饒晶晶，張 威，甄健存

0 引言

沙利度胺(又名反應(yīng)停,Thalidomide)是谷氨酸衍生物，因其止吐和鎮(zhèn)靜作用在20世紀50年代末廣泛用于治療失眠及早孕反應(yīng)。1961年沙利度胺由于其嚴重致畸作用被許多國家禁止使用而撤市，之后僅用于麻風(fēng)反應(yīng)的控制，近年研究表明，沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抗血管增生的作用，因此也用于治療多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病等[1]。沙利度胺主要的藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)為嗜睡、乏力、皮疹，嚴重不良反應(yīng)除致畸外，還有深靜脈血栓及周圍神經(jīng)病變[2]。在臨床應(yīng)用過程中，部分患者應(yīng)用沙利度胺后會出現(xiàn)心動過緩，并且常因此而終止治療，嚴重者甚至危及生命。本文對國內(nèi)外發(fā)表的沙利度胺致心動過緩的個案報道進行了回顧性分析，探究其規(guī)律性，旨在更好地了解沙利度胺致心動過緩的臨床特點，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法和資料來源 以“Thalidomide and bradycardia”、“Thalidomide and arrhythmia”、“Thalidomide and ADR”、“Thalidomide and heart rate”為關(guān)鍵詞搜索Web of Science、PubMed、Springer Link數(shù)據(jù)庫，以“沙利度胺、心動過緩”“沙利度胺、心律失?！?“沙利度胺、藥品不良反應(yīng)”“沙利度胺、心率”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，以數(shù)據(jù)庫建庫時間至2021年5月為檢索區(qū)間，共檢索到58篇文獻，通過逐篇查閱原文，剔除綜述、描述不詳細的臨床試驗、基礎(chǔ)研究性文獻、重復(fù)報道以及語種非中文和英文的文獻，將確屬沙利度胺所致心動過緩的個案報道納入本文研究，最終得到文獻10篇(中文4篇，英文6篇)，個案13例。

1.2 統(tǒng)計方法 采用回顧性研究方法，提取納入文獻的相關(guān)信息，建立Excel數(shù)據(jù)庫，按照患者性別、年齡、原發(fā)疾病、合并癥、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時間、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及心率在用藥前、出現(xiàn)不良反應(yīng)時和治療后的數(shù)值、不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸等進行歸納整理，并對錄入的數(shù)據(jù)信息進行核對與匯總統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 共收集到沙利度胺導(dǎo)致心動過緩案例13例，其中男9例(69.2%)，女4例(30.8%)。年齡23～76歲。>60歲7例(7/13，53.8%)，51～60歲3例(3/13，23.1%)，31～40歲2例(2/13，15.4%)，18～30歲1例(1/13，7.7%)?；颊咴l(fā)病：超說明書適應(yīng)證12例(12/13，92.3%)，其中多發(fā)性骨髓瘤6例、紅斑狼瘡2例、漿細胞瘤1例、乙狀結(jié)腸腺癌1例、環(huán)形鐵粒幼紅細胞難治性貧血1例、克羅恩病1例。未超說明書適應(yīng)證1例(1/13，7.7%)，診斷為2型結(jié)節(jié)性紅斑麻風(fēng)病。13例患者中合并基礎(chǔ)疾病的2例，均為高血壓，未提及合并癥的有11例。見表1。

表1 患者基本情況和沙利度胺使用情況

2.2 沙利度胺用藥情況 患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時每日應(yīng)用沙利度胺總劑量為50～600 mg，1～3次/d口服，其中每日總劑量低于100 mg者1例(1/13，7.7%)，100～200 mg者6例(6/13，46.1%)，200～300 mg者2例(2/13，15.4%)，>300 mg者3例(3/13，23.1%)，未提及劑量者1例(1/13，7.7%)。13例患者中提及合并用藥的7例：3例合并糖皮質(zhì)激素，2例合并阿替洛爾，1例合并硫唑嘌呤，1例合并糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺。見表1。

2.3 沙利度胺致心動過緩情況 13例中有1例未提及具體發(fā)生時間，其余12例應(yīng)用沙利度胺后出現(xiàn)心動過緩的時間不等，最短的為服藥1 d，最長的為用藥后12個月。臨床癥狀主要有胸悶、頭暈、四肢無力、心悸、嚴重胸痛及暈厥，13例出現(xiàn)不良反應(yīng)前心率均正常。

發(fā)生不良反應(yīng)時，1例無癥狀，僅心電圖提示竇性心動過緩；其余12例出現(xiàn)上述癥狀，伴心電圖示竇性心動過緩，并且其中1例患者合并竇性停搏、右束支阻滯。患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時，3例心率50～60次/min(3/13，23.08%)，8例40～50次/min(8/13，61.54%)，1例30～40次/min(1/13，7.69%)，1例低于30次/min(1/13，7.69%)。見表2。

表2 沙利度胺致心動過緩臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸

2.4 不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸 13例患者中有12例患者(12/13，92.31%)通過減量或停藥以及給予吸氧、阿托品或臨時起搏器等對癥處理后心率可恢復(fù)正常且癥狀消失，按照不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準[13]，評價為“很可能”。1例合并阿替洛爾的患者在給予0.5 mg阿托品，無明顯好轉(zhuǎn)后給予臨時心臟起搏器并停用阿替洛爾，未停用沙利度胺，心率恢復(fù)至60次/min，6 d后心臟起搏器移除，患者也未再發(fā)生心動過緩，按照不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準，評價為“可能”。見表2。

3 討論

竇性心動過緩是指成人竇性心律的頻率<60次/min[14]，患者可能無癥狀，如訓(xùn)練有素的運動員可能出現(xiàn)心率≤50次/min，患者也可能出現(xiàn)虛弱，神志不清，暈厥前癥狀(如眩暈、出汗、惡心、胸痛、呼吸困難、視覺模糊)或出現(xiàn)暈厥。與心動過緩相關(guān)的疾病狀態(tài)包括下壁心梗、心肌炎、竇房結(jié)纖維化、病竇綜合征、自主神經(jīng)病變和甲狀腺功能減退等，另外β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、地高辛、奎尼丁和胺碘酮等藥物的應(yīng)用也是竇性心動過緩常見的原因。沙利度胺上市后的監(jiān)測研究顯示，在10 450例腫瘤或非腫瘤患者中，心動過緩的發(fā)生率僅0.12%[15]。但在單獨使用沙利度胺或聯(lián)合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，竇性心動過緩發(fā)生率高達55%，嚴重的竇性心動過緩占1%～3%。一項多發(fā)性骨髓瘤的研究，96例應(yīng)用沙利度胺的患者中有52例發(fā)生了心動過緩，其中8例患者心率為30次/min，并有5例需要安裝起搏器[16]。另一項研究，668例用大劑量馬法蘭預(yù)處理并進行自體干細胞移植的患者，隨機分配到沙利度胺組的患者中，12%發(fā)生了癥狀性心動過緩和暈厥，其中近1/3需要安裝起搏器[17]。本研究13例患者大部分無合并癥，僅2例合并有高血壓且應(yīng)用沙利度胺前心電圖正常，也無心動過緩病史。13例患者在用藥后出現(xiàn)心動過緩時，僅1例無癥狀，其余12例表現(xiàn)有胸悶、頭暈、四肢無力、心悸、嚴重胸痛，其中有2例出現(xiàn)了暈厥。13例患者中，有2例心率<40次/min，有2例安裝了起搏器。

沙利度胺誘發(fā)心動過緩的潛在機制尚不明確。有研究顯示，沙利度胺能抑制腫瘤壞死因子-α的表達和活性，導(dǎo)致快速和完全抑制背側(cè)運動迷走神經(jīng)核的神經(jīng)元，引起副交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，從而造成心動過緩和加重潛在的傳導(dǎo)障礙[16]。此外，也有研究顯示，心動過緩與沙利度胺引起的甲狀腺功能減退有關(guān)，174例多發(fā)性骨髓瘤患者，單獨接受化療對比化療聯(lián)合沙利度胺治療，患者發(fā)生TSH水平增高(>5 mIU/ml)的比率為9%vs.20%，進一步評估應(yīng)用沙利度胺200～800 mg的81例復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者，其中61例基線TSH水平正常的患者在應(yīng)用沙利度胺2～6個月之后TSH水平升高[18]。國內(nèi)沙利度胺不良反應(yīng)分析研究顯示，沙利度胺引起的不良反應(yīng)隨著患者年齡的增長而增加，尤其是60歲以上的患者占比最高[19-20]。老年人合并基礎(chǔ)疾病或同時合用其他致心動過緩藥物的患者應(yīng)用沙利度胺更容易發(fā)生心動過緩[21]。本研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺引起心動過緩的患者多為男性，偏高齡，其中>60歲的患者占53.8%，有2例患者合并了β受體阻滯劑，與文獻報道一致。分析主要原因與應(yīng)用沙利度胺的患者大部分為惡性腫瘤患者，尤其是多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)生于中老年人，另外，隨著老年患者生理功能的下降和腫瘤對機體代謝的影響以及合并癥、合并用藥的增多，影響沙利度胺在機體的吸收、分布、代謝和排泄有關(guān)。

本研究13例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時，每日應(yīng)用沙利度胺的總劑量為50～600 mg，出現(xiàn)心動過緩的時間不等，最短的為服藥1 d，最長的為用藥后12個月。部分病例在沙利度胺逐漸加量后發(fā)生心動過緩，通過停藥或減量后不良反應(yīng)消失，減低劑量再用后未再發(fā)生心動過緩，顯示沙利度胺引發(fā)的心動過緩可能存在劑量依賴性[4-5,11-12]，但有的病例應(yīng)用最低劑量50 mg，用藥5 d后即發(fā)生心動過緩，且患者沒有合并癥及合并心動過緩藥物。這一方面可能與個體對藥物的敏感程度，患者基礎(chǔ)疾病、合并癥及合并用藥有關(guān)，另一方面可能與沙利度胺的累積毒性有關(guān)。

沙利度胺目前應(yīng)用廣泛，但其使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)不能被忽視。本研究的不足之處是病例數(shù)較少，考慮可能的原因是沙利度胺致心動過緩大多數(shù)通過停藥或者減量后可恢復(fù)，未引起臨床重視，但臨床用藥過程中如果未重視也有引起嚴重且危及生命的病例。因此，在應(yīng)用沙利度胺的過程中，應(yīng)嚴密監(jiān)測患者的臨床癥狀和心率水平，定期監(jiān)測心電圖，發(fā)生心動過緩時及時停藥，必要時給予阿托品，臨時起搏器等治療。