期性麻痹、多尿、口渴多飲等癥狀。大部分患者血壓大幅升高，表現(xiàn)為高血壓；血鉀可正?；蛏缘?，部分患者可見低血鉀；心電圖可見心律失常。結(jié)合臨床癥狀體征和特殊實(shí)驗(yàn)室檢查或腎上腺CT、基因檢測等可診斷為原發(fā)性醛固酮增多癥。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡大于18歲；(3)患者和家屬知情同意并簽署相關(guān)同意書，自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性高血壓患者；(2)肝腎功能存在嚴(yán)重障礙者；(3)腎性高血壓、藥物性高血壓等繼發(fā)性高血壓患者；(4)合并有惡性腫瘤患者；(5)精神狀態(tài)極差，甚至出現(xiàn)精神障礙者。

1.4 治療方法兩組患者均接受糾正電解質(zhì)紊亂、強(qiáng)心等對癥治療。囑低鹽低脂高血壓飲食，注意膳食營養(yǎng)合理搭配。對照組患者予以螺內(nèi)酯(廠家：上海福達(dá)制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31 020841；規(guī)格：20 mg/片，片劑)治療，開始以3次/d、20 mg/次進(jìn)行口服，后根據(jù)患者病情酌情調(diào)整劑量，治療時(shí)間持續(xù)3個(gè)月。觀察組予以螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利(廠家：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20 043648；規(guī)格：5 mg/片，片劑)治療，螺內(nèi)酯服用方法和劑量與對照組相同。貝那普利口服，1次/d，10 mg/次，治療時(shí)間持續(xù)3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)與檢測方法(1)心功能：采用邁瑞新款臺(tái)式DC-38彩色多普勒超聲診斷儀(由武漢盛世達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司提供，型號(hào)：DC-38)，分別于治療前后探測患者心功能相關(guān)指標(biāo)。包括左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)以及左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)[7]，兩組進(jìn)行比較。(2)血壓和心率[8]：采用醫(yī)用電子血壓儀(由上海涵飛醫(yī)療器械有限公司提供，型號(hào)：YXY-61普及型)測得兩組患者治療前后舒張壓、收縮壓和心率。(3)6 min步行距離：兩組患者分別于治療前后行6 min步行試驗(yàn)，測量其6 min步行距離(6-minute walking distance，6MWD)。將試驗(yàn)設(shè)置于室內(nèi)30 m的平坦長廊上進(jìn)行，準(zhǔn)備好計(jì)時(shí)器、急救藥品、急救設(shè)備等所有必需的物品，囑患者穿著舒適、適于步行的衣物和鞋子。記錄患者6 min內(nèi)在長廊上往返步行的總距離[9]。(4)甲狀旁腺素：于兩組患者治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下抽取清晨上臂靜脈血5 mL，離心成功后取出上清液，通過免疫化學(xué)熒光法檢測患者甲狀旁腺素的水平，檢測儀器為熒光免疫定量分析儀Getein1200，檢測儀器和試劑盒均由基蛋生物科技股份有限公司提供；相關(guān)操作步驟均嚴(yán)格按照說明書指示進(jìn)行。(5)不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者治療后高鉀血癥、低鈉血癥、肝功能損害及胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算其發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的心功能相關(guān)指標(biāo)比較與治療前比較，觀察組患者治療3個(gè)月后LVESD和LVEDD值均下降，LVEF較治療前升高，且治療3個(gè)月后觀察組患者的LVESD和LVEDD值明顯小于對照組，LVEF明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的LVEF、LVESD及LVEDD比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的LVEF、LVESD及LVEDD比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

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2.2 兩組患者治療前后的血壓和心率比較與治療前比較，觀察組患者治療3個(gè)月后舒張壓，收縮壓和心率均下降，且治療3個(gè)月后觀察組患者舒張壓、收縮壓和心率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的舒張壓、收縮壓和心率比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的舒張壓、收縮壓和心率比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

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2.3 兩組患者治療前后的6MWD及甲狀旁腺素水平比較與治療前比較，觀察組患者治療3個(gè)月后6MWD增加，甲狀旁腺素較治療前下降，且治療3個(gè)月后觀察組患者6MWD長于對照組，甲狀旁腺素水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的6MWD及甲狀旁腺素比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的6MWD及甲狀旁腺素比較(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

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2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較治療后，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%，略低于對照組的23.33%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.920，P=0.166＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療后的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

原發(fā)性醛固酮增多癥有6種類型，其中特發(fā)性醛固酮增多癥和醛固酮瘤臨床上較為多見，臨床分別約占35%和60%。特發(fā)性醛固酮增多癥的發(fā)病與兩側(cè)腎上腺皮質(zhì)的病變導(dǎo)致醛固酮分泌過多有關(guān)，腎上腺皮質(zhì)多發(fā)生增生，也可表現(xiàn)為瘤樣結(jié)節(jié)或正常[10]；醛固酮瘤即單側(cè)腎上腺皮質(zhì)出現(xiàn)腺瘤，早期表現(xiàn)為高血壓，進(jìn)展較緩慢，隨病程延長和病情的發(fā)展，血壓持續(xù)升高，伴低血鉀患者可出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難、肢端麻木等神經(jīng)、肌肉功能障礙[11]。此外，醛固酮水平較高是心力衰竭和腎臟受損的危險(xiǎn)因素，早診斷和早治療是原發(fā)性醛固酮增多癥重要治療原則。螺內(nèi)酯是臨床治療原發(fā)性醛固酮增多癥的常用藥物，因其僅作用于腎遠(yuǎn)曲小管和集合管，故利尿作用有限，為一種低效利尿藥，與其他利尿劑合用于降低血壓效果更佳。同時(shí)本品對醛固酮的其他靶器官也發(fā)揮作用，生物利用度高[12-13]。螺內(nèi)酯還有抗雄激素樣作用，長期單獨(dú)服用可能造成男性性功能低下、乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。貝那普利適用于治療各類高血壓疾病，能減少醛固酮的分泌[14]。此外，貝那普利可擴(kuò)張周圍血管和肺毛細(xì)血管，降低心臟負(fù)荷，改善心力衰竭患者的心排血量[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者LVESD和LVEDD值均小于對照組，LVEF大于對照組，說明螺內(nèi)酯與貝那普利聯(lián)合治療原發(fā)性醛固酮增多癥，可改善患者心臟功能。貝那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，通過抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)換，降低血管阻力。LVESD和LVEDD的降低可能與貝那普利擴(kuò)張周圍血管和肺毛細(xì)血管，降低心臟后負(fù)荷和壁室張力，心肌代償性擴(kuò)張得到緩解有關(guān)[16]。LVEF正常范圍是50%～70%，是判斷患者是否出現(xiàn)心力衰竭以及心力衰竭類型的重要指標(biāo)，可反映左心室的射血功能[17]。LVEF升高說明患者心力衰竭狀況有所改善。本研究結(jié)果還顯示，治療3個(gè)月后觀察組患者舒張壓、收縮壓和心率均小于對照組。提示螺內(nèi)酯與貝那普利聯(lián)合治療原發(fā)性醛固酮增多癥可大幅度降低患者血壓和心率，貝那普利與螺內(nèi)酯兩藥均有降血壓的作用，兩者聯(lián)合使用起到協(xié)同作用，且可改善心律失常。6MWT一般用于評價(jià)中、重度心肺疾病患者對治療干預(yù)的療效，可作為客觀、定量反映患者心肺功能狀態(tài)的指標(biāo)[18]。本研究顯示，治療3個(gè)月后觀察組患者6MWD長于對照組，提示螺內(nèi)酯與貝那普利聯(lián)合治療原發(fā)性醛固酮增多癥可提高患者心肺耐力狀況，增強(qiáng)活動(dòng)耐力，提高生存質(zhì)量。甲狀旁腺素是由甲狀旁腺中的主細(xì)胞分泌，主要作用于腎臟和骨。近來有文獻(xiàn)報(bào)道，醛固酮可能參與并調(diào)控甲狀旁腺素的分泌，醛固酮增多可能直接導(dǎo)致其升高，因此可將體內(nèi)甲狀旁腺素水平作為診斷原發(fā)性醛固酮增多癥的特征性指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的甲狀旁腺素水平明顯低于對照組，提示螺內(nèi)酯與貝那普利聯(lián)合治療原發(fā)性醛固酮增多癥可降低甲狀旁腺素水平，這可能與螺內(nèi)酯能抑制醛固酮與作用靶點(diǎn)結(jié)合，貝那普利能直接減少醛固酮的分泌有密切關(guān)系。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，提示螺內(nèi)酯與貝那普利聯(lián)合治療原發(fā)性醛固酮增多癥未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全可靠。

綜上所述，螺內(nèi)酯與貝那普利聯(lián)合治療原發(fā)性醛固酮增多癥患者可改善患者心功能指標(biāo)，有效降低患者血壓和心率，增強(qiáng)心肺耐力狀況，增強(qiáng)活動(dòng)耐力，降低甲狀旁腺素水平，且安全可靠。但本研究存在單中心、樣本量小等不足，導(dǎo)致研究結(jié)果存在局限性，可設(shè)計(jì)多中心、大樣本的研究，進(jìn)一步對本試驗(yàn)結(jié)果予以驗(yàn)證。