潘志格，柳志巧，王順鑫，張曉敏，孫丕云，毛燕萍#

1中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科，廣州 510060

2柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545000

初診無轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者首選調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT），隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，MRI能清晰準(zhǔn)確地識別鼻咽病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)?；贛RI、CT的IMRT技術(shù)的應(yīng)用日益成熟，在保證腫瘤照射劑量的同時(shí)，最大可能地降低周圍正常器官受照劑量是目前鼻咽癌放射治療的主要目的。鼻咽黏膜含有豐富的淋巴管網(wǎng)，咽后淋巴結(jié)是其最重要的淋巴引流通路之一[1]?；贛RI檢查，鼻咽癌初診時(shí)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)70%～86%[1-2]。因此，基于常規(guī)二維放療技術(shù)制訂的放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0225和 RTOG 0615對鼻咽癌淋巴結(jié)引流區(qū)臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）的勾畫范圍包括了頸部淋巴結(jié)引流區(qū)及上至顱底下至舌骨水平的咽后淋巴結(jié)。但大宗病例的文獻(xiàn)報(bào)道顯示，鼻咽癌的咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在外側(cè)組，內(nèi)側(cè)組轉(zhuǎn)移率低于1%[3]，常規(guī)全咽后淋巴結(jié)區(qū)域預(yù)防照射可能導(dǎo)致不必要的照射，且可能導(dǎo)致與內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)區(qū)域毗鄰的口腔、咽縮肌和喉受到高劑量的照射。減少口腔照射劑量有利于減輕急性口腔黏膜反應(yīng)。但有研究顯示，咽縮肌和喉的受照射劑量與吞咽困難的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[4-6]。頭頸部腫瘤（非鼻咽癌）的研究結(jié)果顯示，內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)不常規(guī)進(jìn)行預(yù)防照射可以降低吞咽困難的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不影響患者的預(yù)后[7]。鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)不接受預(yù)防性照射對預(yù)后是否有影響目前尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究通過對比分析鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)預(yù)防照射與不預(yù)防照射患者的生存率、相關(guān)結(jié)構(gòu)劑量、不良反應(yīng)的差異，探討鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)不預(yù)防照射的可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年10月至2015年11月中山大學(xué)腫瘤防治中心初診無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①第7版國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為Ⅰ～Ⅳ期；②MRI檢查顯示無內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③年齡18～80歲；④生存期﹥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②既往診斷為惡性腫瘤；③既往接受過放療、化療、靶向治療；④存在放療、化療禁忌證。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入183例未接受內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)預(yù)防照射的患者，作為觀察組，依據(jù)性別、T分期、N分期和M分期分別進(jìn)行1∶1配對，選取接受過內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)預(yù)防照射的183例患者，作為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 靶區(qū)勾畫及處方劑量 原發(fā)灶鼻咽大體腫瘤體積（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx）的勾畫參考體格檢查、鼻咽鏡檢查及影像學(xué)檢查[包括CT、MRI及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT]結(jié)果，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大體腫瘤體積（gross tumor volume of the cervical lymph node，GTVnd）的勾畫參考頸部MRI檢查結(jié)果。GTVnx處方劑量為70～74 Gy/33 f，GTVnd處方劑量為68～70 Gy/33 f。高危CTV，即CTV1，為大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）原發(fā)灶和咽后淋巴結(jié)向前、上、下、雙側(cè)方向外擴(kuò)0.5～1.0 cm及向后外擴(kuò)0.2～0.3 cm，包括鼻咽的全部黏膜及黏膜下5 mm，CTV1處方劑量為60 Gy/33 f。低危CTV，即CTV2，包括CTV1向前、上、下、雙側(cè)方向外擴(kuò)0.5～1.0 cm及向后外擴(kuò)0.2～0.3 cm的區(qū)域和頸部需要預(yù)防性照射的淋巴結(jié)引流區(qū)，處方劑量為54～56 Gy/33 f。CTV2需包括整個(gè)鼻咽腔、鼻腔和上頜竇后1/3、咽旁間隙、翼腭窩、斜坡前1/3（如斜坡受侵則包括整個(gè)斜坡）、蝶竇底壁、破裂孔和雙側(cè)卵圓孔。所有患者無論是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CTV2均需包括雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)，然后根據(jù)實(shí)際淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況預(yù)防性照射1～2個(gè)淋巴結(jié)引流區(qū)。觀察組患者CTV2需包括雙側(cè)外側(cè)組咽后淋巴結(jié)引流區(qū)，對照組CTV2常規(guī)包括從顱底至舌骨上緣的全組咽后淋巴結(jié)引流區(qū)。兩組患者均采用全程同步加量IMRT進(jìn)行根治性放射治療。

1.2.2 化療 觀察組3例Ⅰ期的患者未接受化療，180例（98.4%，180/183）患者接受了以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療。對照組3例Ⅰ期患者、7例Ⅱ期患者及4例75歲以上高齡患者未接受化療，其余169例（92.3%，169/183）接受了化療。兩組患者主要采用誘導(dǎo)化療、同期化療、輔助化療聯(lián)合同期化療的治療模式。同期化療主要選用鉑類單藥化療，誘導(dǎo)化療及輔助化療主要采用多西紫杉醇+鉑類（TP）方案或吉西他濱+順鉑（GP）方案。

1.3 隨訪方法及觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后對所有患者進(jìn)行隨訪，2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2～3年每3～6個(gè)月隨訪1次，隨后每年隨訪1次直至患者死亡。隨訪采用到院復(fù)查的方式，患者需進(jìn)行體格檢查、電子鼻咽鏡、鼻咽及頸部MRI、胸部CT或X線、腹部彩超或CT及EBV-DNA檢測，必要時(shí)行骨掃描和PET/CT檢查，記錄主要觀察指標(biāo)，包括無局部復(fù)發(fā)生存率（local relapse free-survival，LRFS）、區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率（regional recurrence-free survival，RRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和總生存率，局部復(fù)發(fā)時(shí)間指自治療開始至患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的時(shí)間，區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)間指自治療開始至患者出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)的時(shí)間，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間指自治療開始至患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間，總生存時(shí)間指自治療開始至患者死亡或末次隨訪日期的時(shí)間。隨訪期間，記錄兩組患者的次要觀察指標(biāo)，包括口腔和喉的平均受照射劑量、急性黏膜反應(yīng)以及晚期放射損傷（口干、吞咽困難）發(fā)生情況。急性黏膜反應(yīng)、口干和吞咽困難采用美國腫瘤放射治療協(xié)會（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）/歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）[8]標(biāo)準(zhǔn)（2.3版）進(jìn)行評估。急性黏膜反應(yīng)：0級，無變化；Ⅰ級，充血、可有輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛藥；Ⅱ級，片狀黏膜炎，或有血清炎性分泌物，可有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；Ⅲ級，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥物；Ⅳ級，潰瘍、出血、壞死。口干：0級，無癥狀；1級，輕度口干，對刺激有反應(yīng)；2級，中度口干，對刺激反應(yīng)差；3級，完全口干，對刺激無反應(yīng)；4級，纖維化。吞咽困難：0級，無癥狀；1級，輕度吞咽固體食物困難；2級，不能正常進(jìn)食固體食物，主要進(jìn)食半固體食物；3級，只能進(jìn)食流食；4級，壞死、穿孔、瘺。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

兩組患者均183例，其中男134例，女49例；T分期：T1期21例，T2期25例，T3期97例，T4期40例；N分期：N0期10例，N1期83例，N2期69例，N3期21例；TNM分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期20例，Ⅲ期102例，Ⅳ期58例。觀察組患者年齡20～76歲，中位年齡51歲；世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級：Ⅰ級1例，Ⅱ級3例，Ⅲ級179例；化療180例，未化療3例。對照組患者年齡26～77歲，中位年齡53歲；WHO病理分級：Ⅰ級0例，Ⅱ級1例，Ⅲ級182例；化療169例，未化療14例。兩組患者年齡、WHO分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；但兩組化療情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.464，P=0.006）。

2.2 生存情況的比較

觀察組隨訪10～109個(gè)月，中位隨訪69個(gè)月，5年內(nèi)病死26例（14.2%，26/183），9例（4.9%，9/183）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，3例（1.6%，3/183）出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)（其中2例為Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，1例為Ⅷ區(qū)腮腺組淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，無內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），21例（11.5%，21/183）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（是治療失敗最主要的原因）。對照組隨訪5～121個(gè)月，中位隨訪67個(gè)月，5年內(nèi)病死28例（15.3%，28/183），10例（5.5%，10/183）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，5例（2.7%，5/183）出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)（其中1例未行化療），24例（13.1%，24/183）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（其中2例未行化療）。觀察組患者的5年LRFS、RRFS、DMFS和總生存率分別為94.8%、98.3%、88.5%、85.5%；對照組患者的5年LRFS、RRFS、DMFS和總生存率分別為94.2%、97.1%、86.7%、84.7%；兩組患者5年LRFS、RRFS、DMFS和總生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。

2.3 口腔及喉照射劑量的比較

觀察組患者口腔、喉受照射劑量范圍分別為677～7331 cGy、941～7470 cGy，對照組患者口腔、喉受照射劑量范圍分別為884～7849 cGy、1477～7561 cGy。觀察組患者口腔平均照射劑量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01），但兩組患者口腔最小、最大照射劑量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。觀察組患者喉最小、平均、最大照射劑量均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 兩組患者口腔、喉照射劑量的比較

2.4 急性口腔黏膜反應(yīng)的比較

兩組患者均按計(jì)劃完成放療，均未見Ⅳ級黏膜反應(yīng)。觀察組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級急性口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率分別為 32.8%（60/183）、54.1%（99/183）、13.1%（24/183），對照組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級急性口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率分別為20.8%（38/183）、45.9%（84/183）、33.3%（61/183）。觀察組主要出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級急性口腔黏膜反應(yīng)，Ⅲ級急性口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.98，P﹤0.01）。

2.5 晚期放射損傷發(fā)生情況的比較

治療結(jié)束5年后，觀察組病死26例，對照組病死28例，兩組患者均未出現(xiàn)3級及以上口干和吞咽困難。觀察組患者0～1級、2級口干發(fā)生率分別為79.0%（124/157）、21.0%（33/157），與對照組患者的72.3%（112/155）、27.7%（43/155）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；觀察組患者0～1級、2級吞咽困難發(fā)生率分別為89.8%（141/157）、10.2%（16/157），與對照組患者的83.9%（130/155）、16.1%（25/155）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。

3 討論

本研究的主要目的是評價(jià)IMRT條件下鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)不常規(guī)預(yù)防照射的可行性。本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)不常規(guī)預(yù)防照射對患者的疾病控制無明顯影響，與宗丹等[9]的研究結(jié)果相似。此外，不對內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性照射能明顯降低口腔黏膜和喉的受照射劑量，降低Ⅲ級急性黏膜反應(yīng)的發(fā)生率，2級及以上晚期口干、吞咽困難的發(fā)生率也稍有下降。由此可見，不進(jìn)行鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)預(yù)防照射安全可行。

按照頸部淋巴結(jié)的RTOG分區(qū)，咽后淋巴結(jié)的前界為喉黏膜之下的筋膜，后界為椎前筋膜，外界為頸內(nèi)動脈內(nèi)緣，內(nèi)界為中線，上界為顱底，下界至舌骨體上緣，分為咽后外側(cè)組淋巴結(jié)和咽后內(nèi)側(cè)組淋巴結(jié)。咽后淋巴結(jié)是鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首站淋巴結(jié)，初診鼻咽癌咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為70%～80%，從C1～3椎體，咽后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率呈遞減趨勢[10]。咽后內(nèi)側(cè)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，有研究顯示，咽后內(nèi)側(cè)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率﹤1%，也有研究顯示，咽后內(nèi)側(cè)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為0.2%[2]，以上結(jié)論均基于MRI檢查。因此，鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)可能可以不預(yù)防照射。

以RTOG 0615、RTOG 0225為指導(dǎo)的靶區(qū)勾畫指南推薦，咽后淋巴結(jié)引流區(qū)照射范圍自顱底至舌骨上緣。但國內(nèi)一些腫瘤研究中心已進(jìn)行了咽后淋巴結(jié)引流區(qū)靶區(qū)優(yōu)化的嘗試[9]，如福建省腫瘤醫(yī)院將內(nèi)側(cè)組定義為顱底至C2上緣，外側(cè)組定義為顱底至舌骨上緣。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院將內(nèi)側(cè)組定義為顱底至C1下緣，外側(cè)組定義為顱底至舌骨上緣。目前臨床對咽后淋巴結(jié)的照射范圍至今無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且沒有臨床研究提供有力支持。Feng等[7]對淋巴結(jié)陰性的口咽癌患者從靶區(qū)中去除內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)，對局部控制沒有影響，但對于吞咽功能有很好的保護(hù)作用。本研究通過比較內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)不預(yù)防照射（觀察組）和全咽后淋巴結(jié)照射（對照組）患者的生存情況發(fā)現(xiàn)，兩組患者5年的LRFS、RRFS、DMFS、總生存率均無明顯差異，觀察組未出現(xiàn)內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院將CTV1下界設(shè)定為GTV下1.0～1.5 cm或C1下緣，不包括咽后壁黏膜，相當(dāng)于僅包括部分內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)，其5年局部控制率、總生存率和DMFS分別為88.8%、87.2%和77.0%[11]，與本研究結(jié)果接近。本研究中觀察組患者5年總生存率略高于對照組，可能與觀察組患者接受化療率更高有關(guān)。

初治鼻咽癌首選放療，IMRT明顯提高了鼻咽癌患者的生存率，因此，提高患者的生活質(zhì)量也成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。放射性口腔黏膜炎和吞咽困難是放療中和放療后的主要不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。雖然與常規(guī)二維放療相比，IMRT導(dǎo)致的放射性口腔黏膜炎和吞咽困難發(fā)生率已有所降低，但I(xiàn)MRT導(dǎo)致的Ⅲ級以上放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率仍較高，吞咽功能障礙的發(fā)生率為18%～50%[12-15]。內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)毗鄰口咽黏膜及與吞咽相關(guān)結(jié)構(gòu)的如咽縮肌和喉，若不對該組淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防照射，可減少毗鄰結(jié)構(gòu)的受照射劑量，有望降低口腔黏膜炎及吞咽困難的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鄭斯明等[16]研究發(fā)現(xiàn)，口腔黏膜反應(yīng)與口腔平均劑量呈正相關(guān)，建議口腔平均照射劑量﹤40 Gy，此時(shí)口腔可以得到較好保護(hù)。目前對吞咽相關(guān)結(jié)構(gòu)的照射體積或劑量限制尚不明確，Wang等[2]建議保證未受累的咽縮肌和喉的平均照射劑量﹤50 Gy，盡可能降低以上結(jié)構(gòu)的平均照射劑量。但Rancati等[17]建議盡可能減少咽縮肌和喉的V60和V50。本研究觀察組患者不進(jìn)行內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)的預(yù)防照射，將口腔平均照射劑量降至39.52 Gy，觀察組患者口腔平均照射劑量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01），Ⅲ級急性口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，2級口干發(fā)生率亦有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而喉的平均照射劑量也降至39.05 Gy，明顯低于對照組（P﹤0.01），有效保護(hù)了喉，但2級吞咽困難發(fā)生率僅略有降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），可見除了照射劑量，仍存在其他影響吞咽功能的因素。

然而，本研究尚存在一定的局限性，本研究為回顧性研究，在對照組的選擇方面可能存在偏倚。另外，部分化療藥物對急性黏膜反應(yīng)及吞咽困難也有影響，本研究未能對此進(jìn)行分層分析，有待后續(xù)進(jìn)一步探討。

綜上所述，在IMRT條件下，鼻咽癌內(nèi)側(cè)組咽后淋巴結(jié)不常規(guī)預(yù)防照射能在保證疾病控制不受影響的同時(shí)，有效降低Ⅲ級急性口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率，安全可行。