王文彥，劉佳祥，朱強(qiáng)，商慶堯，楊琛軒，王丕琳#，王昕#，王翔

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院乳腺科，北京 100070

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，北京 100021

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，目前已成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，并且呈年輕化趨勢[1-3]。既往研究認(rèn)為，年輕患者的乳腺癌具有更強(qiáng)的侵襲性和更差的生物學(xué)行為[4]。年輕乳腺癌患者對于保留乳房、生育功能和生活質(zhì)量的需求更為強(qiáng)烈，需要制訂更加精準(zhǔn)的綜合治療方案[5-6]。本研究基于美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology, and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫研究30 歲以下乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后，旨在為年輕乳腺癌患者的臨床診治以及個體化治療提供幫助，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

應(yīng)用SEER Stat 軟件（8.3.7 版）檢索SEER Research Data 21 registries（2000—2020）數(shù)據(jù)庫（http://www.seer.cancer.gov）中2010 年1 月1 日至2015 年12 月31 日確診的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡13～29 歲；②女性；③病理診斷為原發(fā)性乳腺癌；④具有明確的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)乳腺癌；②具有其他惡性腫瘤病史；③病歷資料不詳。根據(jù)常規(guī)收集衛(wèi)生數(shù)據(jù)開展觀察性研究的報告規(guī)范（the report of studies conducted using observational routinely collected data，RECORD），本研究共納入1903 例女性乳腺癌患者。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄患者的臨床特征，包括患者診斷時的年齡、種族、原發(fā)腫瘤位置、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級、腫瘤分期、手術(shù)方式、是否接受乳房重建、是否接受放療、是否接受化療、有無肝轉(zhuǎn)移、有無腦轉(zhuǎn)移、有無肺轉(zhuǎn)移、有無骨轉(zhuǎn)移、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）狀態(tài)、生存情況、死亡原因以及生存時間。其中，腫瘤分期采用第7 版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌TNM 分期進(jìn)行劃分。組織學(xué)類型依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）乳腺癌組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分，組織學(xué)分級包括高分化（Ⅰ級）、中分化（Ⅱ級）、低分化（Ⅲ級）以及其他。分子分型根據(jù)ER、PR、HER2 狀態(tài)分為Luminal A 型（ER 或PR 陽性，HER2 陰性）、Luminal B 型（ER 或PR 陽性，HER2 陽性）、HER2 陽性型（ER 及PR 陰性，HER2 陽性）以及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）（ER、PR 及HER2 陰性）4 種類型。比較13～25 歲和26～29 歲乳腺癌患者的臨床特征。隨訪截止時間為2019 年12 月31 日，主要觀察指標(biāo)包括總生存（overall survival，OS）和乳腺癌特 異 性 生 存（breast cancer-specific survival，BCSS）?？偵嫫诙x為從病理確診開始至患者死亡的時間間隔。乳腺癌特異性生存期定義為從病理確診開始至患者因乳腺癌死亡的時間間隔。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 語言（4.1.0 版）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所使用的程序包包括multcomp、car、survival、survminer、ggplot2、ggpubr。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗；應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險模型分析乳腺癌患者OS 及BCSS 的影響因素。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡乳腺癌患者臨床特征的比較

26～29 歲和13～25 歲乳腺癌患者的組織學(xué)分級、化療情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。26～29 歲和13～25 歲乳腺癌患者的種族、組織學(xué)類型、T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)方式、重建手術(shù)情況、放療情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、ER 表達(dá)情況、PR 表達(dá)情況、HER2 表達(dá)情況、分子分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 不同年齡乳腺癌患者臨床特征的比較

2.2 生存情況

所有患者隨訪3～103 個月，中位隨訪時間為54個月。隨訪期間，328例患者死亡，其中乳腺癌特異性死亡300 例。30 歲以下乳腺癌患者的5 年OS 率和5 年BCSS 率分別為82.5%和83.9%，總OS 率為72.9%，總BCSS 率為74.8%（圖1、圖2）。Luminal A型、Luminal B 型、HER2 陽性型乳腺癌以及TNBC患者的5 年OS 率分別為82.1%、88.8%、83.2%和73.8%，5 年BCSS 率分別為83.5%、90.0%、84.0%、76.9%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）（圖3、圖4）。

圖1 30歲以下乳腺癌患者的OS曲線

圖2 30歲以下乳腺癌患者的BCSS曲線

圖3 30歲以下不同分子分型乳腺癌患者的OS曲線

圖4 30歲以下不同分子分型乳腺癌患者的BCSS曲線

2.3 30歲以下乳腺癌患者OS和BCSS影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，種族、T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)方式、重建手術(shù)、化療、放療、ER、HER2 表達(dá)情況以及分子分型均可能是30 歲以下乳腺癌患者OS 的影響因素（P﹤0.05），種族、組織學(xué)分級、T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)方式、重建手術(shù)、化療、放療、ER、PR、HER2 表達(dá)情況以及分子分型均可能是30 歲以下乳腺癌患者BCSS 的影響因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 30 歲以下乳腺癌患者OS 和BCSS 影響因素的單因素分析

2.4 30歲以下乳腺癌患者OS和BCSS影響因素的多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，年齡、T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)方式、重建手術(shù)、化療、放療、ER、HER2 表達(dá)情況以及分子分型均是30 歲以下乳腺癌患者OS 的獨立影響因素（P﹤0.05），年齡、T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)方式、化療、放療、HER2表達(dá)情況均是30 歲以下乳腺癌患者BCSS 的獨立影響因素（P﹤0.05）。（表3）

表3 30 歲以下乳腺癌患者OS 和BCSS 影響因素的多因素分析

3 討論

隨著乳腺癌診療水平的發(fā)展，年輕乳腺癌患者的檢出率不斷提高，年齡﹤40 歲乳腺癌的發(fā)病率為2%～20%[7-8]。相關(guān)研究證實，年輕乳腺癌患者預(yù)后相對較差，然而有關(guān)30 歲以下乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)有限[2]。本研究基于美國SEER 數(shù)據(jù)庫對1903 例30 歲以下年輕乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，分析患者的生存情況及影響因素。

既往研究表明，年輕乳腺癌患者分期較晚，激素受體陽性率較低，組織學(xué)分級更高，發(fā)生更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9-10]。本研究以25 歲為界，將所有患者分為13～25 歲和26～29 歲，基線數(shù)據(jù)顯示，26～29 歲和13～25 歲乳腺癌患者的組織學(xué)分級、化療情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。13～25 歲乳腺癌患者肝、骨轉(zhuǎn)移比例相對較高。有研究認(rèn)為，在年輕乳腺癌患者中，表達(dá)激素受體的腫瘤較少見，TNBC的比例較老年女性更高[11]。本研究中，26～29歲和13～25 歲乳腺癌患者的ER、PR、HER2 表達(dá)情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。

年輕乳腺癌患者手術(shù)方式的選擇具有一定的爭議。相較于年長乳腺癌患者，年輕乳腺癌患者選擇保乳手術(shù)或乳房重建的意愿更為強(qiáng)烈，乳房全切手術(shù)對于年輕患者心理及生活質(zhì)量的影響也更為嚴(yán)重[6,12]。本研究中，428 例（22.5%）患者選擇了保留乳房手術(shù)，595 例（31.3%）患者接受了乳房重建手術(shù)。研究表明，接受乳腺癌手術(shù)的年輕女性似乎比老年女性的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，年輕是乳腺癌保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨立危險因素[13]。然而，另有研究認(rèn)為無論年齡大小，與接受乳房切除術(shù)的女性相比，接受保乳手術(shù)的女性死亡風(fēng)險并未增加，當(dāng)手術(shù)技術(shù)最佳且獲得足夠的無病切緣時，可以在年輕時考慮保乳治療[14-15]。本研究對年輕乳腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果表明，手術(shù)方式影響患者的OS 和BCSS，但乳房重建對患者的BCSS 無影響。因此，對于符合手術(shù)指征的年輕乳腺癌患者可以適當(dāng)考慮乳房重建手術(shù)。

分子分型是乳腺癌預(yù)后的重要影響因素。本研究結(jié)果顯示，30 歲以下乳腺癌患者中，Luminal A型比例最高（45.5%），HER2 陽性型比例最低（7.8%），Luminal B 型與TNBC 比例接近（23.8% vs 23.0%）。生存分析結(jié)果顯示，30 歲以下Luminal A型、Luminal B 型、HER2 陽性型乳腺癌以及TNBC患者的5 年OS 率分別為82.1%、88.8%、83.2%和73.8%，5 年BCSS 率分別為83.5%、90.0%、84.0%、76.9%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。其中Luminal B 型患者的預(yù)后最佳，可能與內(nèi)分泌治療與靶向治療的應(yīng)用有關(guān)，而TNBC 患者預(yù)后最差，臨床上應(yīng)給予充分重視。相關(guān)研究認(rèn)為，年輕乳腺癌患者中TNBC 預(yù)后最差，并且乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變率高于其他分子分型[11,16]。英國的POSH 研究結(jié)果顯示，40 歲以下乳腺癌BRCA 基因總體突變率為12%，其中TNBC 患者中，BRCA 突變攜帶者的2 年OS 率為95%（95%CI：89%～97%），高于非攜帶者的91%（95%CI：88%～94%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.59，95%CI：0.35～0.99；P=0.047），而5 年和10 年OS 率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）[17]。

本研究仍具有一定的局限性。首先，本研究為回顧性臨床研究，根據(jù)已有數(shù)據(jù)庫資料進(jìn)行分析，缺乏脈管癌栓、Ki-67 等重要的臨床資料。其次，本研究是基于美國臨床資料進(jìn)行分析，與中國真實情況可能存在差異。最后，年輕乳腺癌患者的基因檢測技術(shù)仍未廣泛普及，進(jìn)一步的基因組研究可能會指導(dǎo)年輕乳腺癌的精準(zhǔn)治療。

綜上所述，年齡、腫瘤分期、手術(shù)方式、放療、化療、ER、HER2 表達(dá)情況以及分子分型均是30 歲以下乳腺癌患者預(yù)后的獨立影響因素。30 歲以下乳腺癌患者中，Luminal A 型乳腺癌最為常見，TNBC 的預(yù)后最差。臨床上應(yīng)重視乳腺癌的早期篩查，為年輕患者制訂全面綜合的治療方案。