彭楠茵，余國龍

0 引言

近年來，隨著抗腫瘤藥物研發(fā)的不斷發(fā)展及綜合診治水平的提高，腫瘤患者的生存時間明顯延長，但隨之而來的是抗腫瘤藥物相關(guān)心血管毒性發(fā)生率和致死率顯著增高[1]。另外，隨著生活方式的改變和人口老齡化的出現(xiàn)，患者在原有心血管疾病基礎(chǔ)上并發(fā)腫瘤也明顯增多，導致抗腫瘤藥物相關(guān)心血管毒性更為常見[2]。藥物相關(guān)心血管毒性可影響抗腫瘤藥物的療效，降低患者總體預(yù)后及生存質(zhì)量。因此，抗腫瘤治療前應(yīng)對患者進行藥物相關(guān)心血管毒性風險評估，并在治療過程中嚴密監(jiān)測。本文基于國內(nèi)外相關(guān)抗腫瘤藥物心血管毒性及其相關(guān)風險評估的近期研究，綜述當前臨床常用的抗腫瘤藥物導致的心血管毒性類型、臨床特點及其易患風險因素，有助于臨床合理選擇與使用藥物，提高抗腫瘤療效，避免抗腫瘤藥物導致的心血管毒性發(fā)生。

1 抗腫瘤藥物心血管毒性及類型

抗腫瘤藥物心血管毒性是指腫瘤治療藥物導致的心室功能不全、心力衰竭、高血壓、血管痙攣、血栓栓塞性疾病及各種心律失常等癥狀及疾病的總稱[1]。2016年歐洲心臟病學會(ESC)發(fā)布《2016癌癥治療與心血管毒性立場聲明》[3]，根據(jù)心血管毒性發(fā)生部位與特點，將心血管毒性分為：①心室功能不全和心衰；②冠狀動脈疾?。虎坌穆墒С?；④高血壓；⑤血栓栓塞；⑥肺動脈病變；⑦心包疾??；⑧周圍血管病與卒中；⑨心臟瓣膜病。

臨床常根據(jù)發(fā)病急緩將心血管毒性分為急性、亞急性或慢性[4]。急性心血管毒性是在用藥期間或治療后14 d內(nèi)發(fā)生，持續(xù)時間較短；亞急性心血管毒性常發(fā)生在治療1～2個療程后或在完成療程1年內(nèi)發(fā)生；慢性心臟毒性則在治療1年甚至數(shù)年后出現(xiàn)。急性或亞急性心血管毒性的臨床特點：①心室復(fù)極異常，心電圖QT間期變化和室性心律失常；②急性冠狀動脈綜合征和心包炎和/或心肌炎樣綜合征；③新出現(xiàn)的高血壓或原有高血壓加重。常見的慢性心血管毒性事件是無癥狀收縮和/或舒張性左心室功能不全、高血壓、心律失常，重者則呈擴張性心肌病樣改變，表現(xiàn)為左心衰或全心衰。

根據(jù)病理變化特點，心臟毒性又分 I型、II型[5-6]。Ⅰ型是指藥物對心肌細胞造成不可逆性超微結(jié)構(gòu)損傷，多見于傳統(tǒng)化療藥物，如蒽環(huán)類、烷化劑和抗微管類藥物，其心臟損傷與累積劑量和治療時間相關(guān)。Ⅱ型是指藥物導致心肌細胞超微結(jié)構(gòu)呈良性改變，及時干預(yù)或中斷抗腫瘤藥物治療能夠有效逆轉(zhuǎn)心臟損傷，不呈劑量-毒性反應(yīng)相關(guān)性，常見于靶向腫瘤治療藥物。

2 臨床常見抗腫瘤藥物心血管毒性

研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)抗腫瘤藥物如蒽環(huán)類藥物、抗代謝藥物、分子靶向藥物如抗Her-2 (人表皮生長因子受體2 ) 靶向藥物、表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)、抗血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)靶向藥物、多靶點VEGF-TKI和免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)及免疫抑制劑等均可導致心血管毒性[7]。

2.1 心功能不全和心衰 心功能不全和心衰是抗腫瘤藥物心血管毒性最常見的臨床類型，蒽環(huán)類藥物特別是阿霉素最常見，且與藥物累積量相關(guān)。研究顯示,阿霉素的累積劑量為400 mg/m2、700 mg/m2時，心功能不全發(fā)生率分別為5%、48%[8]；Pinder等[9]對43 000例66～70歲乳腺癌患者平均隨訪53個月，蒽環(huán)類藥物化療使充血性心力衰竭發(fā)生率增加26%(HR=1.26，95%CI：1.12～1.42)。有報道,環(huán)磷酰胺導致心功能不全的發(fā)生率為7%～28%;單克隆抗體如曲妥珠單抗、貝伐單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物時心功能不全發(fā)生率分別為 1.7%～20.1% 和1.6%～4.0%[2]。蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性主要與氧化應(yīng)激、影響拓撲異構(gòu)酶II(Top II)活性等有關(guān)，心臟毒性多為Ⅰ型[10]。

2.2 冠狀動脈疾病 目前抗腫瘤藥物相關(guān)冠狀動脈疾病多為病例報道，尚無大規(guī)模前瞻性臨床研究。Mohanty等[11]對抗腫瘤藥物相關(guān)冠狀動脈疾病病例報道進行總結(jié)，紫杉醇、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、長春新堿和利妥昔單抗等化療藥物均可并發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死，多發(fā)生在靜脈輸液數(shù)分鐘至數(shù)天內(nèi)，有或無冠心病基礎(chǔ)病例均可出現(xiàn)。大劑量5-氟尿嘧啶為主的化療持續(xù)靜脈滴注時，有5.4%的患者發(fā)生冠狀動脈痙攣事件，如心絞痛、心律失?；蜮繹12]。其相關(guān)冠狀動脈疾病可能機制包括抗腫瘤藥物降低內(nèi)皮一氧化氮合酶活性、血管內(nèi)皮細胞和細胞線粒體損傷、內(nèi)皮細胞增殖抑制、斑塊破裂和血小板活化、細胞因子的釋放等。Yusuf等[13]對456例接受化療或放療并發(fā)急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)的腫瘤患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)85%的患者為非ST段抬高型心肌梗死，15%的患者為ST段抬高型心肌梗死。值得注意的是，Munoz等[14]研究表明，275例并發(fā)ACS的腫瘤患者經(jīng)冠脈造影、超聲心動圖等檢測顯示，10.9%的ACS患者診斷為Takotsubo心肌病，患者多為老年女性，與接受腫瘤手術(shù)、化療、放療和情緒激動等應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

2.3 心電圖改變與心律失常 蒽環(huán)類藥物致此類不良反應(yīng)最為常見，首次蒽環(huán)類藥物治療即可導致30.3%患者心電圖變化和心律失常。心電圖變化通常是非特異性的，包括ST-T段改變、QRS波電壓降低、T波低平和QTc間期延長，其中11.5%患者QTc間期延長。動態(tài)心電圖監(jiān)測研究表明，在蒽環(huán)類藥物治療的第1個療程內(nèi)，有65.5%的患者發(fā)生心律失常，包括竇性心動過緩和心動過速、房性早搏、室上性心動過速、室性早搏和室性心動過速[15]。梅奧診所近期研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物性心肌病患者在植入心臟復(fù)律除顫器后，有73.9%、56.6%和30.4%的患者分別出現(xiàn)非持續(xù)性室速、房顫和持續(xù)性室速[16]。

TKI類藥物阿來替尼導致的心律失常以心動過緩最常見。臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用阿來替尼的患者中有7.9%的患者出現(xiàn)心動過緩，以竇性心動過緩為多，不需要臨床干預(yù)[17]。伊布替尼導致的心律失常以房顫最常見。Leong等[18]薈萃分析結(jié)果表明，伊布替尼治療后3.0～3.8個月，房顫發(fā)生相對危險度為3.86(95%CI：1.97～7.54)，房顫發(fā)生率為5%～7%，76%的患者房顫發(fā)生在治療第1年內(nèi)。

抗腫瘤藥物相關(guān)急性心律失常機制可能與藥物直接影響心肌細胞離子通道相關(guān)，而慢性持續(xù)性心律失常則可能與藥物影響心臟重構(gòu)與功能改變有關(guān)[19]。

2.4 高血壓 抗VEGF等靶向抗腫瘤藥物導致藥物相關(guān)性高血壓更為常見[20]。Hamnvik等[21]對1 120例接受抗 VEGF靶向藥物治療的腫瘤患者進行分析，發(fā)現(xiàn)接受蘇尼替尼、索拉非尼或帕佐帕尼治療的患者中，49.7%出現(xiàn)治療性高血壓反應(yīng)，血壓平均升高21/15 mmHg。

貝伐單抗是一種VEGF-A特異性血管生成抑制劑，其治療過程中常出現(xiàn)高血壓，并可能導致嚴重心血管并發(fā)癥如腦出血、高血壓腦病等[21]。Li等[22]對20項貝伐單抗II期和III期臨床試驗進行薈萃分析，結(jié)果顯示，貝伐單抗可使患者并發(fā)高血壓III級風險增加5.28倍。

抗VEGF靶向藥物致高血壓的機制可能是由于抑制VEGF受體級聯(lián)效應(yīng)，抑制NO合成[23]。另外，抗 VEGF靶向藥物導致毛細血管稀疏、動脈僵硬增加和內(nèi)皮功能障礙等也參與高血壓的發(fā)生機制。

2.5 血栓栓塞 惡性腫瘤患者自身有高凝狀態(tài)，發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風險較高。靜脈血栓形成，包括淺表血栓性靜脈炎、深靜脈血栓形成、留置導管相關(guān)血栓形成和肺栓塞，是惡性腫瘤常見的心血管并發(fā)癥之一[24]。Bertoglio等[25]對291例外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)的癌癥化療患者進行前瞻性研究，中位隨訪119 d。結(jié)果表明,PICC并發(fā)癥72例(24.7%)，PICC血栓阻塞44例(15.1%)，5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑和貝伐單抗為主的化療增加PICC并發(fā)癥發(fā)生風險(HR=3.11,95%CI：1.17～8.26)。國內(nèi)開展的關(guān)于置入PICC患者的多中心、大規(guī)模的研究中，納入477例癌癥化療患者，結(jié)果也支持長期置入PICC患者容易并發(fā)血栓[26]。Schutz等[27]報道，抗VEGF靶向藥物使動脈和靜脈血栓形成和血栓栓塞風險增加1.5%～4%，動脈血栓形成的風險較高。

2.6 肺動脈病變與肺動脈高壓 肺動脈病變與肺動脈高壓是抗腫瘤藥物的常見并發(fā)癥。其機制包括：①肺實質(zhì)損傷引起肺氣腫、肺纖維化；②肺血管系統(tǒng)損傷，如達沙替尼多環(huán)芳烴和烷基化藥物引起的肺動脈內(nèi)皮細胞變性、死亡，繼發(fā)肺動脈血栓形成[28]。臨床常用抗腫瘤的烷基化藥物環(huán)磷酰胺早期可引起間質(zhì)性肺炎，晚期可并發(fā)遲發(fā)性肺纖維化，嚴重肺纖維化可導致肺動脈血管重構(gòu)、肺動脈高壓[29]。達沙替尼是第2代TKI，法國肺動脈高壓注冊研究發(fā)現(xiàn)，達沙替尼治療慢性髓性白血病患者可出現(xiàn)嚴重的肺動脈高壓，停藥后臨床癥狀可有改善，但部分患者停藥后數(shù)月內(nèi)，仍然有明顯的臨床癥狀及持續(xù)性肺動脈高壓[30]。肺靜脈閉塞性疾病(Pulmonary veno-occlusive disease,PVOD)是一種罕見的肺動脈高壓，其特征是肺小靜脈進行性閉塞，導致PVOD主要是抗腫瘤的烷基化藥物，近50%的PVOD是應(yīng)用環(huán)磷酰胺(CP)治療的病例[31]。

2.7 其他 抗腫瘤藥物與放射治療均可能導致患者心包損傷，蒽環(huán)類、烷化劑抗腫瘤藥物可引起心包炎和心肌心包炎，患者可能出現(xiàn)心包積液、心包填塞和縮窄性心包炎等并發(fā)癥。Ala等[32]報道，蒽環(huán)類藥物可導致急性心肌心包炎，大劑量環(huán)磷酰胺可引起急性心臟毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為出血性心肌心包炎。

Salem等[33]對WHO抗腫瘤藥物治療患者安全報告全球數(shù)據(jù)庫(VigiBase)進行分析，結(jié)果顯示，接受抗腫瘤藥物治療的患者整體發(fā)生16 343 451例心血管不良事件，接受ICIs治療的患者發(fā)生31 321例心血管不良事件。ICIs治療并發(fā)心肌炎122例(OR=11.21，95%CI：9.36～13.43)、并發(fā)心包疾病95例(OR=3.80,95%CI:3.08～4.62)、并發(fā)血管炎82例(OR=1.56,95%CI:1.25～1.94)。ICIs亞組87例肺癌患者中49例(56%)并發(fā)心包疾病;103例黑色素瘤患者中42例(41%)并發(fā)心肌炎。

抗腫瘤藥物聯(lián)合放射治療可增加心臟瓣膜損傷發(fā)生。Aleman等[34]觀察1 474例接受放射治療的霍奇金淋巴瘤患者，其中29%的患者接受蒽環(huán)類藥物聯(lián)合治療，隨訪23年中，聯(lián)合治療心臟瓣膜損傷發(fā)生率是單獨放射治療的2倍，主要表現(xiàn)為瓣膜增厚、鈣化，主動脈瓣、二尖瓣損傷發(fā)病率高于肺動脈瓣或三尖瓣。

3 影響抗腫瘤藥物心血管毒性的因素與評估

歐洲心臟病學會(ESC)[3]、美國臨床腫瘤學會(ASCO)[35]、加拿大心血管學會(CCS)[36]等臨床實踐指南均明確指出，預(yù)防抗腫瘤藥物致心血管毒性的有效措施是在抗腫瘤治療前，充分識別和評估抗腫瘤藥物致心血管毒性的高風險人群及其影響因素。

3.1 高風險人群 女性、年齡(>65歲或<18歲)、種族(如黑人)、體質(zhì)消瘦及某些遺傳因素等是抗腫瘤藥物相關(guān)心血管毒性的高風險人群。既往有高血壓、冠心病、腎功能不全基礎(chǔ)疾病或有心血管病高危因素如吸煙、糖尿病、高脂血癥的腫瘤患者，抗腫瘤藥物相關(guān)心血管毒性發(fā)生率會更高。

3.2 抗腫瘤藥物種類、劑量及用藥方案 蒽環(huán)類藥物阿霉素誘發(fā)的充血性心力衰竭風險隨著藥物累積劑量增加而增加[7]，當阿霉素累積劑量達到550 mg/m2時，充血性心力衰竭發(fā)生率約為26%，達700 mg/m2時發(fā)生率為48%。

抗VEGF藥物常見的心血管毒性是高血壓[22]。不同抗VEGF藥物導致高血壓發(fā)病率有差異，如索拉非尼、蘇尼替尼為25%，而帕佐帕尼高血壓發(fā)病率高達40%。Zhu等[37]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物貝伐單抗低劑量組(每周2.5 mg/kg)高血壓發(fā)生率為8.7%，而高劑量組(每周5 mg/kg)為16.0%。

用藥方案也是抗腫瘤藥物致心臟毒性發(fā)生的影響因素。如延長曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物的給藥間隔可減少心臟毒性的發(fā)生。de Azambuja等[38]研究顯示，蒽環(huán)類化療后，間隔90 d再給予抗 Her-2靶向藥物曲妥珠單抗，與未延長間隔者比較，其心衰和心功能不全(LVEF下降>10%)發(fā)生率分別為 0.6%、3%，而后者為3.6%、16%。

3.3 抗腫瘤藥物聯(lián)合治療 蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用抗 Her-2靶向藥物曲妥珠單抗可增加患者心臟毒性的發(fā)生風險，Mantarro等[39]對58項女性乳腺癌患者的研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示,曲妥珠單抗治療聯(lián)合蒽環(huán)類或紫杉醇類藥物化療，患者心臟毒性發(fā)病率顯著增高。Florido等[40]研究顯示,與單用曲妥珠單抗化療組比較，聯(lián)合蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺治療組患者出現(xiàn)癥狀性或無癥狀性心臟功能不全的風險最高(27%或13%vs. 1%)，聯(lián)合紫杉醇治療組患者發(fā)生率亦較高(13%vs. 1%)。Wu等[41]對貝伐單抗聯(lián)合卡鉑或紫杉醇等化療治療卵巢癌的療效和安全性進行薈萃分析，結(jié)果表明,貝伐單抗聯(lián)合化療增加高血壓、心肌梗死/心絞痛等動脈血栓形成事件和靜脈血栓形成事件的發(fā)生風險。

3.4 抗腫瘤藥物聯(lián)合放射治療 淋巴瘤、乳腺癌患者常常需要縱隔、胸部放療與化療聯(lián)合治療以提高抗腫瘤效益，但可能增加心血管毒性的風險。De Santis等[42]分析乳腺癌大分割放療聯(lián)合曲妥珠單抗對心臟安全性的影響，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗是增加放療心臟毒性事件重要的危險因素(OR=4.2，P=0.01)。

4 結(jié)論

綜上所述，抗腫瘤藥物治療相關(guān)心血管毒性日益凸顯，心血管毒性是大多數(shù)臨床常用的抗腫瘤藥物(如蒽環(huán)類藥物、抗代謝藥物、分子靶向藥物等)治療最常見的不良反應(yīng)之一，嚴重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量及預(yù)后?？鼓[瘤藥物特點、治療方案和患者年齡、性別及有無基礎(chǔ)心臟病等是影響心血管毒性發(fā)生的重要因素。

早期防治抗腫瘤藥物治療相關(guān)心血管毒性重點在于積極開展早期預(yù)防,“防”重于“治”,且貫穿于抗腫瘤治療過程前、中、后。因此，腫瘤科、心內(nèi)科應(yīng)積極開展多科協(xié)作，正確評估抗腫瘤藥物治療心臟毒性和評價抗腫瘤治療風險與獲益，主要措施包括：①抗腫瘤治療前，需識別和評估抗腫瘤藥物致心血管毒性的高風險人群；②抗腫瘤治療前，需提供高風險人群心血管毒性預(yù)防和保護的綜合策略；③抗腫瘤治療期間，應(yīng)進行心血管毒性監(jiān)測和評估，并在患者心血管毒性出現(xiàn)后給予及時治療；④抗腫瘤治療結(jié)束后，還應(yīng)繼續(xù)進行心血管毒性的監(jiān)測和評估[43]。