唐峰+杜尊國(guó)

摘 要 甲狀腺未分化癌是惡性程度最高的腫瘤之一，發(fā)病率低，但死亡率卻極高，多見于老年女性，表現(xiàn)為迅速增大的頸部腫塊，有明顯周圍組織受累癥狀，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。甲狀腺未分化癌的組織學(xué)特點(diǎn)取決于梭形細(xì)胞、鱗狀或上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞三種成分的構(gòu)成，細(xì)胞多形性明顯，核分裂像多見，表現(xiàn)為肉瘤樣、表皮樣甚至鱗樣形態(tài)改變，或其他罕見形態(tài)變異型。腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)角蛋白和PAX-8，而甲狀腺球蛋白（Tg）及轉(zhuǎn)錄因子（TTF-1）陰性。分子遺傳學(xué)改變主要包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的突變、染色體異常以及表觀遺傳學(xué)改變。未分化癌的組織學(xué)起源尚未完全明確，普遍認(rèn)為可能是分化好的甲狀腺癌去分化的終末階段。

關(guān)鍵詞 甲狀腺癌 未分化 組織學(xué)

中圖分類號(hào)：R736.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）06-0007-04

Pathological diagnosis of undifferentiated thyroid carcinoma

TANG Feng， DU Zunguo（1. Department of Pathology， Shanghai Jing an District Central Hospital， Shanghai 200040， China； 2. Department of Pathology， Huashan

Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Undifferentiated thyroid carcinoma （UTC） is one of the most aggressive malignant tumors with lower morbidity and higher mortality. UTC usually occurs in elderly female patients. Most cases present with a rapidly enlarging neck mass with local compressive symptoms and early metastases. The morphological features depend on admixture of three main histological patterns（spindle， giant and epithelioid cells）with marked pleomorphism and numerous mitoses. It shows sarcomatoid， epithelioid-squamoid or other rare variants changes. Tumor cells are usually immunoreactive for cytokeratin and PAX-8， but negative for thyroglobulin and TTF-1. The genetic changes include mutations of the key-points in signal pathway， aberrations of chromosomal regions， and modifications of epigenetic targets. It is widely accepted that UTC represents a terminal dedifferentiated of well differentiated thyroid carcinoma， although the definite histogenesis is not clear.

KEY WORDS thyroid carcinoma； undifferentiated； histology

甲狀腺未分化癌（undifferentiated thyroid carcinoma，UTC）又稱間變性癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），是一種罕見的高度惡性上皮性腫瘤，在所有甲狀腺癌中不足5%。UTC也是全身最致命性腫瘤之一，死亡率超過(guò)90%，占所有甲狀腺癌死亡病例的半數(shù)以上，中位生存期僅6個(gè)月左右[1]。UTC全部或部分由未分化細(xì)胞構(gòu)成，可直接發(fā)生于甲狀腺濾泡，亦可發(fā)生于分化好的甲狀腺癌，此類細(xì)胞僅能通過(guò)免疫表型或超微結(jié)構(gòu)辨識(shí)其上皮源性。由于在形態(tài)學(xué)上UTC表現(xiàn)形式多樣，與其他甲狀腺原發(fā)性腫瘤可有部分形態(tài)重疊，甚至免疫與遺傳學(xué)特點(diǎn)亦有重疊，因此其鑒別診斷非常困難。本文將對(duì)UTC病理診斷中遇到的若干問(wèn)題進(jìn)行探討，以利于臨床精確診斷與處理。

1 UTC的臨床特點(diǎn)

UTC多見于老年人，中位年齡為65歲，女性占60%～70%[1-2]，通常表現(xiàn)為迅速增大的甲狀腺腫塊，易侵犯周圍組織與臟器，逐漸出現(xiàn)壓迫與牽扯癥狀，如聲音嘶啞（77%）、吞咽困難（56%）、聲帶麻痹（49%）、頸部疼痛（29%）及呼吸困難（19%）[2]。約1/3的患者在初診時(shí)已出現(xiàn)鄰近區(qū)域淋巴結(jié)及喉返神經(jīng)受累，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亦常有發(fā)生，最常見的部位是肺，其次為骨[2]。腫塊的快速生長(zhǎng)可導(dǎo)致甲狀腺內(nèi)出血及壞死，偶而引起甲狀腺毒癥及頸部劇痛，觸診時(shí)可發(fā)現(xiàn)頸部巨大腫塊，結(jié)節(jié)狀，質(zhì)實(shí)有壓痛。

2 UTC的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)

UTC體積大，呈灰白至灰褐色，魚肉樣，常見壞死及出血，可有邊界，但大多數(shù)腫塊與周圍組織分界不清。細(xì)胞學(xué)檢查可見少量淋巴及單核細(xì)胞背景，腫瘤細(xì)胞單個(gè)或成簇分布，細(xì)胞呈鱗狀、巨細(xì)胞樣或梭形。細(xì)胞質(zhì)豐富，無(wú)明確邊界，嗜酸性。細(xì)胞核明顯異形或怪異，染色質(zhì)粗塊狀，有單個(gè)或多個(gè)明顯核仁，核分裂像多見，包括病理性核分裂像[1，3-4]。UTC組織學(xué)特點(diǎn)取決于梭形細(xì)胞、鱗狀或上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞三種主要細(xì)胞成分的構(gòu)成，表現(xiàn)為以梭形和巨細(xì)胞為主的肉瘤樣形態(tài)，以上皮樣細(xì)胞為主的癌樣形態(tài)，或兩者混合[1，3]。梭形細(xì)胞往往密集排列成束狀或席紋狀，細(xì)胞異形明顯，與真性肉瘤（纖維或平滑肌肉瘤等）難以區(qū)分，亦可見血管外皮瘤樣模式；腫瘤細(xì)胞亦可稀疏，出現(xiàn)明顯的纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞增生性病變（如纖維瘤病或結(jié)節(jié)性筋膜炎），間質(zhì)可膠原化玻璃樣變，細(xì)胞異形不明顯，但圍繞血管殘影的凝固性壞死、明顯的核分裂像、完全蠶食血管腔都提示UTC[3-4]。巨細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，多形性明顯，有奇異核、豐富的嗜酸性胞質(zhì)，散在分布于略小的單核樣腫瘤細(xì)胞中間，分布呈實(shí)片狀、假腺樣或假血管樣結(jié)構(gòu)，核分裂像與壞死明顯，類似多形性未分化肉瘤；腫瘤內(nèi)常見顯著的炎性背景，尤其是中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，類似富含炎性細(xì)胞的未分化肉瘤[1，3]。骨、軟骨、橫紋肌以及對(duì)應(yīng)腫瘤的結(jié)構(gòu)都可以出現(xiàn)異源性成分，尤其表現(xiàn)為橫紋肌、破骨樣多核巨細(xì)胞分化時(shí)，代表了一種少見形態(tài)變異亞型[3]。在以上皮樣細(xì)胞為主時(shí)，組織形態(tài)相對(duì)均一，細(xì)胞呈多邊形，胞質(zhì)豐富，核圓，細(xì)胞排列成假腺樣或?qū)嵭猿财瑺?，混雜有纖維性間質(zhì)成分，在20%的病例中可見到鱗樣分化，但往往與其他梭形、巨細(xì)胞成分混合[3]。當(dāng)上皮樣細(xì)胞分化較差、巢片狀分布、伴大量淋巴及漿細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，類似鼻咽癌[3]。在腫瘤取材充分的情況下，往往三種形態(tài)的細(xì)胞成分都能發(fā)現(xiàn)，混合存在，尤以一或兩種成分為主。腫瘤往往呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，甲狀腺濾泡成分可被完全取代或散在陷入其中，腫瘤可侵犯至甲狀腺被膜外，累及神經(jīng)、脂肪、血管及氣管等。

3 形態(tài)學(xué)變異型

鱗癌樣或表皮樣型瘤細(xì)胞分化呈鱗狀上皮樣，與普通鱗癌類似，細(xì)胞卵圓或多邊形，界限清晰，偶見角化現(xiàn)象，核圓或卵圓，部分呈空泡狀，核仁明顯[1，3]。

寡細(xì)胞型類似木樣甲狀腺炎，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，瘤內(nèi)細(xì)胞稀少，梭形細(xì)胞類似纖維母細(xì)胞，核輕度異形，間質(zhì)明顯致密硬化，可伴有梗死，少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[3，5]。破骨巨細(xì)胞型類似骨與軟組織的巨細(xì)胞瘤，破骨樣巨細(xì)胞散在于單個(gè)核的腫瘤細(xì)胞中，巨細(xì)胞為反應(yīng)性成分，具有單核組織細(xì)胞表型[3]。橫紋肌樣型特征為大的多邊形或卵圓形腫瘤細(xì)胞巢片狀分布，黏附性差，核偏位，扭曲多變，異形明顯，核仁突出，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，可見包涵體樣物[3，6]。淋巴上皮瘤樣型豐富的淋巴細(xì)胞背景中見巢狀、條索狀的上皮細(xì)胞，核大，染色質(zhì)稀疏，空泡狀，核仁明顯[3，7]。

4 UTC的免疫表型與分子遺傳學(xué)特點(diǎn)

UTC的免疫表型復(fù)雜多樣，上皮源性標(biāo)記角蛋白（CK）陽(yáng)性率為40%～100%不等，單一的CK染色結(jié)果常不一致，通常聯(lián)合幾種CK套餐檢測(cè)可提高檢出率[1]。上皮膜抗原（EMA）主要表達(dá)于上皮樣或鱗樣分化細(xì)胞中（30%～50%），而間葉標(biāo)志Vimentin在所有梭形細(xì)胞中都有表達(dá)[1，3]。腫瘤細(xì)胞不表達(dá)甲狀腺球蛋白（Tg）、促甲狀腺激素（TSH）受體、降鈣素及甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF-1）等組織特異性標(biāo)志，卻一致性強(qiáng)表達(dá)TP53[3]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，一種轉(zhuǎn)錄因子配對(duì)盒基因（PAX-8）在79%的UTC（92%為鱗樣分化）中有表達(dá)，而在頭頸部的其他鱗癌中不表達(dá)[3]。

遺傳學(xué)的累積效應(yīng)是腫瘤發(fā)生與發(fā)展的始動(dòng)效應(yīng)，與其他腫瘤類似，UTC的分子遺傳學(xué)改變也是復(fù)雜多樣，但在眾多差異中又有其獨(dú)特性：①體細(xì)胞基因突變：主要發(fā)生于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如MARK，PI3K，Wnt等）的幾個(gè)節(jié)點(diǎn)[3]。在6%～50%UTC的病例中有RAS基因突變，在乳頭狀癌常見RET/PTC基因重排，而在UTC中幾乎未發(fā)現(xiàn)，類似的Braf基因突變發(fā)生率在25%左右，也遠(yuǎn)低于乳頭狀癌的50%。相反，PIK3CA突變率達(dá)23%，遠(yuǎn)高于其他癌。TERT啟動(dòng)子的突變發(fā)生率為33%～50%，尤其在Braf或RAS突變患者，可能在疾病后期進(jìn)展中發(fā)揮作用。在25%～60%的UTC存在CTNNB1（ -catenin）突變，影響細(xì)胞黏附與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。除了促癌基因激活，抑癌基因失活也起有重要作用，超過(guò)50%的UTC有p53基因失活性突變，而PTEN為4%～16%。②染色體異常：研究發(fā)現(xiàn)UTC基因組的不穩(wěn)定性與DNA拷貝量的變化呈異質(zhì)性，尚無(wú)特異性結(jié)果，如3p、11q獲得及5q缺失都是腫瘤發(fā)生的后期事件，且染色體基因組的異常與UTC的生物學(xué)特點(diǎn)及結(jié)局不完全相關(guān)[3]。③表觀遺傳學(xué)改變：主要涉及DNA甲基化與組蛋白修飾、沉默基因表達(dá)等，在腫瘤的去分化與增殖異質(zhì)性上發(fā)揮重要作用，但有關(guān)UTC的研究較少，僅陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與分化相關(guān)的基因SLC5A5及NKX2-1甲基化。另外，在甲狀腺癌中，組蛋白H3的乙?；矢咚?，利用組蛋白去乙酰化抑制劑可促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞再分化，改善其對(duì)化療藥物的敏感性，說(shuō)明UTC存在明確的潛在治療預(yù)期的表觀遺傳學(xué)改變[8]。

5 UTC的鑒別診斷

肉瘤樣或梭形細(xì)胞形態(tài)的UTC類似軟組織腫瘤，如無(wú)典型分化好的癌區(qū)域或在無(wú)法證實(shí)其上皮分化的前提下，僅從形態(tài)上兩者難以鑒別。對(duì)診斷UTC有重要提示作用的是：①腫瘤地圖狀柵欄樣壞死（類似膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的壞死）；②腫瘤侵犯大靜脈或動(dòng)脈；③免疫組化的輔助作用。需要謹(jǐn)記的是，甲狀腺的原發(fā)肉瘤非常罕見，轉(zhuǎn)移就更罕見，若碰到此類情況，首先考慮UTC，但需與各種間葉軟組織肉瘤鑒別，另外也要考慮某些甲狀腺腫瘤或病變的梭形細(xì)胞改變，具體鑒別診斷見表1。上皮樣或鱗樣形態(tài)UTC的鑒別診斷首先要排除鄰近器官癌的直接侵犯或轉(zhuǎn)移，其次應(yīng)注意甲狀腺腫瘤及非腫瘤性病變（表1）。

6 UTC的組織起源

UTC代表分化好的甲狀腺癌去分化的終末階段已得到絕大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可，在長(zhǎng)期患有甲狀腺腫患者、先前存在未完善治療的甲狀腺乳頭狀癌及濾泡性癌的患者中，UTC發(fā)生比例較高。同樣，仔細(xì)取材檢查UTC腫塊，發(fā)現(xiàn)80%～90%患者或多或少有分化好的甲狀腺癌成分[9]，因此，有人推測(cè)在未分化成分中那些邊界清晰的玻璃樣變性硬化結(jié)節(jié)可能是分化好的癌成分退變結(jié)果。另外，從一些甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶中可以發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞的去分化轉(zhuǎn)變，也支持此觀點(diǎn)[3]。然而，分子遺傳學(xué)研究顯示，UTC與分化好的甲狀腺癌并不完全類似，因此絕非所有UTC都是分化好的甲狀腺癌的惡性進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

[1] The International Agency for Reserch on Cancer， DeLellis R， Lloyd R， et al. Pathology and genetics of tumors of endocrine organs（IARC WHO Classification of Tumors）[M]. Lyon： World Health Organization， 2004： 77-80.

[2] Lebastchi AH， Callender GG. Thyroid cancer[J]. Curr Probl Cancer， 2014， 38（2）： 48-74.

[3] Ragazzi M， Ciarrocchi A， Sancisi V， et al. Update on anaplastic thyroid carcinoma： morphological， molecular， and genetic features of the most aggressive thyroid cancer[J/OL]. Int J Endocrinol， 2014： 790834. doi： 10.1155/2014/790834.

[4] Papi G， Corrado S， LiVolsi VA. Primary spindle cell lesions of the thyroid gland， an overview[J]. Am J Clin Pathol， 2006， 125 （Suppl）： S95-S123.

[5] Canos JC， Serrano A， Matias-Guiu X. Paucicellular variant of anaplastic thyroid carcinoma： report of two cases[J]. Endocr Pathol， 2001， 12（2）： 157-161.

[6] Lai ML， Faa G， Serra S， et al. Rhabdoid tumor of the thyroid gland： a variant of anaplastic carcinoma[J]. Arch Pathol Lab Med， 2005， 129（3）： e55-e57.

[7] Dominguez-Malagon H， Flores-Flores G， Vilchis JJ. Lymphoepithelioma-like anaplastic thyroid carcinoma： report of a case not related to Epstein-Barr virus[J]. Ann Diagn Pathol， 2001， 5（1）： 21-24.

[8] Vu-Phan D， Koenig RJ. Genetics and epigenetics of sporadic thyroid cancer[J]. Mol Cell Endocrinol， 2014， 386（1-2）： 55-66.

[9] Aldinger KA， Samaan NA， Ibanez M， et al. Anaplastic carcinoma of the thyroid： a review of 84 cases of spindle and giant cell carcinoma of the thyroid[J]. Cancer， 1978， 41（6）： 2267-2275.