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68例年齡≥70歲乳腺癌患者術(shù)后接受輔助化療的安全性分析

2022-07-09 07:10呂劍虹李俏張金濤侯立杰楊陽(yáng)馮華超
癌癥進(jìn)展 2022年10期
關(guān)鍵詞:紫杉醇生存率單抗

呂劍虹,李俏,張金濤,侯立杰,楊陽(yáng),馮華超

1北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科,北京 100122

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科,100021

乳腺癌是嚴(yán)重威脅中國(guó)女性生命健康的惡性腫瘤之一,2020年,乳腺癌新發(fā)病例已超越肺癌,達(dá)230萬(wàn)例,發(fā)病率居所有惡性腫瘤首位,約為11.7%[1]。年齡是乳腺癌的最重要危險(xiǎn)因素,據(jù)統(tǒng)計(jì),超過(guò)30%的乳腺癌患者的發(fā)病年齡超過(guò)70歲,且隨著人類平均壽命的增長(zhǎng),老年乳腺癌患者的發(fā)病率和病死率日趨升高[2-3]。與年輕患者相比,老年乳腺癌患者的臨床癥狀有其獨(dú)特之處,如老年乳腺癌的生物學(xué)特性較好,雌激素受體(estrogen receptor,ER)和孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽(yáng)性率高,人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽(yáng)性率低,表現(xiàn)為腫瘤進(jìn)展慢、低增殖、侵襲能力弱等特點(diǎn)。上述因素使臨床是否對(duì)老年乳腺癌患者進(jìn)行輔助化療一直存在較大爭(zhēng)議,特別是目前絕大多數(shù)輔助化療相關(guān)的臨床試驗(yàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)中均排除了年齡≥70歲的患者,因此,有必要對(duì)年齡≥70歲患者的輔助化療資料進(jìn)行分析和總結(jié),以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。本研究分析年齡≥70歲、術(shù)后接受輔助化療的乳腺癌患者的臨床特征以及輔助化療的耐受性和安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年11月至2020年11月北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的年齡≥70歲術(shù)后接受輔助化療的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①均經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科確診為乳腺癌;②HER2表達(dá)陽(yáng)性指,免疫組化顯示HER2(+++)或熒光原位雜交實(shí)驗(yàn)證實(shí)存在HER2基因擴(kuò)增;③均為女性,年齡≥70歲;④術(shù)后接受輔助化療;⑤病歷資料完整,如一般資料、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、病理類型、臨床分期、受體表達(dá)情況、化療方案及劑量、不良反應(yīng)發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他原發(fā)腫瘤;②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全;③術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果提示存在可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入68例乳腺癌患者,年齡70~79歲,中位年齡72歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò),所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有患者均接受手術(shù)治療,其中55例患者行乳腺癌改良根治術(shù),9例患者行保乳手術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù),3例患者行單純?nèi)橄偾谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù),1例隱匿型乳腺癌患者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。25例患者術(shù)后接受放療,包括5例保乳手術(shù)患者,20例乳腺癌改良根治術(shù)后合并腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(其中3例患者腫瘤直徑≥5 cm,16例患者腋窩淋巴結(jié)≥4個(gè),1例為三陰性乳腺癌患者且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3個(gè))。所有患者均接受術(shù)后輔助化療,包括蒽環(huán)類化療方案22例,其中環(huán)磷酰胺+表柔比星或吡柔比星序貫紫杉醇+曲妥珠單抗1例,環(huán)磷酰胺+表柔比星或吡柔比星序貫紫杉醇8例,環(huán)磷酰胺+表柔比星3例,表柔比星+紫杉醇10例;非蒽環(huán)類化療方案46例,其中多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗3例,紫杉醇/多西他賽+卡鉑18例,多西他賽/紫杉醇+環(huán)磷酰胺15例,紫杉醇+曲妥珠單抗5例,紫杉醇單藥4例,卡培他濱單藥1例。41例ER和(或)PR表達(dá)陽(yáng)性患者接受芳香化酶抑制劑治療。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute common toxicity criteria,NCICTC)4.0評(píng)估患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 隨訪

采用電話隨訪的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪,隨訪8~96個(gè)月,中位隨訪37個(gè)月,隨訪時(shí)間截至2021年12月,以疾病復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡為隨訪終點(diǎn),記錄患者的生存及復(fù)發(fā)情況,無(wú)失訪患者。無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS)指手術(shù)日起至腫瘤首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間或因其他原因死亡的時(shí)間,疾病復(fù)發(fā)包括局部復(fù)發(fā)、區(qū)域性復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、任何原因?qū)е碌乃劳?,以最先出現(xiàn)的時(shí)間為準(zhǔn),復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)根據(jù)《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2021年版)》[4];總生存期(overall survival,OS)指手術(shù)當(dāng)日至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示;計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,組間比較采用Logrank檢驗(yàn);以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

68例乳腺癌患者均為女性,年齡70~79歲,中位年齡72歲;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力狀況(performance status,PS)評(píng)分:0分10例,1分58例;合并癥:高血壓36例,糖尿病17例,冠心病8例;以乳腺腫物為首發(fā)癥狀58例,體檢發(fā)現(xiàn)4例,乳腺皮膚呈橘皮樣改變3例,乳頭溢液3例;病理類型:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌61例,浸潤(rùn)性小葉癌4例,其他3例;美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第 7版臨床分期[5]:Ⅰ期 8例,Ⅱ期 22例,Ⅲ期38例;組織學(xué)分型:Luminal型41例(其中Luminal B型HER2陽(yáng)性6例),HER2過(guò)表達(dá)型9例,三陰性乳腺癌18例;N分期:N0期16例,N1期(1~3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)22例,N2期(4~9個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)20例,N3期(≥10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)10例;脈管內(nèi)癌栓30例;神經(jīng)侵犯15例;危險(xiǎn)程度分級(jí):高危41例,中危27例,低危0例。

2.2 輔助化療完成情況

68例乳腺癌患者中,按計(jì)劃完成化療63例,中斷化療5例(僅治療1個(gè)周期即中斷化療3例,治療2個(gè)周期后中斷化療2例;化療中斷原因:骨髓抑制不能耐受3例,房顫1例,下肢靜脈血栓1例)。68例乳腺癌患者化療周期為1~12個(gè),中位化療周期6個(gè),按所有化療周期計(jì)算,紫杉醇的標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度(dose intensity,DI)為每周58.3 mg/m2,實(shí)際DI為每周(56.1±2.7)mg/m2,相對(duì)劑量強(qiáng)度(relative dose intensity,RDI)為96.2%;多西他賽的標(biāo)準(zhǔn)DI為每周25 mg/m2,實(shí)際DI為每周(24.6±1.49)mg/m2,RDI為95.8%;表柔比星的標(biāo)準(zhǔn)DI為每周25 mg/m2,實(shí)際DI為每周(24.6±1.49)mg/m2,RDI為95.8%。13例患者因不良反應(yīng)減量和延遲化療,其中2例患者因Ⅱ級(jí)肝功能減退減量,11例患者因Ⅲ~Ⅳ級(jí)骨髓抑制減量;12例患者減量20%,1例患者累計(jì)減量40%(2次減量);7例因骨髓抑制延遲化療,2例因肝功能減退延遲化療,延遲時(shí)間5~7天。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

老年乳腺癌患者輔助化療導(dǎo)致的血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少,對(duì)血小板的影響較??;非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為不同程度的惡心嘔吐、肝功能損傷、周圍神經(jīng)毒性和心臟毒性;均未出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)和不良反應(yīng)相關(guān)死亡。68例患者中9例患者接受了曲妥珠單抗聯(lián)合化療,1例患者出現(xiàn)心電圖改變,1例患者出現(xiàn)心律失常,無(wú)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)下降﹥10的患者。(表1)

表1 乳腺癌患者術(shù)后輔助化療的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 蒽環(huán)類化療方案與非蒽環(huán)類化療方案不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

68例乳腺癌患者中,蒽環(huán)類化療方案22例,非蒽環(huán)類化療方案46例,不同化療方案患者血液學(xué)毒性比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05);非血液學(xué)毒性方面,蒽環(huán)類化療方案患者Ⅱ~Ⅲ級(jí)惡心嘔吐、心電圖改變發(fā)生率均明顯高于非蒽環(huán)類化療方案患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.01)。(表2)

表2 蒽環(huán)類化療方案與非蒽環(huán)類化療方案患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.5 預(yù)后生存情況的比較

68例乳腺癌患者隨訪8~96個(gè)月,中位隨訪37個(gè)月,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例(1例局部復(fù)發(fā);17例轉(zhuǎn)移;1例同時(shí)存在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移部位按順序排列);死亡16例,均為腫瘤相關(guān)性死亡,所有患者均未達(dá)到中位DFS和OS,2年無(wú)病生存率、2年總生存率分別為83.5%、94.1%(圖1、圖2)。中斷化療的5例乳腺癌患者隨訪期間均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡;13例化療減量患者中,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移3例,死亡3例;化療未減量的55例患者中,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移15例,死亡13例;化療中斷與化療未中斷患者2年無(wú)病生存率及2年總生存率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05);化療減量與未減量患者2年無(wú)病生存率及2年總生存率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。

圖1 68例年齡≥70歲術(shù)后接受輔助化療的乳腺癌患者的DFS曲線

圖2 68例年齡≥70歲術(shù)后接受輔助化療的乳腺癌患者的OS曲線

3 討論

老年乳腺癌患者常合并心腦血管疾病、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病,對(duì)化療不良反應(yīng)心存恐懼,對(duì)生存的預(yù)期下降,且由于經(jīng)濟(jì)壓力及家庭負(fù)擔(dān)較重,老年乳腺癌患者接受抗腫瘤治療的意愿較差。但隨著年齡的增長(zhǎng),乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著提高,老齡化使老年乳腺癌的發(fā)病例數(shù)顯著升高[6]。研究顯示,30%以上的乳腺癌新發(fā)病例為70歲以上的老年患者,與年輕患者相比,老年乳腺癌患者的組織學(xué)分級(jí)和HER2表達(dá)水平均較低,激素受體表達(dá)水平相對(duì)較高,腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)較低[7]。但老年患者的治療意識(shí)不強(qiáng),早診早治率不高,就診時(shí)腫瘤體積已經(jīng)較大、臨床分期偏晚,老年患者接受規(guī)范抗腫瘤治療的比例降低,使老年乳腺癌患者的病死率更高,預(yù)后更差。Reddy等[8]回顧性分析139例≥70歲乳腺癌患者的病歷資料,結(jié)果顯示,腔隙型(Luminal型)、HER2過(guò)表達(dá)型及三陰性乳腺癌患者的比例分別為79%、12%和9%,其中40%的老年患者腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性,但只有16%的患者接受了術(shù)后輔助化療,35%的HER2陽(yáng)性患者接受了曲妥珠單抗輔助治療,因此,盡管所有激素受體陽(yáng)性患者均接受了內(nèi)分泌治療,但輔助化療和靶向治療不足也導(dǎo)致老年患者的2年總生存率低于50~69歲患者(86%vs92%,P=0.047)。隨著抗腫瘤藥物和緩和醫(yī)療的發(fā)展,化療的療效和安全性不斷提高,重新評(píng)價(jià)老年乳腺癌患者輔助化療的安全性和耐受性,對(duì)提高老年乳腺癌患者對(duì)治療的信心、改善預(yù)后至關(guān)重要。

本研究共納入68例≥70歲的乳腺癌術(shù)后患者,其中36例合并高血壓,17例合并糖尿病,8例合并冠心病,但患者一般情況良好,ECOG PS評(píng)分均為0~1分,化療前的血常規(guī)和肝腎功能大致正常。紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物的初始RDI均超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)RDI的95%,絕大多數(shù)患者(63/68,92.6%)完成輔助化療,僅13例患者因不良反應(yīng)減量,僅1例患者2次減量,7例因骨髓抑制而延遲化療,2例因肝功能減退而延遲化療,5例患者因不良反應(yīng)而中斷治療?;熤袛嗟?例患者隨訪期間均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡;化療減量的13例患者中,3例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,3例死亡;未減量的55例患者,15例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,13例死亡。既往研究表明,減量后化療劑量RDI的降低會(huì)對(duì)DFS、OS造成影響[9],本研究發(fā)現(xiàn),化療中斷與化療未中斷患者2年無(wú)病生存率及總生存率比較,化療減量與未減量患者2年無(wú)病生存率及總生存率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05),這可能與隨訪時(shí)間短、樣本量少有關(guān)。本研究結(jié)果顯示一般狀況良好的老年患者即使合并其他疾病,絕大多數(shù)患者也可以耐受輔助化療。

多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí),曲妥珠單抗術(shù)后輔助治療1年可以顯著改善HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的預(yù)后,但曲妥珠單抗可以提高心力衰竭的發(fā)生率[10-11]。兩項(xiàng)針對(duì)HER2陽(yáng)性早期老年乳腺癌患者的回顧性研究顯示,接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療患者的4年無(wú)病生存率和總生存率均為99%,心臟毒性僅為3.2%;與多柔比星化療方案相比,紫杉類化療方案的不良反應(yīng)更輕微,患者的耐受性更好[12-13]。本研究68例患者中HER2陽(yáng)性15例,其中9例患者接受了曲妥珠單抗聯(lián)合化療,1例患者出現(xiàn)心電圖改變,1例患者出現(xiàn)心律失常,無(wú)LVEF下降﹥10的患者,無(wú)心臟毒性引起的相關(guān)死亡。

本研究中最常見(jiàn)的Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性,表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少,非血液學(xué)毒性主要為惡心嘔吐和心電圖改變。所有患者均未出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)和化療相關(guān)性死亡。本研究結(jié)果顯示,蒽環(huán)類化療方案患者Ⅱ~Ⅲ級(jí)惡性嘔吐、心電圖改變發(fā)生率均明顯高于非蒽環(huán)類化療方案患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.01)。

術(shù)后輔助化療可提高乳腺癌患者的生存率,降低復(fù)發(fā)率和病死率,但目前尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)臨床研究來(lái)證明化療在老年患者中的作用,對(duì)于老年患者輔助化療的方案、劑量及療程也沒(méi)有明確的指南推薦[2]。SEER的數(shù)據(jù)顯示,輔助化療可以降低約15%激素受體表達(dá)陰性的老年乳腺癌患者的病死率,其中,淋巴結(jié)陽(yáng)性、高分化和腫瘤直徑較大的患者從輔助化療中獲益最多,推薦老年患者采用蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物化療[14]。本研究68例患者中,Ⅲ期患者約占60%,三陰性乳腺癌患者占比超過(guò)25%。說(shuō)明預(yù)后仍是影響患者是否選擇輔助化療最重要的影響因素,患者的2年總生存率為94.1%,不低于文獻(xiàn)報(bào)道的50~69歲的乳腺癌患者(總生存率為92.0%),表明對(duì)于分期較晚及分型較差的老年乳腺癌患者術(shù)后接受輔助化療仍能在一定程度上改善患者的生存情況。

本研究68例患者按危險(xiǎn)程度分級(jí),均為中高?;颊撸ǜ呶?1例,中危患者27例,中?;颊咧?例為三陰性乳腺癌,6例患者為HER2(+),3例患者為T1CN0M0期、激素受體(+)HER2(-)、Ki-67指數(shù)均﹥50%,這3例患者的手術(shù)時(shí)間為2016—2017年,ER、PR雖有表達(dá)但表達(dá)率較低(﹤20%),考慮內(nèi)分泌化療獲益不明顯,與患者充分溝通后給予化療;剩余11例患者均存在1~3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,腫瘤直徑﹥2 cm,部分﹥5 cm,或合并脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯等高危因素,與患者溝通后給予化療。因本研究為回顧性研究,當(dāng)時(shí)21基因檢測(cè)等費(fèi)用或可及性部分患者不能接受,按2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[15]及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范[4],1~3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Luminal型患者,若基因檢測(cè)為低危,可豁免化療。

綜上所述,隨著生活及醫(yī)學(xué)水平的提高,老年患者預(yù)期壽命不斷延長(zhǎng),年齡不應(yīng)該成為決定老年患者是否接受輔助化療的關(guān)鍵因素,本研究結(jié)果顯示一般狀況良好的老年患者對(duì)術(shù)后輔助化療的安全性和耐受性良好,臨床上應(yīng)根據(jù)老年患者的臨床特征、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命、合并的基礎(chǔ)疾病等來(lái)制訂個(gè)體化治療方案,旨在為患者帶來(lái)臨床獲益并最大程度地規(guī)避治療風(fēng)險(xiǎn)。

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