高秀秀,劉天雨，張 靜，郭露露，施則樹，齊敦益

0 引言

腰硬聯(lián)合麻醉因其具有起效快、阻滯完善、局部麻醉藥用量少以及可通過硬膜外導(dǎo)管注入麻醉藥物進行術(shù)后鎮(zhèn)痛等優(yōu)點而被廣泛應(yīng)用于剖宮產(chǎn)手術(shù)。然而，剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉后常出現(xiàn)低血壓，發(fā)生率可達80%[1-2]，產(chǎn)婦和胎兒都會受其影響[3-4]。目前,產(chǎn)科麻醉推薦的血管活性藥物是去氧腎上腺素[5-6]，但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，間羥胺因為具有微弱的β1腎上腺素受體激動作用，可以對抗強α受體激動劑導(dǎo)致的反射性心動過緩和心排出量降低，預(yù)防低血壓的同時也可改善胎兒的酸堿平衡狀態(tài)[7-9]，因此，間羥胺可以作為去氧腎上腺素良好的替代品。

目前，指南推薦產(chǎn)婦在脊麻后應(yīng)保持15°傾斜姿勢直至分娩[5]。然而，97%的產(chǎn)科醫(yī)生對左側(cè)傾斜15°不滿，49%的產(chǎn)科醫(yī)生要求側(cè)傾斜減少到8°以下[10]。此外，產(chǎn)婦的小幅度左側(cè)傾斜(5°～12.5°)不能顯著改善母體血流動力學(xué)及胎兒酸堿平衡狀態(tài)[11-12]。因此，在臨床實踐中，相當多的患者以仰臥位或接近仰臥位進行剖宮產(chǎn)。本研究的目的是探究間羥胺預(yù)防性輸注預(yù)防產(chǎn)婦仰臥位腰硬聯(lián)合麻醉后低血壓的量效關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準，已在中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR2000041354)，并獲得所有參與試驗的受試者書面知情同意。①入選標準：ASA分級Ⅱ～Ⅲ級；年齡18～40歲；身高150～180 cm；BMI 20～35 kg/m2；擇期剖宮產(chǎn)的足月單胎妊娠產(chǎn)婦。②排除標準：羊水過多或過少；已知胎兒畸形、宮內(nèi)生長受限；產(chǎn)婦并發(fā)癥如胎膜破裂、胎盤早剝、前置胎盤；存在既往或妊娠高血壓、糖尿病、明顯心腦血管疾病；存在椎管內(nèi)阻滯禁忌證；參與者拒絕簽署知情同意書。③剔除標準：椎管內(nèi)麻醉失敗改全身麻醉或者椎管內(nèi)麻醉效果不佳者。

1.2 分組及干預(yù) 利用計算機隨機生成序列隨機分為4組：間羥胺0.75 μg/(kg·min)(M1組)、1.5 μg/(kg·min)(M2組)、2.25 μg/(kg·min)(M3組)、3 μg/(kg·min)(M4組)。分別于腰硬聯(lián)合麻醉注藥后即刻開始泵注，泵注至胎兒娩出后5 min。

1.3 麻醉方法 產(chǎn)婦術(shù)前常規(guī)禁食6～8 h，禁飲2 h，術(shù)前無任何用藥。產(chǎn)婦入手術(shù)室后由護理人員于左上肢建立18G外周靜脈通路。均以10 ml/(kg·h)輸入乳酸林格液。常規(guī)監(jiān)測產(chǎn)婦心率(HR)、無創(chuàng)血壓(BP)、脈搏氧飽和度(SpO2)，給予產(chǎn)婦持續(xù)鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量5 L/min。產(chǎn)婦進入手術(shù)室，安靜平臥5 min后，取3次HR、BP的平均值作為基礎(chǔ)值，3次測量時間間隔2 min，且3次測量值與均值的差異不超過10%，如果波動大于10%，則持續(xù)測量到3次測量值與均值的差異不超過10%為止。腰硬聯(lián)合麻醉由擁有50例以上操作經(jīng)驗的麻醉醫(yī)生執(zhí)行，產(chǎn)婦取左側(cè)臥位，常規(guī)進行皮膚消毒，鋪無菌單，定位L3-4間隙并進行腰硬聯(lián)合阻滯麻醉，穿刺成功后固定針體，待有腦脊液流出后注入0.5%布比卡因10～15 mg。然后退出腰麻針，硬膜外腔內(nèi)向頭側(cè)置入硬膜外導(dǎo)管3～5 cm后固定導(dǎo)管。操作完成后使用乙醇棉球測試平面。10 min后若平面達不到T6水平，則將該產(chǎn)婦剔除出本實驗。硬膜外置管完成后立即恢復(fù)平臥位，開始靜脈輸注間羥胺，輸注使用注射泵，使用小容量延長管把被標記為“實驗藥物”的注射器連接到與靜脈輸液相通的三通管上。同時立即開始測量無創(chuàng)血壓，每隔1 min循環(huán)1次，直至胎兒出生，然后每隔5 min測量1次無創(chuàng)血壓，直到手術(shù)結(jié)束。在每個無創(chuàng)血壓測量周期結(jié)束，記錄產(chǎn)婦收縮壓(SBP)以及心率(HR)。胎兒娩出后，分別取臍動脈(UA)和臍靜脈(UV)血1 ml行血氣分析，并記錄胎兒娩出后1 min、5 min的Apgar評分。

低血壓定義為SBP較基線下降超過20%或降至90 mmHg以下，如果發(fā)生，采用去氧腎上腺素40 μg靜脈推注治療；反應(yīng)性高血壓定義為SBP升高到基線的120%以上，通過停止泵注間羥胺來控制；當SBP恢復(fù)到基線的120%及以內(nèi)時，重新開始泵注間羥胺。心動過緩定義為心率<50次/min，如心動過緩伴低血壓，則靜脈注射3 mg麻黃堿。如果心動過緩不伴有低血壓，則停止間羥胺泵注，直至心率恢復(fù)至50次/min以上再重新泵注。持續(xù)泵注間羥胺至分娩后5 min。

1.4 觀察指標 ①產(chǎn)婦低血壓、高血壓和心動過緩的發(fā)生率；②腰硬聯(lián)合麻醉給藥后至胎兒娩出期間各時間點的血壓和心率；③胎兒娩出后臍動脈和臍靜脈血的酸堿度(pH)、氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、堿剩余(BE)、碳酸氫鹽(HCO3-)、乳酸(Lactate)以及新生兒1 min和5 min的Apgar評分；④補救性使用去氧腎上腺素、麻黃堿和阿托品情況；⑤產(chǎn)婦惡心嘔吐等不良事件發(fā)生情況。

1.5 樣本量計算 依據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，4組低血壓的發(fā)生率分別為50%、38%、14%、10%，使用Cochran-Armitage比例趨勢檢驗計算樣本量，取α=0.05，1-β=0.9，脫落率考慮為20%，計算出樣本量為100例。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集142例產(chǎn)婦，42例因不符合納入標準予以剔除，最終100例產(chǎn)婦納入分析，每組25例。四組產(chǎn)婦年齡、身高、體重、BMI、孕周和術(shù)前SBP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。四組產(chǎn)婦術(shù)中輸液量、出血量、阻滯平面、新生兒體重、麻醉結(jié)束至胎兒娩出時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 四組產(chǎn)婦術(shù)前基線數(shù)據(jù)的比較

表2 四組產(chǎn)婦術(shù)中基線數(shù)據(jù)的比較[M(Q1,Q3)]

2.2 ED50和ED90間羥胺泵注預(yù)防低血壓的量效曲線見圖1，其預(yù)防低血壓的ED50、ED90及95%CI分別為0.908 (-0.011～1.330)、2.707(2.217 ～3.926 ) μg/(kg·min)。

圖1 間羥胺預(yù)防腰麻后低血壓的量效關(guān)系圖

2.3 臍帶動靜脈血血氣分析及新生兒Apgar評分 四組新生兒臍動靜脈血指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。四組新生兒1 min及5 min Apgar評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 四組新生兒臍動靜脈血氣分析及Apgar評分比較[M(Ql，Q3)]

2.4 術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生率及補救藥物使用情況 低血壓患者的比例隨著間羥胺輸注劑量的增加而降低(P<0.001)。四組產(chǎn)婦分娩前去氧腎上腺素使用量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)。相反，反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率隨著間羥胺輸注劑量的增加而增加(P<0.001)。四組產(chǎn)婦麻醉后20 min內(nèi)收縮壓變化見圖2，M1組收縮壓明顯低于其他組。四組間無患者出現(xiàn)心動過緩(心率<50次/min)。四組產(chǎn)婦惡心嘔吐差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 四組產(chǎn)婦術(shù)中不良反應(yīng)及補救藥物情況[例(%)]

圖2 四組產(chǎn)婦腰麻后20 min內(nèi)收縮壓水平(n=25)

3 討論

剖宮產(chǎn)術(shù)中，腰硬聯(lián)合麻醉后的低血壓大多是由交感神經(jīng)阻滯導(dǎo)致外周血管阻力降低，血容量相對不足而引起的。如果低血壓得不到及時糾正，可能會造成不同程度的產(chǎn)婦及胎兒不良結(jié)局，包括產(chǎn)婦頭暈、惡心、嘔吐及循環(huán)改變，胎兒酸中毒、低氧血癥甚至胎兒神經(jīng)損傷等[3-4]。臨床上常采取快速補液和應(yīng)用血管活性藥來糾正低血壓[13]。然而快速補液雖短時間內(nèi)可以增加產(chǎn)婦血容量，但同時也增加了產(chǎn)婦心臟負荷[14]。因此，產(chǎn)婦出現(xiàn)低血壓需要應(yīng)用血管活性藥。

目前，臨床上常用的血管活性藥主要是麻黃堿和去氧腎上腺素，然而，研究發(fā)現(xiàn)，麻黃堿容易通過胎盤，導(dǎo)致胎兒酸中毒。同時，麻黃堿具有劑量依賴性，使用劑量較大時易加重產(chǎn)婦心臟負荷，增加循環(huán)敏感性[15]。去氧腎上腺素作為單純的α腎上腺素受體激動劑，可反射性引起心率下降，導(dǎo)致產(chǎn)婦心排出量減少，從而影響胎盤灌注，限制了其在具有心臟疾病的產(chǎn)婦中的使用[16]。研究顯示，間羥胺在預(yù)防擇期剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉后低血壓時，在新生兒酸堿結(jié)局方面不遜于去氧腎上腺素[17]。并且與去氧腎上腺素相比，間羥胺在維持血壓的同時，對產(chǎn)婦的心率和心排出量影響不大，因此可能更適用于心率較慢及心功能不全的孕產(chǎn)婦。

臨床上血管活性藥的使用多以治療為主，鮮有對椎管內(nèi)麻醉后低血壓進行提前干預(yù)。并且研究顯示，與單次靜脈注射預(yù)防或治療低血壓相比，預(yù)防性持續(xù)輸注可以使血流動力學(xué)更穩(wěn)定[18-19]。椎管內(nèi)麻醉后即刻泵注小劑量間羥胺，能夠有效預(yù)防低血壓的發(fā)生及維持產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定，且整體效果不劣于去氧腎上腺素和麻黃堿[20]。本試驗也證實了間羥胺持續(xù)泵注能夠預(yù)防剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉后低血壓，維持產(chǎn)婦循環(huán)穩(wěn)定。

胎兒酸中毒的定義是臍血 pH<7.0[21]。間羥胺容易維持血壓在目標范圍內(nèi)，而且不會造成胎兒酸中毒(pH<7.2)[22]。本試驗中無新生兒臍動靜脈血pH低于7.0，表明在該試驗條件下，間羥胺不會引起胎兒酸中毒，能夠安全用于預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中腰硬聯(lián)合麻醉所致的低血壓。間羥胺作為α1受體激動劑，并具有溫和的β1腎上腺素受體激動作用，在提高血壓的同時較少引起心動過緩的發(fā)生。本試驗不同劑量間羥胺組的產(chǎn)婦無心動過緩發(fā)生。

本試驗中，隨著間羥胺預(yù)防性輸注劑量的增加，低血壓的發(fā)生率顯著降低，而反應(yīng)性高血壓的發(fā)生率增加。間羥胺預(yù)防仰臥位剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)中低血壓的ED50、ED90分別為0.908 μg/(kg·min)和2.707 μg/(kg·min)。而沈耀華等[23]試驗中間羥胺預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)中低血壓的ED50、ED90分別為0.64 μg/(kg·min)和2.00 μg/(kg·min)，其試驗中產(chǎn)婦取左側(cè)臥位，并且椎管內(nèi)注入藥物為羅哌卡因。因此，考慮結(jié)果差異可能原因是使用的椎管內(nèi)麻醉藥物以及體位的差別?；仡櫺匝芯勘砻?，持續(xù)的脊髓低血壓、麻醉至切口和切口至分娩間隔延長對新生兒酸堿平衡有不良影響[24]。在之前的試驗中，兩組左傾組分娩間隔均比仰臥組長[25]。因此，我們認為，如果預(yù)防性輸注間羥胺2.707 μg/(kg·min)能使平臥位手術(shù)產(chǎn)婦的收縮壓保持穩(wěn)定，那么將有潛在的益處。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究排除了BMI>35 kg/m2的產(chǎn)婦，結(jié)果適用范圍有限，BMI>35 kg/m2產(chǎn)婦之間的劑量-效應(yīng)關(guān)系有待進一步研究。其次，本研究未對產(chǎn)婦心排出量做連續(xù)監(jiān)測和分析，雖然心排出量和外周血管阻力在臨床上不是常規(guī)監(jiān)測，但心排量變化對子宮胎盤血流灌注的影響可能較心率變化更大[26]。

綜上所述，間羥胺預(yù)防仰臥位剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦腰硬聯(lián)合麻醉后術(shù)中低血壓的ED50、ED90分別為0.908 μg/(kg·min)和2.707 μg/(kg·min)。間羥胺預(yù)防性泵注能夠維持產(chǎn)婦循環(huán)穩(wěn)定，不會引起胎兒酸中毒，該方法可有效預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)腰硬聯(lián)合麻醉所引起的低血壓。