方海燕，陳立新

0 引言

1 資料與方法

1.1 資料 采用回顧性分析方法，調(diào)取我院HIS系統(tǒng)2021年1-12月應(yīng)用酒石酸唑吡坦的老年患者(≥60歲)的病歷資料。

1.2 方法

1.2.1 信息采集 采集患者以下信息：①基本情況：患者性別、年齡、臨床診斷、科室、肝功能情況等；②酒石酸唑吡坦用藥情況：起始劑量、維持劑量、給藥方式、用藥療程、是否聯(lián)用其他鎮(zhèn)靜催眠藥、是否聯(lián)用阿片類藥物、是否聯(lián)用其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、與具有鎮(zhèn)靜催眠功效的中成藥聯(lián)合使用情況、與細胞色素P450(CYP450)酶系抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥情況等。

1.2.2 判定標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合酒石酸唑吡坦藥品說明書及《中國成人失眠診斷與治療指南》(2017版)、臨床診斷、循證藥學(xué)證據(jù)及相關(guān)文獻，評價該藥臨床應(yīng)用的合理性，評價內(nèi)容包括藥品適應(yīng)證、用藥禁忌、用藥劑量、用藥療程、給藥方式、聯(lián)合用藥等。評價標(biāo)準(zhǔn)：①適應(yīng)證：偶發(fā)性失眠癥或暫時性失眠癥等嚴(yán)重睡眠障礙和失眠癥的短期治療，如不符合以上診斷、診斷缺失或不全為適應(yīng)證不適宜。②禁忌證：嚴(yán)重呼吸功能不全(呼吸衰竭)、睡眠呼吸暫停綜合征、嚴(yán)重肝功能不全(Child-Pugh分級C級)、肝性腦病、肌無力、服用本品出現(xiàn)過復(fù)雜睡眠行為、對唑吡坦或本品任何一種成分過敏。③給藥劑量：成人常用劑量每日1次、每次10 mg、臨睡前或上床后服用；建議女性起始劑量為5 mg、男性為5 mg或10 mg，如5 mg劑量無效，可以增加至10 mg；65歲及以上的老年人、體弱患者、輕中度肝功能不全患者宜使用最低有效劑量5 mg/d。④用藥療程：用藥療程最短為數(shù)天，偶發(fā)性失眠一般2～5 d，暫時性失眠一般2～3周，最長不超過4周；超療程用藥(>4周)需對患者狀況進行重新評估，不建議長期使用。⑤給藥方式：在合理的療程范圍內(nèi)可連續(xù)使用或按需使用，超療程用藥應(yīng)根據(jù)患者睡眠改善狀況采用按需治療，用藥頻率為每周3～5次。⑥聯(lián)合用藥：不推薦該藥與其他鎮(zhèn)靜催眠藥、阿片類藥物、巴比妥類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥及乙醇聯(lián)合用藥；與氯氮平、氯丙嗪、舍曲林、文法拉辛、CYP450酶系抑制劑或誘導(dǎo)劑(酮康唑、克拉霉素、環(huán)丙沙星、利福平、圣約翰草、卡馬西平)等藥物聯(lián)合使用時，會產(chǎn)生潛在的有臨床意義的藥物相互作用；如與以上藥物合用則判定為聯(lián)合用藥不適宜。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 共收集到173例老年住院患者，年齡60～101歲，平均(84.72±9.50)歲；其中男性107例(61.85%)，年齡61～101歲，平均(85.88±9.07)歲；女性66例(38.15%)，年齡60～90歲，平均(82.83±9.95)歲。173例使用酒石酸唑吡坦的老年患者中，有失眠診斷的為76例(43.93%)，其中暫時性失眠患者20例(11.56%)、偶發(fā)性失眠患者12例(6.94%)、頑固性失眠患者34例(19.65%)；無失眠診斷的97例(56.07%)，為適應(yīng)證不適宜。在173例患者中，29例(16.76%)伴有精神障礙，包括焦慮患者14例(8.09%)、抑郁患者8例(4.62%)、焦慮合并抑郁患者5例(2.89%)、精神分裂癥患者1例(0.58%)、妄想癥患者1例(0.58%)。所有患者肝功能檢查資料齊全，其中49例患者存在肝功能不全，包括Child-Pugh分級A級患者13例(7.51%)、Child-Pugh分級B級患者24例(13.87%)、Child-Pugh分級C級患者12例(6.94%)。173例患者中有23例(13.29%)存在用藥禁忌，見表1。

表1 老年失眠患者酒石酸唑吡坦的用藥禁忌情況

2.2 藥物使用情況

2.2.1 用法用量 患者使用酒石酸唑吡坦的起始劑量和維持劑量為5 mg或10 mg，用藥頻次均為睡前1次。173例患者中，155例(89.60%)維持劑量保持起始劑量未變，14例(8.09%)增加了劑量，4例(2.31%)減少了劑量。有148例(85.55%)患者用法用量不合理，其中起始劑量不合理134例(77.46%)，維持劑量不合理143例(82.66%)，主要為65歲及以上的老年人未使用5 mg/d的推薦劑量。49例肝功能不全患者中，42例(85.71%)用法用量不合理，其中包括38例(77.55%)起始劑量不合理、40例(81.63%)維持劑量不合理。見表2。

表2 老年失眠患者酒石酸唑吡坦用法用量不合理情況[例(%)]

2.2.2 用藥療程 173例患者的用藥天數(shù)1～357 d不等，平均用藥天數(shù)(38.38±63.10)d；其中101例(58.38%)患者的用藥天數(shù)在2周以內(nèi)，125例(72.25%)患者用藥天數(shù)在4周以內(nèi)；持續(xù)用藥時間超過4周的患者為48例(27.75%)，判定為用藥療程不合理。見表3。

表3 老年失眠患者酒石酸唑吡坦的用藥療程

2.2.3 給藥方式 鎮(zhèn)靜催眠藥的給藥方式包括連續(xù)治療和間歇治療(按需治療)?；颊叨唐趹?yīng)用酒石酸唑吡坦時,可連續(xù)使用或按需使用；長期使用時，應(yīng)先對患者狀況進行重新評估、并按需治療。在本研究中，共有23例(13.29%)患者采用按需治療的方式，有150例(86.71%)患者采用連續(xù)治療，其中40例(23.12%)連續(xù)用藥治療的患者用藥療程超過4周，且未進行重新評估，判定為給藥方式不合理。

表4 173例老年失眠患者的聯(lián)合用藥情況

2.2.5 酒石酸唑吡坦臨床應(yīng)用合理性 在入選的173例老年失眠患者中，共有158例(91.33%)患者存在酒石酸唑吡坦應(yīng)用不合理的情況，見表5。

表5 酒石酸唑吡坦臨床應(yīng)用合理性分析

3 討論

3.1 酒石酸唑吡坦用于老年失眠治療合理性分析 酒石酸唑吡坦能否用于老年失眠的治療，國內(nèi)和國外的指南和共識中觀點存在分歧。酒石酸唑吡坦在國內(nèi)的適應(yīng)證：片劑和口腔崩解片可用于偶發(fā)性失眠和暫時性失眠等嚴(yán)重睡眠障礙的治療，分散片用于失眠癥的短期治療；對于特殊人群用藥，如老年患者，建議劑量減半為5 mg[8]。酒石酸唑吡坦國外的適應(yīng)證主要為：舌下片可用于夜間覺醒后難以再次入睡的失眠癥，速釋片、緩釋片、噴霧劑等可用于失眠癥的短期治療。其中2015版Beers標(biāo)準(zhǔn)中建議：老年患者應(yīng)避免使用唑吡坦，因為可能導(dǎo)致精神和認知能力的損害、復(fù)雜睡眠行為及跌倒和骨折風(fēng)險增加等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其潛在的安全風(fēng)險遠超過其治療失眠的獲益[9]。盡管如此，在2017版《中國成人失眠診斷與治療指南》中提到：①老年失眠患者首選非藥物治療，如認知行為療法(CBT-I)；②當(dāng)患者無法依從非藥物治療時，可以考慮藥物治療，首選non-BZDs(右佐匹克隆、唑吡坦)，也可選擇褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、多塞平等藥物；③建議采用最低有效劑量、最短療程，并密切監(jiān)測；④在維持療效的前提下建議采用間歇療法[1]。由此可見，在國內(nèi)酒石酸唑吡坦能用于老年患者失眠治療，但需注意給藥劑量。在本研究中，共有173例老年患者使用了酒石酸唑吡坦，患者平均年齡(84.72±9.50)歲，高齡患者較多；其中97例(56.07%)無失眠診斷，為適應(yīng)證不適宜，該比例較高，需加強監(jiān)測；有失眠診斷的共76例(43.93%)，但其中有66例(90.41%)給藥劑量過高。研究結(jié)果提示，酒石酸唑吡坦適應(yīng)證不適宜的比例較大，老年人群用藥劑量過高。分析其原因，一是臨床醫(yī)師在日常工作中往往注重疾病的診斷和治療，而忽視了處方及電子醫(yī)囑的規(guī)范性、藥物的合理應(yīng)用等，從而導(dǎo)致診斷不全、藥物使用劑量不合理等；二是醫(yī)院病歷的規(guī)范化管理力度有待加強，很多患者在病程記錄里有提到睡眠欠佳或失眠，但是在診斷里未添加該診斷；三是合理用藥監(jiān)管模式有待改進，藥師審核處方時主要審核精二藥品的手寫處方，由于時間和精力有限而忽略了對電子醫(yī)囑的規(guī)范性進行同步審核。建議加強合理用藥專項培訓(xùn)，提高臨床用藥的規(guī)范性；推進精二處方電子化和事前醫(yī)囑審核信息化，提高醫(yī)囑審核的效率，加強合理用藥監(jiān)管力度，促進合理用藥。

3.2 酒石酸唑吡坦用藥禁忌分析 嚴(yán)重呼吸功能不全、睡眠呼吸暫停綜合征、肌無力、嚴(yán)重肝功能不全、服用本品后出現(xiàn)過復(fù)雜睡眠行為及對唑吡坦或本品任何一種成分過敏患者應(yīng)避免應(yīng)用酒石酸唑吡坦[8]。在本研究中共有23例患者存在用藥禁忌，其中嚴(yán)重肝功能不全患者為主要用藥禁忌人群，占比為52.17%。酒石酸唑吡坦具有首過效應(yīng)，經(jīng)肝臟代謝，主要代謝酶為CYP3A4和CYP1A2，經(jīng)肝臟代謝后的非活性代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除。在肝損傷的患者中，唑吡坦的清除和代謝降低，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用；輕、中度肝功能不全患者使用該藥時應(yīng)從低劑量(5 mg)開始，并密切監(jiān)測；嚴(yán)重肝功能損傷患者使用唑吡坦時容易引發(fā)肝性腦病，應(yīng)避免應(yīng)用[10]。在本研究中共有12例嚴(yán)重肝功能不全患者使用了酒石酸唑吡坦，其中有10例(83.33%)嚴(yán)重肝功能不全患者用藥劑量大于5 mg/d，存在極大的用藥風(fēng)險。提示在臨床應(yīng)用中，應(yīng)嚴(yán)格掌握藥品的用藥禁忌，控制用藥劑量，以避免造成潛在的用藥損害。

3.3 酒石酸唑吡坦用法用量合理性分析 盡管國內(nèi)外藥品說明書中對酒石酸唑吡坦用法用量的規(guī)定存在差異，但均強調(diào)使用可能的最小劑量，建議根據(jù)藥品劑型、患者性別、年齡、肝功能情況、是否聯(lián)合應(yīng)用其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑等對給藥劑量進行調(diào)整。國內(nèi)對唑吡坦的用法用量的建議主要有：①成人常用劑量為10 mg/d，每日劑量不超過10 mg，在臨睡前或上床后服用，每晚1次，不得多次服用；②老年人或體弱患者建議從5 mg開始，每日劑量不得超過10 mg；③輕、中度肝損傷的患者建議從5 mg開始，重度肝損傷患者避免使用；④65歲及以上老年人建議每日劑量為5 mg；⑤與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑合用時應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量[8]。國外對唑吡坦的用法用量的規(guī)定主要為：①男性和女性的起始劑量不同，因為女性對唑吡坦的清除率較低，因此建議女性患者的起始劑量低于男性；②藥品劑型不同，起始劑量和維持劑量也不同，速釋片劑、經(jīng)口噴霧制劑的女性起始劑量為5 mg、男性為5 mg或10 mg，最大劑量10 mg；緩釋片劑的女性起始劑量為6.25 mg，男性為6.25 mg或12.5 mg，最大劑量12.5 mg[11-12]。本調(diào)查發(fā)現(xiàn),酒石酸唑吡坦在臨床應(yīng)用中存在嚴(yán)重的起始劑量和維持劑量偏高等不合理應(yīng)用現(xiàn)象，用法用量不合理占比高達85.55%，主要為65歲及以上的老年人的用藥劑量偏高，這一比例明顯高于國外報道的唑吡坦用藥劑量偏高的比例(68%)[5]。分析其原因：一是臨床用藥時醫(yī)師主要關(guān)注藥物的常規(guī)用法用量，未考慮到老年人、女性等特殊群體的個體化用藥需求，導(dǎo)致該藥在我院起始劑量偏高的比例較大。二是本研究中的患者主要為長期住院的老年臥床患者，很多患者由于同時患高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死后遺癥、癌痛、濕疹等多種疾病，失眠的癥狀比較嚴(yán)重，且長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥，可能已造成藥物耐受，出于患者自身的意愿，為達到較好的鎮(zhèn)靜催眠效果，因此臨床用藥維持劑量普遍偏高。三是該藥為二類精神藥品，日常的用藥監(jiān)護重點為處方量，即不超過7日常用量，而忽視了對該藥單次用法用量的監(jiān)測。然而，老年患者對酒石酸唑吡坦的作用特別敏感，且老年人肝、腎功能下降，對該藥的代謝和清除能力也低于成人；老年人群使用成人常規(guī)劑量容易造成血藥濃度偏高，不僅不會增加藥物的催眠效果，而且會增加藥物濫用和依賴的風(fēng)險，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，存在極大的用藥安全風(fēng)險[8]。建議臨床使用該藥時，應(yīng)注意用藥個體化，老年人群和女性患者從低劑量開始；同時藥師們應(yīng)重視此類藥品用法用量的監(jiān)測，可通過事前處方審核、醫(yī)囑點評、積極與臨床溝通、開展專項培訓(xùn)等方式，嚴(yán)格控制用藥劑量，防止用藥劑量過大。

3.4 酒石酸唑吡坦用藥療程及給藥方式合理性分析 酒石酸唑吡坦的用藥療程取決于失眠的類型，對偶發(fā)性失眠，用藥療程為2～5 d；對暫時性失眠，用藥療程為2～3周；在滿足患者治療需求的前提下，用藥療程應(yīng)盡可能短，最長不超過4周，超療程用藥會增加藥物濫用和依賴的風(fēng)險；當(dāng)療程超過6個月時，可考慮變更藥物[8]。酒石酸唑吡坦的用藥方式分為連續(xù)治療和按需治療；每晚睡前服用1次，稱為連續(xù)治療；每周根據(jù)睡眠需求、選擇數(shù)晚、每周用藥3～5次，稱為按需治療[1]。盡管酒石酸唑吡坦的藥品說明書中提到，短期使用時可連續(xù)使用或按需使用，但是有研究表明，唑吡坦持續(xù)給藥和按需給藥的療效相近，而按需給藥時對患者造成的耐受性及依賴性更小[5,13-15]。因此，藥品說明書和指南里均推薦慢性失眠患者需長期用藥時，考慮到失眠可能是身體和/或精神疾病的表現(xiàn)，當(dāng)使用唑吡坦治療7～10 d后仍未緩解時，提示可能存在原發(fā)性精神和/或其他疾病，需要對患者進行重新評估，必要時變更干預(yù)方案或者根據(jù)患者睡眠改善狀況適時采用按需治療[1-3]。

在本研究中，173例患者中有48例(27.75%)用藥療程超過4周，判定為超療程用藥；其中有22例(12.72%)用藥療程超過3個月、有9例(5.20%)用藥療程超過6個月，甚至有1例患者用藥療程為357 d。在超療程用藥的患者中,有40例(23.12%)未使用按需給藥的方式，且未對患者狀況進行重新評估，判定為用藥方式不合理。雖然這一比例低于文獻報道的唑吡坦的長期連續(xù)使用率(68%)，但是仍有大量患者用藥療程過長，已遠遠超過文獻及指南建議的長期用藥療程[6]。按照相關(guān)指南的建議，當(dāng)患者使用唑吡坦超過6個月、失眠癥狀仍未緩解時，由于部分患者對藥物治療的反應(yīng)有限，還有部分患者由于同時罹患多種疾病、服用多種藥物，易產(chǎn)生不良的藥物相互作用，因此當(dāng)規(guī)范的藥物治療在推薦的療程內(nèi)無法獲得滿意效果時，應(yīng)對患者進行重新評估、積極進行病因治療、添加認知行為療法(CBT-I)作為輔助治療方式、變更治療方案或治療藥物，不建議盲目、長期連續(xù)用藥。

本研究結(jié)果表明，酒石酸唑吡坦存在嚴(yán)重的聯(lián)合用藥不合理情況，應(yīng)引起重視，建議藥師應(yīng)加強對此類藥物的安全用藥監(jiān)測，細化此類藥品的醫(yī)囑審核和點評工作，不斷規(guī)范此類藥品的臨床合理應(yīng)用，防范用藥安全風(fēng)險。

綜上所述，酒石酸唑吡坦在臨床應(yīng)用中尚存在較嚴(yán)重的適應(yīng)證不適宜、用藥劑量過大、用藥療程過長、給藥方式不合理、與其他鎮(zhèn)靜催眠藥及阿片類藥物聯(lián)合用藥不適宜等情況，存在較大的潛在用藥安全風(fēng)險，可能導(dǎo)致藥物濫用、藥物依賴、藥品不良反應(yīng)等不良后果。提示相關(guān)部門應(yīng)加強對此類藥物的合理應(yīng)用監(jiān)管，推進精二藥品處方電子化和醫(yī)囑審核信息化，開展專項培訓(xùn)和睡眠健康宣教，臨床醫(yī)生和藥師深化交流和協(xié)作，共同促進此類藥品的安全、合理、有效使用。