袁海玲，洪術(shù)霞，路小寒，武 瓊，徐麗婷

0 引言

法洛四聯(lián)癥(Tetralogy of fallot，TOF)是最嚴(yán)重的紫紺型先心病之一，其發(fā)病率約為1/3 000，未經(jīng)治療者僅約2%可存活至40歲[1]。隨著對(duì)TOF病理生理的深入了解及心血管外科技術(shù)的快速發(fā)展，大多數(shù)患者在嬰幼兒期即被發(fā)現(xiàn)并接受手術(shù)治療[2]。但在我國(guó)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療衛(wèi)生條件欠發(fā)達(dá)地區(qū)，由于對(duì)此類(lèi)疾病認(rèn)識(shí)不足，部分患者就診較遲，甚至到成年才接受診治。成人TOF患者由于組織長(zhǎng)期缺氧，心、肝、腎、凝血等重要器官功能受損，術(shù)后并發(fā)癥較多，手術(shù)時(shí)年齡大被認(rèn)為是TOF患者圍手術(shù)期死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素，因此，成人TOF患者圍手術(shù)期管理有其特殊性[3]。本文通過(guò)對(duì)1例成人TOF患者圍手術(shù)期藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床藥師參與此類(lèi)特殊疾病圍手術(shù)期患者用藥監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料

患者，男，54歲，因“間斷咯血10個(gè)月，加重1周”入院。①現(xiàn)病史：患者于2014年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咯血，為鮮紅色，量約20 ml，給予云南白藥止血治療1周，未再咯血。2019年1月受涼后再次出現(xiàn)咯血，為鮮紅色血液或血痰，量約40 ml，經(jīng)診斷為“支氣管擴(kuò)張”，給予對(duì)癥治療。此后間斷咯血，自行口服“云南白藥、三七粉”對(duì)癥治療后可緩解。患者1周前受涼后再次出現(xiàn)咯血，為鮮紅色血液或暗紅色血痰，每日量約50 ml，自行口服云南白藥、安絡(luò)血等藥物治療后咯血量較前無(wú)減輕，就診前1 d咯血加重，量約400 ml，為進(jìn)一步診治收住入院。患者自發(fā)病以來(lái)精神、食欲、睡眠欠佳，大小便未見(jiàn)異常，體重較前無(wú)明顯變化。②既往史：自幼患有“先天性心臟病”(具體不詳)，2個(gè)月前因“頭暈”發(fā)現(xiàn)血壓升高，院外口服硝苯地平控釋片治療，血壓波動(dòng)于130～140/70～80 mmHg；否認(rèn)家族遺傳病史及食物、藥物過(guò)敏史。

入院診斷：1.支氣管擴(kuò)張；2.I型呼吸衰竭；3.原發(fā)性高血壓；4.先天性心臟病。患者入院后完善相關(guān)檢查，心臟彩超示先天性心臟病：法洛四聯(lián)癥，體肺側(cè)支血管形成。出院診斷：1.咯血；2.I型呼吸衰竭；3.原發(fā)性高血壓；4.法洛四聯(lián)癥。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后積極完善相關(guān)檢查，給予白眉蛇毒血凝酶、酚妥拉明、酚磺乙胺及氨甲環(huán)酸聯(lián)合止血治療，同時(shí)給予硝苯地平控釋片降壓。臨床藥師不建議氨甲環(huán)酸與酚磺乙胺聯(lián)合用于咯血急救治療，臨床醫(yī)生采納藥師建議。治療第2天，患者間斷咯血，為鮮紅色血液或暗紅色血痰，量約70 ml，無(wú)發(fā)熱、胸痛、呼吸困難等癥狀。查體：體溫36.8 ℃，脈搏97次/min，呼吸16次/min，血壓128/80 mmHg?？诖阶辖C，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率78次/min，律齊，胸骨左緣可聞及3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示：WBC 8.02×109/L，N 75.7%；PCT 0.14 ng/ml；HBG 144 g/L；BNP 350.10 pg/ml；HsTnT 230.20 pg/ml；Myo 34.8 ng/ml；CK-MB 11.71 ng/ml；心臟彩超示：法洛四聯(lián)癥?；颊呖┭棵黠@減少，繼續(xù)目前方案治療。治療第3天，患者無(wú)咯血，晨起咳少量暗紅色血痰，停用酚妥拉明。治療第5天，患者一般情況可，未再出現(xiàn)咳血癥狀，停用白眉蛇毒血凝酶。治療第7天，患者一般情況可，無(wú)不適。治療第9天，患者生命體征平穩(wěn)，擬行主-肺動(dòng)脈側(cè)支栓塞術(shù)及全麻體外循環(huán)下TOF根治術(shù)。

術(shù)前進(jìn)行多學(xué)科討論，臨床藥師提出以下意見(jiàn)：①患者行胸外科手術(shù)，可能污染的病原菌有金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌等，圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物可選擇二代頭孢菌素頭孢呋辛；②圍手術(shù)期液體治療應(yīng)采用目標(biāo)導(dǎo)向液體治療方式進(jìn)行個(gè)性化補(bǔ)液。

治療第10天，患者術(shù)后第1天，持續(xù)監(jiān)測(cè)生命體征平穩(wěn)。查體：體溫36.3 ℃，脈搏93次/min，呼吸22次/min，血壓138/70 mmHg?；颊咝g(shù)后給予氨溴索化痰、艾司奧美拉唑鈉預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、枸櫞酸芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯止痛治療，藥師綜合評(píng)估患者的情況后，建議單用枸櫞酸芬太尼止痛治療，臨床醫(yī)生采納藥師建議。治療第11天，患者神志清楚，自主呼吸。查體：體溫38.8 ℃，脈搏103次/min，呼吸25次/min，血壓140/80 mmHg。聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音。復(fù)查血常規(guī),提示W(wǎng)BC 17.10×109/L，PCT 7.05 ng/ml。床旁超聲提示左室收縮功能基本正常；胸部X線檢查顯示斑片狀浸潤(rùn)影?；颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及降鈣素原水平較前1 d明顯升高，結(jié)合胸片檢查結(jié)果考慮為肺部感染，給予頭孢曲松抗感染。治療第13天，患者腹脹不適，查體：體溫37.5 ℃，脈搏92次/min，呼吸23次/min，血壓138/78 mmHg。聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，濕性啰音較前減輕。復(fù)查血常規(guī)，提示W(wǎng)BC 14.56×109/L，PCT 3.45 ng/ml。痰培養(yǎng)結(jié)果提示肺炎克雷伯菌，對(duì)頭孢曲松敏感?；颊吒腥局笜?biāo)較前下降，繼續(xù)目前抗感染方案治療?；颊吒姑洸贿m，考慮可能與使用氨溴索及艾司奧美拉唑鈉有關(guān)，停用上述2種藥物。治療第15天，患者病情平穩(wěn)，無(wú)不適，胸部手術(shù)切口敷料完整，右側(cè)縱隔引流管處少量清亮液體滲出。治療第17天，患者一般情況可，神志清，精神可，飲食睡眠可，大小便正常。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示：WBC 8.7×109/L，PCT 0.27 ng/ml，K+3.3 mmol/L。患者體溫連續(xù)正常3 d，感染相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常，停用抗菌藥物；患者血鉀較低，給予氯化鉀緩釋片口服補(bǔ)鉀治療。治療第22天，患者一般情況可，神志清，精神可，飲食睡眠可，大小便正常?；颊呋謴?fù)良好，辦理出院手續(xù)?；颊咦≡浩陂g主要藥物治療方案見(jiàn)表1，實(shí)驗(yàn)室主要檢查結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 患者主要藥物治療方案

表2 患者住院治療期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 藥物治療方案分析及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 止血用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者就診前1 d咯血加重，量約400 ml，為大咯血[4]。大咯血的病死率約為6.5%～38%，其中窒息是死亡的主要原因[5]。大咯血時(shí)應(yīng)根據(jù)患者病情和藥物特點(diǎn)合理選擇止血藥物。垂體后葉素具有止血效果明確、起效迅速的特點(diǎn)，白眉蛇毒血凝酶通過(guò)促進(jìn)凝血因子活性發(fā)揮止血作用，在大咯血治療時(shí)聯(lián)合上述兩種藥物可加強(qiáng)止血效果[4]；但垂體后葉素收縮支氣管動(dòng)脈和肺小動(dòng)脈，可引起血壓升高、頭痛、心悸、胸悶等不良反應(yīng)，對(duì)于同時(shí)患有冠心病、高血壓的患者應(yīng)慎用或禁用。該患者原發(fā)性高血壓、先天性心臟病，不宜選擇垂體后葉素止血治療，因此,臨床選擇酚妥拉明聯(lián)合白眉蛇毒血凝酶止血治療。酚妥拉明為α-受體阻斷劑，可以直接舒張血管平滑肌，降低肺動(dòng)靜脈血管壓力，達(dá)到止血目的，可用于垂體后葉素禁忌時(shí)的大咯血患者[5]。

患者入院后臨床擬聯(lián)合氨甲環(huán)酸及酚磺乙胺止血治療，藥師不建議這兩種藥物聯(lián)合用于咯血的急救治療，原因如下：①氨甲環(huán)酸及酚磺乙胺在大咯血急救時(shí)作用較弱，不宜用于咯血急救治療[4]；②酚磺乙胺具有增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力、降低毛細(xì)血管通透性作用，并可增強(qiáng)血小板的聚集性和黏附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時(shí)間，達(dá)到止血效果[6]，但酚磺乙胺療效有限，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)欠缺，且存在引起血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[5]。

酚妥拉明常見(jiàn)不良反應(yīng)為直立性低血壓，心動(dòng)過(guò)速或心律失常，用藥過(guò)程中患者需要臥床休息，注意觀察患者的血壓、心率和心律的變化，并隨時(shí)根據(jù)患者血壓、心率及心律變化調(diào)整藥物的劑量和滴速。白眉蛇毒血凝酶不良反應(yīng)發(fā)生率較低，偶見(jiàn)過(guò)敏樣反應(yīng)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者皮膚癥狀。該患者在使用酚妥拉明及白眉蛇毒血凝酶治療期間未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

3.2 圍手術(shù)期液體治療用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 液體治療的原則是復(fù)蘇、常規(guī)維持、糾正失衡、重分布及再評(píng)估[7]。圍手術(shù)期液體治療可有效穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，保證器官組織供氧，促進(jìn)有效血容量的恢復(fù)，是外科患者圍手術(shù)期治療的重要組成部分[8]。圍手術(shù)期目標(biāo)導(dǎo)向液體治療是通過(guò)個(gè)性化補(bǔ)液，維持相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在正?；虺７秶?，以確保循環(huán)血容量在合適的范圍內(nèi)。文獻(xiàn)報(bào)道圍手術(shù)期目標(biāo)導(dǎo)向液體治療較傳統(tǒng)補(bǔ)液策略能更好地改善患者組織器官灌注，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時(shí)間[9]。

該患者圍手術(shù)期在持續(xù)輸注新鮮冰凍血漿基礎(chǔ)上給予復(fù)方電解質(zhì)注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液進(jìn)行液體治療，通過(guò)心電監(jiān)護(hù)評(píng)估患者血容量，調(diào)整輸液的速度及液體總量。復(fù)方電解質(zhì)注射液為新一代晶體補(bǔ)充液，不含乳酸，所含電解質(zhì)成分比例與人體細(xì)胞外液較為相似，有利于改善機(jī)體循環(huán)[10]。羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液分子質(zhì)量較小且相對(duì)集中，降解快，安全性更好，對(duì)凝血和腎功能的影響較小。臨床藥師密切監(jiān)測(cè)患者液體的輸注速度、凝血功能及肝腎功能(見(jiàn)表2)，患者無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3.3 圍手術(shù)期血壓管理及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 圍手術(shù)期高血壓不僅會(huì)增加術(shù)中、術(shù)后創(chuàng)面出血幾率，還會(huì)明顯增加心、腦血管事件及死亡率；圍手術(shù)期低血壓導(dǎo)致組織器官低灌注，增加術(shù)后腦卒中、心肌缺血及急性腎損傷等風(fēng)險(xiǎn)[11]。圍手術(shù)期血壓管理可減少并發(fā)癥、降低死亡率及總住院費(fèi)用[12]。心臟外科手術(shù)需要麻醉及體外循環(huán)，一般圍手術(shù)期血壓控制目標(biāo)為平均動(dòng)脈壓<90 mmHg或收縮壓<140 mmHg。術(shù)前需要充分的鎮(zhèn)靜，先麻醉后再降壓；術(shù)中體外循環(huán)中動(dòng)脈壓一般維持在 50～80 mmHg；術(shù)后完善鎮(zhèn)痛，消除高血壓誘因，根據(jù)心功能狀況合理控制血壓[13]。

該患者在全身麻醉體外循環(huán)下行主-肺動(dòng)脈側(cè)支栓塞術(shù)及全麻體外循環(huán)下TOF根治術(shù)，既往有高血壓病史，院外口服硝苯地平控釋片降壓治療。硝苯地平為鈣離子通道阻滯劑，能增加靜脈麻醉藥、吸入麻醉藥、肌松藥和鎮(zhèn)痛藥的作用，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，故術(shù)前無(wú)需停藥[14]；術(shù)中體外循環(huán)中動(dòng)脈壓維持在70～80 mmHg；術(shù)后根據(jù)心功能狀況血壓控制在100～130/60～80 mmHg。

3.4 圍手術(shù)期疼痛管理及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 術(shù)后疼痛管理不僅最大限度地降低了患者的疼痛，而且有助于患者早期活動(dòng)及功能恢復(fù)，達(dá)到縮短住院時(shí)間、減少醫(yī)療費(fèi)用和提升患者住院滿意度的目的，更重要的是可有效避免術(shù)后慢性疼痛等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[14]。非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)與阿片類(lèi)藥物聯(lián)用可減少阿片類(lèi)藥物用量，并降低阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)，提高患者術(shù)后的舒適度，加快康復(fù)[15]。但NSAIDs藥物存在消化道風(fēng)險(xiǎn)、心血管風(fēng)險(xiǎn)、肝毒性、腎毒性、影響血小板功能及導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚的不良反應(yīng)。圍手術(shù)期使用NSAIDs類(lèi)藥物應(yīng)充分評(píng)估患者是否存在上述風(fēng)險(xiǎn)或不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。臨床醫(yī)生給予該患者阿片類(lèi)藥物聯(lián)合NSAIDs類(lèi)藥物氟比洛芬酯止痛治療。藥師綜合評(píng)估患者情況，入院時(shí)咯血，既往有高血壓病史，目前腎功能指標(biāo)異常，且行主-肺動(dòng)脈側(cè)支栓塞術(shù)及全麻體外循環(huán)下TOF根治術(shù)后易發(fā)生心力衰竭、急性腎損傷，因此不建議阿片類(lèi)藥物聯(lián)合氟比洛芬酯，臨床醫(yī)生采納藥師建議。單用阿片類(lèi)藥物枸櫞酸芬太尼止痛治療后評(píng)估患者鎮(zhèn)痛療效：靜息下VAS 評(píng)分為1分，鎮(zhèn)靜評(píng)分為1分，無(wú)明顯睡眠障礙及運(yùn)動(dòng)阻滯，藥物不良反應(yīng)輕微。

3.5 抗菌藥物用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.5.1 初始抗菌藥物選擇 根據(jù)《2015版抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，胸外科手術(shù)常見(jiàn)病原菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌及革蘭陰性桿菌，手術(shù)預(yù)防用藥可選擇第一、二代頭孢菌素；當(dāng)手術(shù)時(shí)間超過(guò)3 h或超過(guò)所用藥物半衰期的2倍以上時(shí)，術(shù)中應(yīng)追加1次[17]。該患者在全身麻醉體外循環(huán)下行主-肺動(dòng)脈側(cè)支栓塞術(shù)及全麻體外循環(huán)下TOF根治術(shù)，術(shù)前30 min給予頭孢呋辛1.5 g預(yù)防感染，手術(shù)時(shí)間為496 min，超過(guò)8 h，因此術(shù)中補(bǔ)充給予頭孢呋辛0.75 g，圍手術(shù)期預(yù)防用藥品種選擇、給藥時(shí)機(jī)、給藥劑量均符合指導(dǎo)原則。

3.5.2 抗感染治療藥物選擇 患者術(shù)后第2天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.8 ℃，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示：WBC 17.10×109/L，N 87.40%；PCT 7.05 ng/ml，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音，結(jié)合胸片檢查結(jié)果考慮為術(shù)后肺部感染?；颊叻尾扛腥究赡艿牟≡U曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌等；該患者既往無(wú)細(xì)菌定植史，近期未使用過(guò)三代頭孢菌素，根據(jù)本院病原學(xué)流行情況，評(píng)估患者不存在多重耐藥風(fēng)險(xiǎn)[18]，結(jié)合TOF術(shù)后易發(fā)生急性腎損傷及患者目前腎功能指標(biāo)異常情況，藥師建議選擇頭孢曲松經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療；治療2 d后，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，感染相關(guān)指標(biāo)較前下降；痰培養(yǎng)結(jié)果提示肺炎克雷伯菌，對(duì)頭孢曲松敏感，評(píng)估患者抗感染治療方案有效。頭孢曲松為三代頭孢菌素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌均有殺菌作用，并對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌的大多β-內(nèi)酰胺酶具有很高的穩(wěn)定性，可用于肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌等所致的各種感染以及敏感腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，如下呼吸道感染、血流感染等，且頭孢曲松腎毒性小，在腎功能減退時(shí)可按原治療劑量使用，臨床采納藥師建議。治療7 d后，患者體溫及各項(xiàng)感染指標(biāo)恢復(fù)正常，未出現(xiàn)與用藥相關(guān)不良反應(yīng)。

3.6 圍手術(shù)期肺保護(hù)用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) TOF矯治術(shù)難度大、時(shí)間長(zhǎng)，易導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)降低和肺泡萎縮而誘發(fā)肺部感染[19]。氨溴索可增加肺泡表面活性物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化和清除體內(nèi)自由基的作用，對(duì)肺損傷有保護(hù)和治療作用[20-22]，為預(yù)防和治療術(shù)后相關(guān)肺部并發(fā)癥的有效藥物[23-24]。有報(bào)道，氨溴索預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的推薦劑量為1 g/d[23]，該患者給藥劑量為60 mg/d，給藥劑量欠合理。氨溴索可引起上腹部不適、納差、腹瀉等不良反應(yīng)。該患者給予氨溴索治療3 d后出現(xiàn)腹脹不適，因此停用氨溴索。

3.7 圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)激性潰瘍用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者行主-肺動(dòng)脈側(cè)支栓塞術(shù)及全麻體外循環(huán)下TOF根治術(shù)，手術(shù)時(shí)間超過(guò)8 h，根據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 (2020 年版)》，手術(shù)時(shí)間>3 h的復(fù)雜手術(shù)為誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，具有使用質(zhì)子泵抑制劑靜脈注射預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的指征[25]，因此給予該患者艾司奧美拉唑鈉預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，給藥合理。艾司奧美拉唑鈉常見(jiàn)ADR為腹痛、便秘、腹脹、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)表現(xiàn)[26]，以及頭疼、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，該患者給予艾司奧美拉唑鈉及氨溴索治療后出現(xiàn)腹脹不適，不排除與這兩種藥物均有關(guān)系，因此用藥3 h后停藥，患者停藥后腹脹不適癥狀改善。

4 小結(jié)

成人TOF患者因病史較長(zhǎng)，各組織長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，心、肝、腎、凝血等重要器官功能受損，術(shù)后并發(fā)癥較多，給手術(shù)治療和圍手術(shù)期的處理增加了難度。臨床藥師可協(xié)助臨床醫(yī)生對(duì)患者圍手術(shù)期及術(shù)后藥物的治療進(jìn)行合理選擇，及時(shí)調(diào)整治療方案，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[27]。在本例患者的治療過(guò)程中，臨床藥師根據(jù)TOF成年患者病理生理及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果，結(jié)合藥物本身特點(diǎn)，協(xié)助臨床醫(yī)生合理選擇治療藥物，為患者制定合理的個(gè)體化治療方案，并對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，盡可能提高治療效果，減少或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，最終保障了患者治療的安全、有效及合理，同時(shí)也體現(xiàn)了藥師在醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的重要協(xié)同作用。