丁 欽，解成蘭，岳蘇陽(yáng)，潘寅兵

0 引言

氯胺酮是20世紀(jì)60年代初開發(fā)的一種解離性的非巴比妥酸鹽類速效麻醉劑，溶于水以及脂質(zhì)溶液中，可通過(guò)多種途徑給藥，如口服、鼻腔、直腸、靜脈、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、舌下和骨內(nèi)給藥，通常用于人類和獸醫(yī)手術(shù)。氯胺酮的細(xì)胞靶點(diǎn)包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)、阿片(μ、δ和κ)受體、單胺類受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體以及毒蕈堿受體和煙堿膽堿能受體。氯胺酮的治療作用歸因于其對(duì)NMDAR的拮抗機(jī)制。氯胺酮由R-氯胺酮和S-氯胺酮(艾司氯胺酮)組成。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對(duì)映體，其麻醉和鎮(zhèn)痛效果是R-氯胺酮的4倍，且具有較少的擬精神病不良反應(yīng)。此外，艾司氯胺酮對(duì)于抑郁癥患者具有強(qiáng)大的抗抑郁作用。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2019年3月5日批準(zhǔn)了艾司氯胺酮的鼻噴霧劑型用于難治性抑郁癥的治療[1-5]。此外，經(jīng)鼻內(nèi)給藥的艾司氯胺酮還可以用于鎮(zhèn)靜、術(shù)前給藥等[6-7]。本文主要就艾司氯胺酮的臨床應(yīng)用研究及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 艾司氯胺酮的臨床應(yīng)用

1.1 抗抑郁、降低自殺意念、抗快感缺乏 Kaur等[8]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮是一種NMDAR拮抗劑，同時(shí)可能是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor，AMPAR)的活化劑，抑郁癥患者在用藥后2 h時(shí)內(nèi)迅速起效，在給藥后4 h，抑郁癥患者的自殺念頭得到明顯抑制。張廣芬等[9]發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮、R-氯胺酮均有抗抑郁作用，其中艾司氯胺酮對(duì)NMDAR的親和力是氯胺酮的2倍、R-氯胺酮的3～4倍。Treccani等[10]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮可增加大腦區(qū)域樹突棘的密度和突觸蛋白的數(shù)量，且在給藥后1 h內(nèi)就逆轉(zhuǎn)了弗林德斯敏感品系大鼠的海馬樹突棘缺陷，這些區(qū)域?qū)τ诳挂钟舻淖饔脴O為重要。張麗雷等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮具有改善抑郁癥狀和降低自殺意念的作用，其與NMDAR具有更強(qiáng)的結(jié)合力，其結(jié)合后可以使NMDAR的親水性減小，疏水性增加，蛋白內(nèi)部氫鍵數(shù)目增加，這也是艾司氯胺酮調(diào)節(jié)NMDAR活性的主要方式。而Vieira等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在難治性抑郁癥患者輸注艾司氯胺酮后24 h即可快速降低患者的自殺意念，從而產(chǎn)生快速而強(qiáng)大的抗自殺作用，該項(xiàng)研究為今后相關(guān)患者的治療帶來(lái)了新的選擇。此外，Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒動(dòng)物中，雷帕霉素靶蛋白C1(Mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及酪氨酸激酶受體-B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)與氯胺酮、R-氯胺酮以及艾司氯胺酮的抗抑郁作用有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，(2R，6R)-羥基去甲胺(R-氯胺酮的代謝物)和 S-去甲氯胺酮(艾司氯胺酮的代謝物)通過(guò)BDNF-TrkB 級(jí)聯(lián)對(duì)嚙齒動(dòng)物表現(xiàn)出類似抗抑郁藥的作用。Correia-Melo等[14]在一項(xiàng)包括63例受試者(29例接受氯胺酮，34例接受艾司氯胺酮)的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)難治性抑郁癥患者給予艾司氯胺酮(0.25 mg/kg)、氯胺酮(0.5 mg/kg)輸注后的24 h，艾司氯胺酮的療效、安全性以及有效性優(yōu)于氯胺酮。另外，Swainson等[2]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮可用于治療對(duì)2種或多種抗抑郁藥無(wú)效的抑郁癥，這一發(fā)現(xiàn)為難治性抑郁癥患者(Treatment-resistant depression，TRD)的治療提供了新的選擇。而Wang等[15]對(duì)輕/中度抑郁宮頸癌患者開展的研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮0.25 mg/kg、0.5 mg/kg均能改善宮頸癌患者術(shù)后的短期抑郁，效果優(yōu)于相同劑量的消旋氯胺酮。Delfino等[16]研究表明，反復(fù)皮下注射艾司氯胺酮(0.5～1 mg/kg，每周6次)可以有效治療快感缺乏癥。快感缺乏癥是與抑郁癥治療效果較差有關(guān)的癥狀，包括抗藥性、更多的功能影響以及更大的自殺傾向，此項(xiàng)研究為今后治療抑郁發(fā)作中的快感不足提供了新的方式。

1.2 止痛 Nielsen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮可用于輔助止痛，并減少脊柱手術(shù)類患者(慢性阿片類藥物依賴人群)阿片類鎮(zhèn)痛藥物的消耗。Sloekers等[18]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮作為附加止痛治療將有助于開顱手術(shù)患者術(shù)后頭痛的治療，可減少阿片類止痛藥的需求用量(阿片類藥物節(jié)約率約為 40%)。Falk 等[19]在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮(0.25 mg/kg)可作為治療難治性疼痛的常規(guī)治療方法，從而發(fā)揮止痛的作用。而Wang等[15]在2020年對(duì)輕/中度抑郁的宮頸癌患者開展的研究中，在亞麻醉劑量下，艾司氯胺酮0.5 mg/kg和0.25 mg/kg均可改善宮頸癌患者術(shù)后疼痛感，效果優(yōu)于同等劑量的消旋氯胺酮。Lei等[20]研究表明，艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用是氯胺酮的2倍，艾司氯胺酮的應(yīng)用有助于減輕胸外科手術(shù)后的急性和慢性疼痛。此外，有研究表明，靜脈注射艾司氯胺酮可有效輔助鎮(zhèn)痛，并在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)降低患者疼痛強(qiáng)度和阿片類藥物使用劑量，但其可能會(huì)增加擬精神病的不良事件發(fā)生率[18]。而對(duì)于慢性癌癥患者疼痛的治療，F(xiàn)ernandes等[21]研究顯示，每周2次鼻腔滴注艾司氯胺酮(56 mg) 4周，結(jié)合阿片類鎮(zhèn)痛劑和標(biāo)準(zhǔn)輔助療法可用于治療成人重度和阿片類難治性慢性癌痛，這為擴(kuò)展慢性疼痛患者的治療途徑從而提高其生活質(zhì)量并減少阿片類藥物的使用提供了新的選擇。

1.3 神經(jīng)元保護(hù)、改善神經(jīng)的可塑性及神經(jīng)元的活性 Proescholdt等[22]發(fā)現(xiàn)，較高劑量的艾司氯胺酮可以通過(guò)提高缺血后組織中的供氧量與消耗量之比進(jìn)而減少腦缺血后皮質(zhì)神經(jīng)元的損傷，并且艾司氯胺酮與其R-立體異構(gòu)體相比具有更高的體內(nèi)神經(jīng)保護(hù)能力。Ardalan等[23]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮能夠促進(jìn)微血管的生長(zhǎng)，進(jìn)而改善神經(jīng)突觸的可塑性及神經(jīng)元的活性。

1.4 麻醉或誘導(dǎo)麻醉、緩解支氣管痙攣 艾司氯胺酮是氯胺酮的一種純右旋對(duì)映體，其麻醉效力是氯胺酮消旋體的2～3倍，已經(jīng)在臨床上應(yīng)用于麻醉長(zhǎng)達(dá)25年，主要作用是通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制NMDAR，但艾司氯胺酮也可與阿片受體、單胺受體、腺苷受體以及其他嘌呤能受體等相互作用。艾司氯胺酮還可以刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，這一作用使其成為用于不穩(wěn)定患者的麻醉或誘導(dǎo)麻醉的理想藥物。研究顯示，艾司氯胺酮還可以防止無(wú)癥狀哮喘患者發(fā)生支氣管痙攣，也可以有效改善麻醉前已經(jīng)出現(xiàn)支氣管痙攣癥狀患者的臨床癥狀，而且艾司氯胺酮可以作為對(duì)常規(guī)治療方案無(wú)效的難治性哮喘患者的治療藥物，從而減少對(duì)于機(jī)械通氣的依賴[24]。此外，王曉東等[25]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮聯(lián)合苯磺酸瑞馬唑侖用于經(jīng)內(nèi)鏡逆行性腺膽管造影術(shù)(Encoscopic Retrograde CholangioPancreato-graphy，ERCP)的麻醉可控性好，蘇醒時(shí)間短，循環(huán)呼吸穩(wěn)定性高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1.5 緩解焦慮以及鎮(zhèn)靜、催眠

1.5.1 緩解焦慮 Daly等[26]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮有助于改善同時(shí)患有難治性抑郁癥和焦慮癥患者的臨床癥狀，這為該類患者提供了額外的治療選擇。Falk 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮對(duì)緩解進(jìn)行姑息治療患者的焦慮情緒具有一定的積極影響。研究結(jié)果表明，單次服用艾司氯胺酮后，姑息治療患者的心理困擾會(huì)得到一定程度的改善，從而緩解了這些患者的焦慮癥狀。

1.5.2 鎮(zhèn)靜、催眠 Patel等[27]在一項(xiàng)為期5年的研究中，發(fā)現(xiàn)使用艾司氯胺酮作為程序鎮(zhèn)靜可以減少小兒前臂骨折并發(fā)癥的發(fā)生率，并節(jié)省了成本。Eberl等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與其他鎮(zhèn)靜劑相比，艾司氯胺酮引起的心肺抑制較少，且低劑量艾司氯胺酮可減少美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì) I級(jí)和 II級(jí)患者進(jìn)行內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)期間鎮(zhèn)靜所需的丙泊酚用量，不會(huì)影響患者的恢復(fù)時(shí)間以及患者和內(nèi)窺鏡醫(yī)師的滿意度。研究結(jié)果還表明，艾司氯胺酮是丙泊酚深度鎮(zhèn)靜的理想輔助藥物。而在一項(xiàng)由Bunt等[29]開展的研究中，與嗎啡鎮(zhèn)靜相比，艾氯胺酮鎮(zhèn)靜對(duì)腸套疊的靜水壓或氣動(dòng)復(fù)位具有更高的成功率、更低的復(fù)發(fā)率、更短的持續(xù)時(shí)間以及更短的住院時(shí)間。此外，Trimmel等[24]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮具有催眠作用，其催眠作用很可能是由于快速阻斷NMDAR和超極化激活環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道，鎮(zhèn)靜作用則可能與膽堿能和胺能系統(tǒng)的正向和負(fù)向調(diào)節(jié)有關(guān)，從而導(dǎo)致阿片類藥物系統(tǒng)的敏化以及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的活性增強(qiáng)。

1.6 改善呼吸抑制 Jonkman等[30]研究發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量的艾司氯胺酮可有效地對(duì)抗瑞芬太尼引起的呼吸抑制，這種作用歸因于二氧化碳化學(xué)敏感性增加，進(jìn)而改善患者通氣狀況，從而改善了瑞芬太尼引起的呼吸抑制。

1.7 抗癲癇 H?fler等[31]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮在治療難治性和超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)中的總體治療效果良好，未觀察到不良反應(yīng)，總體死亡率為 45.2%，表明安全性良好。Grover 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作時(shí)使用艾司氯胺酮(1.5 mg/kg)，最大劑量小于4.5 mg/kg，3～5 min/次，并保持維持劑量為 0.3～7.5 mg/(kg·h)，能夠控制癲癇發(fā)作患者病情的進(jìn)一步惡化。

1.8 改善應(yīng)激 顧曉霞等[33]研究表明，使用艾司氯胺酮進(jìn)行預(yù)處理能夠減少臂叢神經(jīng)阻滯下上肢手術(shù)老年患者的應(yīng)激反應(yīng)，將其用于輔助臂叢神經(jīng)阻滯麻醉，效果可靠，安全性高，是一種骨科上肢手術(shù)中較好的麻醉應(yīng)用方法，值得臨床加以推廣應(yīng)用。

1.9 在加速康復(fù)外科(Enhanced Recovery After Surgery，ERAS)中的應(yīng)用 隨著時(shí)代的發(fā)展，ERAS的觀念越發(fā)深入人心，其中心理念為促進(jìn)術(shù)后的快速恢復(fù)，減少相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，降低平均住院天數(shù)。在ERAS 組成中最重要的一環(huán)是多模式鎮(zhèn)痛的管理，而艾司氯胺酮有較好的鎮(zhèn)痛作用，且藥理作用與外消旋體氯胺酮相似，可以最大程度地滿足上述要求。Alboog 等[34]研究表明，在成年患者復(fù)雜脊柱手術(shù)的麻醉管理中，混合使用加巴噴丁、氯胺酮和阿片類藥物可以達(dá)到最佳的鎮(zhèn)痛效果。而且隨著全球脊柱手術(shù)的數(shù)量和復(fù)雜性的增加，建議將上述有效干預(yù)措施作為 ERAS 脊柱手術(shù)方案的一部分，改善脊柱手術(shù)患者的麻醉管理。

2 不良反應(yīng)

Hashimoto等[35]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮會(huì)影響猴腦中多巴胺D2、D3受體的結(jié)合，單次輸注艾氯胺酮 (0.5 mg/kg)會(huì)導(dǎo)致猴紋狀體中多巴胺D2、D3受體結(jié)合可用性降低。該研究表明，與 R-氯胺酮不同，艾司氯胺酮可引起紋狀體中多巴胺的釋放，其釋放可能與艾司氯胺酮的擬精神病作用有關(guān)。此外，單劑量的艾司氯胺酮(10 mg/kg)可導(dǎo)致小鼠大腦區(qū)域(內(nèi)側(cè)前額葉皮層)中小白蛋白陽(yáng)性細(xì)胞丟失，這可能與精神病有關(guān)。Morrison等[36]研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮最常見的不良反應(yīng)包括頭暈、惡心、注意力不集中以及疲勞等，且艾司氯胺酮與認(rèn)知能力的下降有關(guān)。Kryst 等[37]研究表明，在發(fā)育過(guò)程中反復(fù)接觸類似氯胺酮的藥物，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育永久性破壞，進(jìn)而對(duì)人的長(zhǎng)期認(rèn)知和行為產(chǎn)生災(zāi)難性的后果。Doherty 等[38]在一項(xiàng)艾司氯胺酮鼻噴霧劑對(duì)難治性抑郁癥患者心臟安全性的研究中發(fā)現(xiàn)，在所有接受艾司氯胺酮治療的患者中，有 12.8% 的患者發(fā)生了與血壓升高相關(guān)的事件，有 3.0% 的患者發(fā)生了與心率異常相關(guān)的事件，該項(xiàng)研究最終得出如下結(jié)論：艾司氯胺酮給藥后，血壓升高通常是短暫的、無(wú)癥狀的，并且與嚴(yán)重的心血管安全性后遺癥無(wú)關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，艾司氯胺酮具有抗快感缺乏、降低自殺意念、緩解焦慮、緩解支氣管痙攣、改善應(yīng)激、治療慢性疼痛、神經(jīng)元保護(hù)、改善神經(jīng)的可塑性及神經(jīng)元的活性等多重作用，其在抗快感缺乏、降低自殺意念、改善抑郁癥狀、附加止痛等方面的作用更強(qiáng)，且艾司氯胺酮的亞麻醉劑量更小，因此，患者應(yīng)用后的恢復(fù)速度更快。同時(shí)，艾司氯胺酮的給藥手段多樣，其在心血管、擬精神病方面不良作用較少，且在難治性和超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療中具有更大的發(fā)展?jié)摿Αｋm然艾司氯胺酮已在國(guó)外上市多年，但國(guó)內(nèi)使用仍較為局限。隨著臨床醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，人們對(duì)艾司氯胺酮的研究也愈發(fā)深入，但關(guān)于艾司氯胺酮的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用等方面的研究仍較少，今后的研究應(yīng)加強(qiáng)作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的深入挖掘，進(jìn)而提升患者的治療效果。