李 納，劉 楠，張愛玲，朱振峰，時(shí)程程

0 引言

肺移植是多種終末期肺病和肺血管疾病唯一有效的治療手段，患者的生活質(zhì)量得到提高，生存時(shí)間延長(zhǎng)，目前肺移植術(shù)后中位生存時(shí)間約為6.7年[1]。肺移植術(shù)后患者往往需要使用他克莫司等免疫抑制劑來預(yù)防排斥反應(yīng)；使用亞胺培南西司他丁、伏立康唑等抗菌藥物以及更昔洛韋等抗病毒藥物來預(yù)防和治療感染。肺移植術(shù)后患者用藥種類多，用藥問題復(fù)雜，不良的藥物相互作用較多，藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床藥師需要對(duì)肺移植術(shù)后患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，開展用藥教育，保障患者安全、合理用藥。本文總結(jié)和分析了臨床藥師參與肺移植術(shù)后患者藥品不良反應(yīng)判別和救治的典型案例，探討臨床藥師在肺移植患者ADR處置中的作用，以保障患者用藥安全，減輕藥源性損害。

1 案例1—他克莫司致高鉀血癥的不良反應(yīng)

1.1 病例資料 患者，男，61歲，身高170 cm，體重53 kg，BMI 18.34 kg/m2，因“間斷胸悶3年余，加重1 d”入院。入院診斷：1.間質(zhì)性肺?。?.肺部感染；3.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。?.肺動(dòng)脈高壓。于2020年8月6日行“右肺移植術(shù)”。術(shù)后給予他克莫司膠囊 1 mg po q12h+潑尼松片25 mg po qd免疫抑制治療，預(yù)防排斥反應(yīng)。亞胺培南西司他丁1g ivgtt q8h抗細(xì)菌感染，更昔洛韋250 mg ivgtt qd抗病毒感染。伏立康唑負(fù)荷劑量400 mg ivgtt q12h，維持劑量200 mg ivgtt q12h抗真菌感染。8月12日監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度為8.02 μg/ml，偏高(參考范圍為0.5～5 μg/ml)，他克莫司血藥濃度>30.0 ng/ml，偏高且高于檢測(cè)上限，血鉀4.9 mmol/ml，偏高(參考范圍：3.5～4.5 mmol/ml)，臨床藥師建議暫停使用伏立康唑和他克莫司，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和血鉀變化。8月14日監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度為7.25 μg/ml，他克莫司血藥濃度>30.0 ng/ml，血鉀5.2 mmol/L，均偏高。8月15日血鉀升至6.15 mmol/L，伏立康唑血藥降至濃度6.30 μg/ml，他克莫司血藥濃度降至30.0 ng/ml，均高于參考范圍。

1.2 臨床藥師分析與建議 高鉀血癥是危及生命的急危并發(fā)癥之一，需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正，建議及時(shí)給予葡萄糖酸鈣注射液1 g iv穩(wěn)定細(xì)胞膜，碳酸氫鈉注射液3 g ivgtt 促進(jìn)H+-K+交換體將細(xì)胞外的K+轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，胰島素注射液10 IU ivgtt 促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，呋塞米注射液20 mg iv促進(jìn)鉀的排泄等對(duì)癥治療，并告知患者禁食富含鉀的水果及食物，如香蕉、橙子、紫菜等[2]。8月16日復(fù)查血鉀5.58 mmol/L，仍未降至正常范圍。

該患者常規(guī)劑量使用伏立康唑后測(cè)得的血藥濃度為8.02 μg/ml，高于正常參考值范圍，臨床藥師查閱患者的合并用藥、檢驗(yàn)檢查結(jié)果等，分析其主要原因：①伏立康唑主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 (CYP)2C19代謝，CYP2C19 的基因多態(tài)性會(huì)影響伏立康唑的代謝。CYP2C19具有CYP2C19*2、CYP2C19*3和 CYP2C19*17等多個(gè)等位基因，其中*2和*3基因型突變活性減弱，而*17基因型突變活性相對(duì)增強(qiáng)。根據(jù)CYP2C19等位基因是否突變，將患者分為正常代謝型(Normal metabolizer，NM，如 CYP2C19*1/*1)、中間代謝型(Intermediate metabolizer，IM，如CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3或CYP2C19*2/*17)、慢代謝型(Poor metabolizer，PM，如CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3或CYP2C19*3/*3) 和快代謝型(Rapid metabolizer，RM，如 CYP2C19*1/*17)及超快代謝型(Ultrarapid metabolizer，UM，如 CYP2C19*17 /*17)，與正常代謝者相比，CYP2C19弱代謝者的伏立康唑暴露量平均高4倍，而中等代謝者的暴露量是正常代謝者的2倍[3]。該患者CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果為CYP2C19*1/*2，屬于中間代謝者，可能會(huì)導(dǎo)致伏立康唑代謝減慢，其血藥濃度升高。②患者術(shù)后伴有肺部感染，炎癥指標(biāo)逐漸升高，8月7日測(cè)得C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)為148.6 mg/L，8月11日CRP升高至389.68 mg/L。重度炎癥可導(dǎo)致CYP450酶活性下降，抑制伏立康唑代謝，升高其血藥濃度；CRP是臨床上常用的炎癥指標(biāo)，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，有研究表明，伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度與CRP濃度呈正相關(guān)，CRP每增加1 mg/L，可提高伏立康唑谷濃度0.015 mg/L[4-5]。

伏立康唑主要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450 (CYP)2C19代謝，其次通過CYP2C9、CYP3A4代謝，同時(shí)也是這些酶的強(qiáng)效抑制劑[6-7]；他克莫司主要經(jīng)CYP3A4、CYP3A5代謝，并以CYP3A5為主；伏立康唑可通過對(duì)CYP3A4、CYP3A5的抑制作用減慢他克莫司的代謝，從而提高其血藥濃度[8-10]?；颊咧把浺恢碧幱谡Ｋ?，伏立康唑血藥濃度的升高引起他克莫司血藥濃度升高后，出現(xiàn)了血鉀升高，有可能是他克莫司濃度過高引起的高鉀血癥。已有報(bào)道，腎移植術(shù)后患者因肺部真菌感染，口服較大劑量抗真菌藥物，隨后出現(xiàn)他克莫司血藥濃度過高及高鉀血癥的表現(xiàn)，且常發(fā)生在抗真菌藥物治療后的1周內(nèi)[11]。高鉀血癥是免疫抑制劑的不良反應(yīng)，免疫抑制劑如他克莫司和環(huán)孢素可以抑制腎素釋放，降低醛固酮的合成，減少集合管鉀的排泌，從而引起血鉀升高[12]。其中尤以他克莫司導(dǎo)致的高鉀血癥更常見，其可增加腎遠(yuǎn)端小管Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，使鉀離子的回收增加[13]?；颊呒佑梅⒖颠蚝?，他克莫司濃度超過中毒范圍，增加了高鉀血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

為防止他克莫司濃度升高引起的不良反應(yīng)，當(dāng)患者開始伏立康唑抗真菌治療時(shí)，需要減少他克莫司的劑量。有研究報(bào)道，當(dāng)伏立康唑和他克莫司同時(shí)給藥時(shí)，他克莫司的劑量可經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整為原來的1/3，以維持他克莫司正常的血藥濃度[14]。也有研究表明，伏立康唑?qū)λ四镜乃巹?dòng)學(xué)影響有顯著的個(gè)體差異，他克莫司的總劑量需減少為原劑量的40%～100%。因此，兩藥聯(lián)用時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度，及時(shí)調(diào)整劑量，避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。本例患者兩藥濃度均升高后，及時(shí)停藥，8月17日復(fù)查伏立康唑血藥濃度降至3.16 μg/ml，他克莫司血藥濃度降至13.1 ng/ml，血鉀降至4.6 mmol/L，均在正常范圍內(nèi)。給予患者伏立康唑片100 mg po q12h，他克莫司膠囊0.5 mg po q12h開始治療。8月21日復(fù)查伏立康唑血藥濃度為1.75 μg/ml，他克莫司血藥濃度為11 ng/ml，均在正常范圍內(nèi)，未再升高?；颊叩乃四狙帩舛群脱洕舛茸兓厔?shì)見圖1。

圖1 患者他克莫司血藥濃度和血鉀濃度變化趨勢(shì)

2 案例2—伏立康唑致肝損傷的不良反應(yīng)

2.1 病例資料 患者，男，38歲，身高175 cm，體重60 kg，BMI 19.59 kg/m2，因“口服農(nóng)藥70 ml 6 h余，出現(xiàn)腹痛、腰痛、心慌”于2020年10月4日入院。入院診斷：急性農(nóng)藥中毒(敵草快)。給予洗胃、催吐、導(dǎo)瀉、血液透析、血液灌流促進(jìn)毒物排泄與減少毒物吸收，連續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度，密切關(guān)注患者血中敵草快濃度。10月13日監(jiān)測(cè)患者血中敵草快濃度為陰性。后患者出現(xiàn)急性腎衰竭，雙肺纖維化合并感染、呼吸衰竭，于2020年10月31日行“同種異體原位雙肺移植術(shù)”。術(shù)后給予他克莫司膠囊1 mg po q12h+潑尼松片30 mg po qd+嗎替麥考酚酯膠囊0.5 g po q12h免疫抑制治療，預(yù)防排斥反應(yīng)；亞胺培南西司他丁1 g ivgtt q8h，更昔洛韋針250 mg ivgtt qd，伏立康唑負(fù)荷劑量400 mg ivgtt q12h，維持劑量200 mg ivgtt q12h抗感染治療。11月4日，復(fù)查伏立康唑血藥濃度為3.26 μg/ml(在正常范圍內(nèi))，他克莫司血藥濃度為3.2 ng/ml(偏低)，暫未調(diào)整劑量。11月9日，復(fù)查伏立康唑血藥濃度為2.49 μg/ml(在正常范圍內(nèi))，他克莫司血藥濃度為4.3 ng/ml仍偏低，他克莫司膠囊劑量遂增加至1.5 mg po q12h。11月12日，復(fù)查伏立康唑血藥濃度為0.38 μg/ml，他克莫司血藥濃度為3.1 ng/ml，均低于參考范圍，伏立康唑片劑量增至300 mg po q12h。11月20日，復(fù)查伏立康唑血藥濃度為0.86 μg/ml，他克莫司血藥濃度為5.5 ng/ml，仍低于參考范圍，伏立康唑片繼續(xù)增加劑量至0.4g po q12h。11月23日，復(fù)查伏立康唑血藥濃度為1.33 μg/ml，達(dá)到目標(biāo)濃度；他克莫司血藥濃度為7.7 ng/ml，血藥濃度雖較前上升，但仍較低，劑量再次調(diào)整，增至2 mg po q12h。11月11日起，患者肝功能指標(biāo)持續(xù)升高，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)和堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)分別從167、174 U/L升至30日的798、331 U/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine transaminase，ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate transaminase，AST)分別從48、26 U/L升至30日的69、75 U/L。臨床藥師仔細(xì)審核醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)，隨著伏立康唑劑量增加，患者肝功能受損，其相關(guān)肝功能指標(biāo)持續(xù)升高。11月30日，復(fù)查伏立康唑血藥濃度為2.65 μg/ml；他克莫司血藥濃度為12.5 ng/ml，血藥濃度均在正常參考范圍內(nèi)。臨床藥師建議停用伏立康唑，給予泊沙康唑口服混懸液5 ml po tid 繼續(xù)抗真菌治療。12月3日復(fù)查肝功能指標(biāo)GGT和ALP分別降至529 U/L和314 U/L，ALT和AST分別降至67 U/L和29 U/L，后肝功能持續(xù)好轉(zhuǎn)；至12月17日GGT 50 U/L，ALP 90 U/L，ALT 5 U/L，AST 9 U/L，均降至正常范圍，未再升高?；颊吒喂δ芟嚓P(guān)指標(biāo)變化趨勢(shì)見圖2。

圖2 患者肝功能指標(biāo)變化趨勢(shì)

2.2 臨床藥師分析及建議 該患者伏立康唑主要代謝酶CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果為CYP2C19*1/*1，為正常代謝者，未攜帶有可能導(dǎo)致藥物代謝增快的*17突變基因，但在使用伏立康唑12 d后，出現(xiàn)血藥濃度降低的現(xiàn)象，可能與炎癥指標(biāo)的下降有關(guān)?；颊哐装Y指標(biāo)CRP由11月4日的261.33 mg/L逐漸降至11月11日的40.4 mg/L，炎癥指標(biāo)的下降可能減弱代謝酶的抑制作用，從而導(dǎo)致伏立康唑代謝增快，其血藥濃度降低[4-5]?；颊呤褂盟四竞螅帩舛绕偷囊蛩兀孩僭摶颊咚四局饕x酶CYP3A5基因型為CYP3A5*1/*3(中間代謝者)，藥物代謝較CYP3A5*3/*3(弱代謝者)基因型患者快，血藥濃度偏低。攜帶CYP3A5*1/*1基因型和CYP3A5*1/*3基因型患者推薦的起始劑量應(yīng)增加至標(biāo)準(zhǔn)劑量的1.5～2倍，才能達(dá)到目標(biāo)血藥濃度[16]?；颊逤YP3A4基因型為CYP3A4 *1/*1G，會(huì)升高酶活性，加快他克莫司的代謝，導(dǎo)致他克莫司血藥濃度降低，CYP3A4*1G基因型患者他克莫司所需日劑量要顯著高于CYP3A4*1/*1基因型患者[17]。②患者術(shù)后伴有貧血，11月1-23日血紅蛋白維持在62～72 g/L，他克莫司與紅細(xì)胞結(jié)合力強(qiáng)，其穩(wěn)態(tài)全血濃度與血紅蛋白呈顯著正相關(guān)，血紅蛋白的降低會(huì)導(dǎo)致他克莫司血藥濃度的降低，可能與他克莫司結(jié)合型藥物減少，游離型藥物增加，導(dǎo)致肝臟對(duì)藥物的清除增加有關(guān)[18]。

患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)升高，排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷后，考慮藥物性肝損傷可能性較大。臨床藥師對(duì)患者的用藥進(jìn)行仔細(xì)審查，并查詢相關(guān)藥品說明書，他克莫司、更昔洛韋、亞胺培南西司他丁、伏立康唑說明書中均明確載明有肝毒性。采用RUCAM (Roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)量表評(píng)估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系，他克莫司、更昔洛韋、亞胺培南西司他丁的評(píng)分結(jié)果均為8分，很可能；伏立康唑的評(píng)分結(jié)果為11分，極可能[19]。查閱病史，發(fā)現(xiàn)患者肝功能損害與伏立康唑增加劑量后有明確的時(shí)間關(guān)系，且合并使用的其他可能致肝損傷的藥物在未停用的情況下，將伏立康唑更換為泊沙康唑后，肝功能逐漸恢復(fù)正常，考慮伏立康唑所致肝損傷的可能性較大。

Luong等[20]研究結(jié)果顯示，肺移植患者應(yīng)用伏立康唑后 51%的患者出現(xiàn)肝毒性，34%的患者停藥，肺移植圍術(shù)期(移植后30 d內(nèi))使用伏立康唑與延遲開始(圍手術(shù)期后)使用相比，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，且與肝毒性獨(dú)立相關(guān)。Tan等[21]研究結(jié)果顯示，伏立康唑的血藥濃度水平可能不是預(yù)測(cè)肝毒性的有用指標(biāo)，無法確定其毒性閾值。但也有研究認(rèn)為，伏立康唑?qū)е碌母螕p傷與血藥濃度呈正相關(guān)，血藥濃度>5 mg/L時(shí)，肝損傷發(fā)生率顯著增加[22]。目前，伏立康唑血藥濃度與肝毒性之間的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。本例患者圍術(shù)期內(nèi)使用伏立康唑，有較高的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，即使伏立康唑血藥濃度在正常范圍內(nèi)，仍然出現(xiàn)了肝損傷。伏立康唑致肝損傷的機(jī)制仍不明確，Wu等[23]利用代謝組學(xué)的研究方法顯示，氧化應(yīng)激是伏立康唑誘導(dǎo)肝毒性的主要原因。

泊沙康唑不經(jīng)過CYP450酶代謝，約15%的藥物在肝臟轉(zhuǎn)化為葡萄苷酸化衍生物經(jīng)腎臟排泄，77%的藥物不經(jīng)代謝以原形通過糞便排出體外，其口服混懸液常見不良反應(yīng)為惡心、頭痛、嘔吐、腹痛、皮疹等，癥狀較輕微，大多數(shù)情況下不需要停藥；長(zhǎng)期治療其肝酶升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率保持在較低水平[24]。計(jì)建軍等[25]的Meta分析研究表明，泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染時(shí)，其全因死亡率和侵襲性真菌感染引起的死亡率均低于其他抗真菌藥，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，甚至比伏立康唑的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。Tang等[26]回顧性比較泊沙康唑和伏立康唑預(yù)防接受化療或造血干細(xì)胞移植的中國(guó)惡性血液病患者侵襲性真菌病的療效和安全性，泊沙康唑組(81例)僅出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)(1.23%)的不良事件，伏立康唑組(83例)出現(xiàn)1例幻聽(1.20%)，2例幻視(2.41%)和8例肝功能異常(9.64%)共11例不良事件(1 vs.11，P=0.003)，泊沙康唑的安全性要高于伏立康唑。Heinz等[27]研究因難治性或?qū)Ψ⒖颠虿荒褪艿难翰“榘l(fā)真菌感染患者在轉(zhuǎn)換為泊沙康唑序貫治療后的肝功能相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果表明，相關(guān)指標(biāo)水平在伏立康唑治療期間增加，而在轉(zhuǎn)換為泊沙康唑治療后減少：AST(增加：31.9 U/Lvs.減少：19.6 U/L)，ALT(增加：32.4 U/Lvs.減少：19.8 U/L)，GGT(增加：124.2 U/Lvs.減少：152.3 U/L)和ALP(增加：71.5 U/Lvs.減少：40.3 U/L)，改用泊沙康唑治療后患者的肝毒性都有所降低，與伏立康唑相比，泊沙康唑表現(xiàn)出更好的耐受性，可能是一種合適的補(bǔ)救治療選擇。

Martinez-Casanova等[28]研究也表明，泊沙康唑的肝毒性發(fā)生率較低，且口服泊沙康唑作為出現(xiàn)伏立康唑誘導(dǎo)的肝毒性后的搶救治療是安全有效的。本例患者更換為泊沙康唑后，肝功能相關(guān)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。

3 總結(jié)

肺移植術(shù)后患者用藥較多且復(fù)雜，導(dǎo)致ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高。本文總結(jié)分析了臨床藥師參與肺移植患者使用他克莫司導(dǎo)致高鉀血癥和伏立康唑?qū)е赂螕p傷的ADR的判別和救治。臨床藥師通過審核醫(yī)囑信息，查詢文獻(xiàn)資料，結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)手段，判別可能出現(xiàn)ADR的藥物，所提出的用藥建議均被醫(yī)生采納，提高了臨床藥師的認(rèn)可度。臨床藥師可以將ADR的處置作為臨床工作的切入點(diǎn)，分析ADR的誘發(fā)因素，判別ADR的發(fā)生，并及時(shí)干預(yù)、幫助醫(yī)生制定救治方案，提高臨床參與度。同時(shí)也要注重專業(yè)技術(shù)的提高，熟悉各種藥物的藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、不良反應(yīng)及可能存在的藥物相互作用，能夠提前預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，從而促進(jìn)臨床安全、合理用藥。