張喜軍，楊娟，張安強(qiáng)，周凌燕

廣水市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北廣水 432700

輕型缺血性腦卒中(mild ischemic stroke，MIS)是指急性期癥狀較輕、不足以致殘的缺血性腦腦卒中，這類患者臨床上以保守治療為主，較少行溶栓及血管內(nèi)治療。但是近期有研究指出部分輕型腦腦卒中患者起病后病情持續(xù)進(jìn)展，遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀[1]。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該在臨床早期快速識(shí)別出進(jìn)展性輕型缺血性腦卒中患者并積極干預(yù)以改善預(yù)后。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)是近年來(lái)提出的復(fù)合型炎性指標(biāo)，可以綜合反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)情況，國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)NLR和PLR與缺血性腦腦卒中的結(jié)局相關(guān)[2-4]。另外，近期研究發(fā)現(xiàn)高血糖狀態(tài)與缺血性腦卒中病情的發(fā)展密切相關(guān)，高血糖是腦卒中患者病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[5]。KIM等[6]研究發(fā)現(xiàn)血糖控制差與腦卒中進(jìn)展有明顯的相關(guān)性，同時(shí)指出糖化血紅蛋白(HbA1c)≥8%是腦卒中進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究旨在分析輕型缺血性腦卒中進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，探討NLR、PLR和糖化血紅蛋白在輕型缺血性腦卒中進(jìn)展中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析廣水市第二人民醫(yī)院2019年1月至2021年6月新發(fā)的210例輕型缺血性腦腦卒中患者的臨床資料。登記入組患者的基本信息，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、高血脂病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分等?；颊呷朐?4 h內(nèi)完成血常規(guī)、糖化血紅蛋白的檢測(cè)，入院72 h內(nèi)觀察有無(wú)癇樣發(fā)作，確定TOAST病因分型。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院將腦卒中患者入院1周內(nèi)NIHSS評(píng)分較入院時(shí)NIHSS評(píng)分增加4分定義為進(jìn)展性腦卒中，據(jù)此分為進(jìn)展組(25例)和非進(jìn)展組(185例)。本研究獲得廣水市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均自愿參加本研究，患者本人或其指定授權(quán)人簽署知情同意書。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及定義納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)初發(fā)的輕型缺血性腦卒中；(3)發(fā)病24 h內(nèi)入院。缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。輕型腦卒中的定義：基線NIHSS評(píng)分每亞項(xiàng)得分都為0～1分，但意識(shí)障礙評(píng)分必須為0，基線NIHSS評(píng)分≤3分[8]。進(jìn)展性腦卒中的定義：參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院制定的標(biāo)準(zhǔn)，即發(fā)生在起病6 h～1周的神經(jīng)功能損害進(jìn)行性加重，出現(xiàn)NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加至少4分的腦卒中[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)短暫性腦缺血發(fā)作；(2)出血性腦梗死；(3)蛛網(wǎng)膜下腔出血；(4)既往有腦梗死、腦出血、腦外傷、顱腦手術(shù)、癲癇病史；(5)既往有肢體傷殘；(6)合并有嚴(yán)重的其他臟器疾病。

1.3 檢測(cè)方法患者入院24 h內(nèi)完成血常規(guī)、HbA1c的檢測(cè)。采集靜脈血2 mL，EDTA-K2抗凝處理，使用日本西森美康XN-2000血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)，并計(jì)算NLR、PLR。采集靜脈血2 mL，放置于2℃冰箱中，以2 000 r/min的速度離心15 min，離心半徑13.5 cm，分離出血漿，使用美國(guó)BIO-RAD公司D-10糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定HbA1c。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用“例(%)”描述，使用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“M(P25，P75)”描述，使用兩個(gè)獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.05的自變量進(jìn)一步行進(jìn)展的多因素Logistic回歸分析。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評(píng)價(jià)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的敏感度及特異度，計(jì)算Youden指數(shù)并確定診斷最佳截?cái)嘀?。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較與非進(jìn)展組比較，進(jìn)展性輕型腦卒中組患者入院時(shí)的NIHSS評(píng)分、NLR、PLR、HbA1c水平較高，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)、癇樣發(fā)作比例、大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中比例等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)，M(P25，P75)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)，M(P25，P75)]

注：a為t值，b為χ2值，c為Z值。

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2.2 影響輕型缺血性腦卒中患者進(jìn)展的因素以發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中作為因變量，將入院NIHSS評(píng)分、NLR、PLR、HbA1c納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)NLR(P=0.000)、PLR(P=0.000)以及HbA1c(P=0.048)均是發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。入院時(shí)NIHSSS評(píng)分與腦卒中進(jìn)展無(wú)明顯關(guān)系(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 影響輕型缺血性腦卒中進(jìn)展的多因素Logistic回歸分析

2.3 入院時(shí)NLR、HbA1c對(duì)輕型缺血性腦卒中患者進(jìn)展的預(yù)測(cè)價(jià)值入院時(shí)NLR水平曲線下的面積為0.731(95%CI：0.635～0.827，P=0.000)，當(dāng)入院NLR的預(yù)測(cè)值為2.350時(shí)，獲得最大Youden指數(shù)(0.392)，對(duì)應(yīng)的敏感性為96%，特異性為43.2%，見(jiàn)圖1。入院時(shí)HbA1c水平曲線下的面積為0.633(95%CI：0.518～0.747，P=0.031)，當(dāng)入院時(shí)HbA1c的預(yù)測(cè)值為8.8時(shí)，獲得最大Youden指數(shù)0.221，對(duì)應(yīng)的敏感性為28%，特異性為5.9%，見(jiàn)圖2。

圖1 NLR的ROC曲線圖

圖2 HbA1c的ROC曲線

3 討論

李菁晶等[10]對(duì)中國(guó)國(guó)家腦卒中登記入組的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，15.2%的輕型缺血性腦卒中患者發(fā)生了早期神經(jīng)功能惡化，在對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析后指出，糖尿病、基線NIHSS評(píng)分高、新發(fā)腦卒中、急性感染可能是輕型缺血性腦卒中急性期神經(jīng)功能惡化的預(yù)測(cè)因素。研究發(fā)現(xiàn)15.6%的輕型缺血性腦卒中患者在早期出現(xiàn)了神經(jīng)功能惡化[11]。本研究入組了210例輕型缺血性腦卒中患者，其中有11.9%的患者為進(jìn)展性腦卒中，這一數(shù)值較其他研究稍低，可能與本研究觀察時(shí)間長(zhǎng)且有部分患者經(jīng)過(guò)臨床積極干預(yù)后NIHSS評(píng)分下降有關(guān)。

進(jìn)展性腦卒中的病因及機(jī)制非常復(fù)雜，目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是炎癥反應(yīng)貫穿了急性缺血性腦卒中的所有病理生理過(guò)程。研究顯示，血液中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及血小板均參與了腦卒中患者的炎癥反應(yīng)，腦組織發(fā)生缺血缺氧后，血小板最先抵達(dá)受損部位，第一時(shí)間激活患者的天然免疫反應(yīng)[12]。隨后，中性粒細(xì)胞也開始向缺血缺氧的部位遷移、聚集，產(chǎn)生氧自由基、各種酶以及細(xì)胞黏附分子，這些物質(zhì)破壞了細(xì)胞外基質(zhì)，損傷了血管的結(jié)構(gòu)。中性粒細(xì)胞還可增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，引起血腦屏障的進(jìn)一步破壞，臨床上出現(xiàn)腦卒中面積擴(kuò)大、腦水腫加劇、腦出血轉(zhuǎn)化等一系列反應(yīng)，最終引起肢體癱瘓加重、意識(shí)障礙加深等嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀[13-15]。淋巴細(xì)胞主要參與機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，缺血性腦卒中患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)被過(guò)度激活，引起交感神經(jīng)末梢和腎上腺釋放兒茶酚胺，以致體液中的兒茶酚胺濃度上升，這些反應(yīng)可能引起淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，抗炎能力下降，從而增加機(jī)體的感染風(fēng)險(xiǎn)[16]。

血常規(guī)是臨床最為常用的檢驗(yàn)項(xiàng)目，但其各項(xiàng)指標(biāo)容易受到外界環(huán)境的影響。中性粒細(xì)胞反映機(jī)體先天免疫狀態(tài)，淋巴細(xì)胞反映機(jī)體獲得性免疫狀態(tài)，兩者的比值NLR可以更好地反映機(jī)體的免疫狀態(tài)，NLR升高提示機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。研究顯示，高NLR與急性缺血性腦卒中患者早期的神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、短期的不良預(yù)后明顯相關(guān)，對(duì)缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。楊丹丹等[18]研究發(fā)現(xiàn)NLR升高為進(jìn)展性腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)NLR為2.980時(shí)，預(yù)測(cè)價(jià)值最大。本研究結(jié)果提示入院時(shí)NLR升高是輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，當(dāng)NLR的預(yù)測(cè)值為2.350時(shí)，獲得最大Youden指數(shù)(0.392)，對(duì)應(yīng)的敏感度為96%，特異度為43.2%。該研究結(jié)論與其相一致，但NLR值偏低，可能與本研究?jī)H選擇輕型腦卒中患者，合并感染者少，整體炎癥反應(yīng)偏低有關(guān)。

PLR是一種新的炎癥標(biāo)志物，郎婭淞等[19]研究發(fā)現(xiàn)PLR水平升高與急性腦卒中的短期不良預(yù)后有明顯的相關(guān)性，PLR水平升高者遺留的神經(jīng)功能缺損癥狀更重。孟新顏等[20]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者中，PLR值升高的患者更容易出現(xiàn)血管壁斑塊脫落，血管栓塞，缺血壞死面積擴(kuò)大，且患者側(cè)枝循環(huán)的重建更差，神經(jīng)功能缺損癥狀更重，整體預(yù)后更差。本研究結(jié)果提示入院時(shí)PLR升高是輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，這可能與PLR升高導(dǎo)致機(jī)體凝血功能亢進(jìn)、炎癥反應(yīng)加重有關(guān)[21]。

國(guó)外有研究顯示，進(jìn)展性腦卒中患者的空腹血糖明顯高于非進(jìn)展性腦卒中患者，高血糖患者腦卒中后病情更容易進(jìn)展，且兩者之間明確相關(guān)[5]。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可上調(diào)機(jī)體的基質(zhì)金屬蛋白酶活性，引起機(jī)體氧自由基蓄積及清除障礙，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，在急性缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，持續(xù)的高血糖狀態(tài)可進(jìn)一步加重血-腦屏障的破壞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，繼發(fā)腦出血、腦梗死面積擴(kuò)大，腦水腫加重，加速神經(jīng)細(xì)胞缺血壞死，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙[22]。隨機(jī)血糖容易受到感染、飲食和環(huán)境的影響，數(shù)值波動(dòng)較大，而HbA1c可反映過(guò)去6～8周的平均血糖水平，數(shù)值穩(wěn)定，可客觀地反映患者腦卒中前的血糖控制情況。KIM等[6]通過(guò)分析不同患者的磁共振影像后發(fā)現(xiàn)腦卒中前血糖控制不佳者的卒中面積較控制良好者大，并且指出HbA1c≥8%是腦卒中進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究提示HbA1c是輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，與國(guó)外研究結(jié)論相一致[6]。

綜上所述，臨床醫(yī)師可將入院時(shí)的NLR、PLR以及HbA1c水平作為預(yù)測(cè)輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中的指標(biāo)，篩選出高?；颊撸霸绺深A(yù)，或可改善預(yù)后。當(dāng)然，本研究也有局限性，本研究為單中心研究，樣本量較少，后期需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步探討NLR、PLR以及HbA1c在缺血性腦卒中患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。