張卿，熊晏，汪曉鳳，龍黎

貴州省人民醫(yī)院感染科，貴州 貴陽 550003

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。2020 年，中國新增原發(fā)性肝癌病例41 萬例，新增原發(fā)性肝癌死亡病例39.1 萬例，原發(fā)性肝癌是中國第5 位常見惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因[1]。原發(fā)性肝癌的主要病理類型是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占85%～90%[2]。HCC 的治療方法包括手術(shù)切除、肝移植、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放療、系統(tǒng)抗腫瘤治療以及中醫(yī)藥治療等。早期HCC 以外科治療為主，但在臨床實(shí)踐中，基于患者基礎(chǔ)疾病、高齡、腫瘤高危部位以及相關(guān)并發(fā)癥等原因，仍有部分患者拒絕手術(shù)而選擇TACE 治療。現(xiàn)代中藥制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的輔助治療，能夠達(dá)到改善患者臨床癥狀、提高機(jī)體抵抗力、減輕不良反應(yīng)、延長術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期的效果。因此，對于拒絕手術(shù)而選擇TACE 治療的早期HCC 患者，可能通過聯(lián)合中醫(yī)藥治療獲益?；倍w粒是一種現(xiàn)代中藥制劑，其主要成分為槐耳菌質(zhì)，近年來的一些研究表明，槐耳顆?？梢酝ㄟ^阻斷腫瘤新生血管生成[3]、抑制細(xì)胞增殖[4]、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]以及免疫調(diào)節(jié)[6]等多種機(jī)制發(fā)揮抗HCC 作用。本研究分析TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療Ⅰ期HCC 患者的安全性及對預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月至2020 年12 月貴州省人民醫(yī)院收治的HCC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》[2]中Ⅰ期HCC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③接受TACE 治療；④入院前或隨訪期間未進(jìn)行放化療、免疫治療及靶向治療等其他治療；⑤Child-Pugh 評分≤9 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性肝癌；②合并活動性出血或嚴(yán)重凝血功能障礙；③合并人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；④無法耐受中藥；⑤失訪或臨床資料不完整；⑥妊娠期或哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入57 例患者，根據(jù)TACE治療后是否口服槐耳顆粒將患者分為聯(lián)合組（n=29，口服槐耳顆粒）和對照組（n=28，未口服槐耳顆粒）。兩組患者的年齡、性別、Child-Pugh分級、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平、病灶數(shù)目及肝硬化情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征[n（%）]

1.2 治療方法

1.2.1 TACE 治療方法 采用Seldinger 技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動脈置管，視情況分別于腹腔動脈、肝總動脈、腸系膜上動脈、膈動脈、腎動脈等開口處行血管造影，分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤部位、大小、供血動脈、病灶數(shù)目及動靜脈瘺等，將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈分支內(nèi)，緩慢注入化療藥物與超液化碘油混合的乳劑，應(yīng)用栓塞劑進(jìn)行補(bǔ)充栓塞。術(shù)中密切監(jiān)測生命體征，術(shù)后給予護(hù)肝、抑酸及補(bǔ)液等對癥支持治療。

1.2.2 槐耳顆粒使用方法 聯(lián)合組患者TACE 治療后即開始服用槐耳顆粒，每次20 g，每天3 次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后8 周進(jìn)行首次隨訪，之后的固定隨訪分別于術(shù)后16、24、32、40 及48 周進(jìn)行。隨訪內(nèi)容包括腹部增強(qiáng)CT 或MRI、肝腎功能、血清AFP 水平、血常規(guī)、凝血功能及病毒學(xué)指標(biāo)等。采用修訂版實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[7]進(jìn)行療效評估。主要觀察終點(diǎn)為疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）及無進(jìn)展生存率。TACE 治療后2 周開始記錄任何懷疑與服用藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，其中導(dǎo)致死亡或需要住院的不良反應(yīng)定義為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。采用Cox 回歸模型分析HCC 患者預(yù)后的影響因素，計(jì)算風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病進(jìn)展情況的比較

聯(lián)合組和對照組患者的中位TTP 分別為31.2周和24.1 周；術(shù)后48 周，聯(lián)合組和對照組患者的無進(jìn)展生存率分別為31.0%和14.3%。聯(lián)合組患者的無進(jìn)展生存情況優(yōu)于對照組（χ2=7.015，P=0.028）。（圖1）

圖1 聯(lián)合組（n=29）和對照組（n=28）患者的無進(jìn)展生存曲線

2.2 Ⅰ期HCC 患者TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療后疾病進(jìn)展的影響因素分析

Cox 單因素分析結(jié)果顯示，年齡、肝硬化情況、病灶數(shù)目均可能是Ⅰ期HCC 患者TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療后疾病進(jìn)展的影響因素（P﹤0.05）；Cox多因素分析結(jié)果顯示，年齡、Child-Pugh 分級、病灶數(shù)目以及腫瘤滋養(yǎng)動脈數(shù)目均是Ⅰ期HCC 患者TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療后疾病進(jìn)展的獨(dú)立影響因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 Ⅰ期HCC 患者TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療后疾病進(jìn)展的影響因素分析

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察期間，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均是輕微且可忍受的，未出現(xiàn)需要住院或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)。兩組患者消化不良、惡心或嘔吐、腹瀉、疲勞、血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；聯(lián)合組患者肝功能異常發(fā)生率低于 對 照 組，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（χ2=5.207，P ﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

TACE 是目前HCC 最主要的非手術(shù)治療方法之一，其通過栓塞腫瘤動脈，使腫瘤組織缺血缺氧，同時注入抗腫瘤藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死。對于Ⅰ期HCC，TACE 主要適用于不能或不愿接受手術(shù)或局部消融的患者。多項(xiàng)研究顯示，影響TACE 療效的因素包括肝功能狀態(tài)、肝硬化程度、AFP 水平、腫瘤臨床分期、腫瘤負(fù)荷、腫瘤血供情況、腫瘤病理分型、包膜完整性、患者體能狀態(tài)以及聯(lián)合治療方式等[8-10]。

槐耳是多孔菌科槐栓菌的子實(shí)體，其菌質(zhì)發(fā)酵后的熱提取物顆粒劑型即槐耳顆粒?；倍w粒具有扶正固本、活血消癥的功效，在臨床中廣泛應(yīng)用于包括HCC 在內(nèi)的多種惡性腫瘤的輔助或聯(lián)合治療。國內(nèi)一項(xiàng)納入1044 例HCC 患者的多中心隨機(jī)對照研究顯示，HCC根治術(shù)后口服槐耳顆粒能夠降低患者肝外復(fù)發(fā)率并延長無復(fù)發(fā)生存時間[11]?？紤]到接受TACE 治療的Ⅰ期HCC 患者可能由于其基礎(chǔ)原因同樣受限于放療、免疫治療等系統(tǒng)抗腫瘤治療，本研究以TTP 為主要觀察終點(diǎn)，分析了TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療Ⅰ期HCC 的安全性及對患者預(yù)后的影響，并探討了預(yù)后的影響因素。結(jié)果顯示，TACE 治療后繼續(xù)口服槐耳顆粒的聯(lián)合組患者較未口服槐耳顆粒的對照組患者獲得了更長的TTP。至48 周觀察結(jié)束，聯(lián)合組患者獲得了較對照組患者更高的無進(jìn)展生存率（31.0%vs 14.3%，P﹤0.05）?，F(xiàn)有的研究已從多方面證實(shí)了槐耳顆粒在HCC 治療中的作用機(jī)制。研究顯示，槐耳顆?？赏ㄟ^抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)阻斷腫瘤血管生成[12]，還可通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、微小染色體維持蛋白的表達(dá)阻滯HCC 細(xì)胞于G1/S 期[13]。此外，槐耳顆粒還可以調(diào)控宿主免疫應(yīng)答，包括增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤固有免疫作用，提高CD4+T 和CD8+T 淋巴細(xì)胞百分比，降低調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）水平，從而發(fā)揮適應(yīng)性免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用[14]。這些作用可能與槐耳顆粒富含的L-巖藻糖、L-阿拉伯糖、D-木糖等植物多糖有關(guān)。本研究也顯示了槐耳顆粒在HCC 患者TACE 治療后延長TTP 的有效性。

本研究的Cox 多因素分析結(jié)果顯示，年齡、Child-Pugh 分級、病灶數(shù)目以及腫瘤滋養(yǎng)動脈數(shù)目均是Ⅰ期HCC 患者TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療后疾病進(jìn)展的獨(dú)立影響因素（P﹤0.05），這與先前的一些研究結(jié)果類似[9,15]。但考慮到本研究是回顧性分析，存在無法避免的選擇偏倚，且樣本量較少，因此在后續(xù)的研究中需要納入更多的觀察指標(biāo)和樣本量，開展前瞻性隊(duì)列研究，使研究結(jié)果更好地指導(dǎo)臨床。本研究結(jié)果還顯示了槐耳顆粒具有較高的安全性。兩組患者消化不良、惡心或嘔吐、腹瀉、疲勞、血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；聯(lián)合組患者肝功能異常發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。已有的研究顯示，槐耳顆粒能夠顯著降低N-亞硝基二乙胺誘導(dǎo)的肝癌小鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶水平[16]。另有研究顯示，槐耳顆?？删徑饣熕幬飳Ω闻K造成的損傷[17]。這些結(jié)果均提示槐耳顆粒在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景。

綜上所述，TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療Ⅰ期HCC具有較好的安全性，且可使患者獲得更長的TTP以及更好的肝功能狀態(tài)，為部分不能接受手術(shù)的早期HCC 患者提供了新的選擇。