韓鈺鈺 余明薇 王慜 徐媛 陳勇 袁斯明

體表軟組織靜脈畸形（Venous malformation，VM），曾稱海綿狀血管瘤，是最常見的先天性血管畸形，發(fā)病率約1%，男女發(fā)病率無差異。靜脈畸形通常出生時已出現(xiàn)，并隨身體發(fā)育而成比例生長，不能自行消退，終生進展。靜脈畸形可發(fā)生于全身各部位，如皮膚與皮下組織、肌肉、肌間隙，也可累及骨骼、竇腔和實質(zhì)性臟器。體表軟組織靜脈畸形，尤其是廣泛復(fù)雜的靜脈畸形，因病灶界限不清楚、包繞血管神經(jīng)等，其治療仍是一個挑戰(zhàn)。

靜脈畸形常導(dǎo)致局限性血管內(nèi)凝血（Localized intravascular coagulation，LIC），表現(xiàn)為纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ、FⅩⅢ及抗凝血酶Ⅲ降低，血漿D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物升高，也可伴有血小板減少[1-2]。LIC使畸形血管內(nèi)存在血栓形成和血栓溶解的循環(huán)狀態(tài)，血栓逐漸鈣化形成靜脈石，引起疼痛[3]。LIC 在日常生活中耐受良好，但有可能轉(zhuǎn)化為更嚴(yán)重的凝血障礙，如深部出血、深靜脈血栓形成/肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）[4]。其誘因包括硬化治療、手術(shù)、骨折、長期制動、妊娠和膿毒癥等，給患者帶來極大的痛苦甚至危及生命[5]。本研究觀察靜脈畸形患者的循環(huán)血和病灶血凝血功能指標(biāo)變化，分析LIC 的發(fā)生率及其與病灶數(shù)量、部位和累及組織類型的關(guān)系，以明確靜脈畸形中LIC 的臨床特征，并為臨床治療提供新思路、新途徑。

1 病例和方法

1.1 病例資料

將我科自2019 年8 月至2020 年9 月收治的50 例靜脈畸形患者納入本研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019 版）》中的相關(guān)內(nèi)容?；颊吣挲g6～59 周歲（平均27.12 歲）；男24 例，女26 例；單發(fā)病灶36 例，多發(fā)病灶14 例。累及皮下19 例，累及肌肉31 例；病灶位于頭頸部6例、軀干7 例、四肢37 例。

1.2 凝血功能檢測

所有患者入院后抽取系統(tǒng)循環(huán)血液和病灶內(nèi)血液，查凝血功能相關(guān)指標(biāo)，包括血漿凝血酶原時間（Plasma prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（Thrombin time，TT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（Degradation products of fibrin，F(xiàn)DP）、D-二聚體（Ddimer）、抗凝血酶Ⅲ（Antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）共8項，并進行超聲、磁共振、X 線片和經(jīng)皮穿刺竇腔造影及CT 掃描三維成像等常規(guī)影像學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用IBM SPSS statistics 25 軟件分析患者治療前循環(huán)血及病灶血凝血功能數(shù)據(jù)與病灶數(shù)量、部位、累及組織的關(guān)系，所有分類資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

50 例患者中9 例未能獲得病灶血標(biāo)本，其余41例患者獲得循環(huán)血和病灶血凝血功能數(shù)據(jù)，納入進一步研究，對照各指標(biāo)正常參考值。結(jié)果顯示，循環(huán)血的APTT 和TT 都在正常范圍內(nèi)，病灶血的PT 和INR 都在正常范圍內(nèi)，異常指標(biāo)與正常水平的比較詳見表1，其中D-dimer 在兩者中均出現(xiàn)10 倍以上增長，而FIB 和AT3 均有顯著下降。

表1 循環(huán)血和病灶血異常凝血指標(biāo)與正常水平的比較Table 1 The comparison of abnormal coagulation indexes of circulation and lesion with the normal level

2.1 靜脈畸形患者循環(huán)血和病灶血凝血功能異常的相關(guān)性

2.1.1 循環(huán)血和病灶血凝血功能指標(biāo)異常分布

對各指標(biāo)異常病例占總病例數(shù)的百分比進行統(tǒng)計，提示循環(huán)血和病灶血的凝血功能異常主要集中在FIB、FDP、D-Dimer、AT3 這4 項，尤其以D-dimer最為顯著（表2，圖1A、1B）。

表2 患者凝血功能指標(biāo)異常的例數(shù)分布Table 2 Distribution of abnormal coagulation indexes in patients

2.1.2 循環(huán)血和病灶血凝血功能異常的相關(guān)性

41 例患者中，循環(huán)血凝血功能異常伴病灶血凝血功能異常24 例，循環(huán)血凝血功能異常但病灶血凝血功能正常1 例，循環(huán)血凝血功能正常但病灶血凝血功能異常8 例，循環(huán)血凝血功能正常伴病灶血凝血功能正常8 例（圖1C）。統(tǒng)計分析結(jié)果表明：①病灶血的異常率顯著高于循環(huán)血；②病灶血、循環(huán)血同時異常的比率最高，提示病灶血異常是循環(huán)血異常的顯著影響因素。

圖1 患者凝血功能異常指標(biāo)的分布Fig.1 Distribution of abnormal coagulation indexes in patients

2.2 病灶數(shù)量與凝血功能異常的相關(guān)性

2.2.1 病灶數(shù)量與病灶血凝血功能異常的相關(guān)性

41 例患者病灶血凝血功能指標(biāo)根據(jù)病灶數(shù)量分為單發(fā)組和多發(fā)組，單發(fā)組病灶血凝血功能異常20 例、正常9 例，多發(fā)組異常12 例、正常0 例。統(tǒng)計分析結(jié)果提示，不同病灶數(shù)量的病灶血凝血功能異常的陽性率無顯著差異，病灶血的凝血功能異常與病灶數(shù)量無關(guān)（圖2A）。

2.2.2 病灶數(shù)量與循環(huán)血凝血功能異常的相關(guān)性

41 例患者循環(huán)血凝血功能指標(biāo)根據(jù)病灶數(shù)量分為單發(fā)組和多發(fā)組，單發(fā)組循環(huán)血凝血功能異常14 例、正常15 例，多發(fā)組異常11 例、正常1 例。統(tǒng)計分析結(jié)果提示，不同病灶數(shù)量的循環(huán)血凝血功能異常分布存在差異，多發(fā)病灶患者循環(huán)血凝血功能異常的陽性率更高（圖2B）。

圖2 病灶數(shù)量與凝血功能異常的相關(guān)性分析Fig.2 Correlation analysis between the number of lesions and abnormal coagulation function

2.3 靜脈畸形累及組織類型與凝血功能異常的相關(guān)性

2.3.1 靜脈畸形累及組織類型與病灶血凝血功能異常的相關(guān)性

將41 例患者病灶血凝血功能指標(biāo)根據(jù)累及組織分為皮下組和肌肉內(nèi)組，皮下組病灶血凝血功能異常13 例、正常3 例，肌肉內(nèi)組異常19 例、正常6例。統(tǒng)計分析提示，不同病灶累及組織類型的病灶血凝血功能無顯著差異，病灶血的凝血功能與病灶累及組織類型無關(guān)（圖3A）。

圖3 累及組織類型與凝血功能異常的相關(guān)性分析Fig.3 Correlation analysis between the types of involved tissues and abnormal coagulation function

2.3.2 靜脈畸形累及組織類型與循環(huán)血凝血功能異常的相關(guān)性

將41 例患者的循環(huán)血凝血功能指標(biāo)根據(jù)病灶累及組織分為皮下組和肌肉內(nèi)組，皮下組循環(huán)血凝血功能異常10 例、正常6 例，肌肉內(nèi)組異常15 例、正常10 例。統(tǒng)計分析提示，不同病灶累及組織類型的循環(huán)血凝血功能無顯著差異，循環(huán)血的凝血功能與病灶累及組織類型無關(guān)（圖3B）。

2.4 病灶累及部位與凝血功能的相關(guān)性

2.4.1 病灶累及部位與病灶血凝血功能的相關(guān)性

將41 例患者的病灶血凝血功能指標(biāo)根據(jù)病灶累及部位分為四肢組、軀干組和頭部組。四肢組病灶血凝血功能異常21 例、正常9 例，軀干組異常5 例、正常0 例，頭部組異常6 例、正常0 例。3 組兩兩比較發(fā)現(xiàn)各部位之間病灶血的凝血功能異常均無顯著差異，提示病灶部位與病灶血凝血功能異常無顯著相關(guān)性（圖4）。

圖4 病灶累及部位與病灶血凝血功能異常的相關(guān)性分析Fig.4 Correlation analysis between focal involvement sites and focal coagulation abnormalities

2.4.2 病灶累及部位與循環(huán)血凝血功能的相關(guān)性

將41 例患者的循環(huán)血凝血功能指標(biāo)根據(jù)病灶累及部位分為四肢組、軀干組和頭部組。四肢組循環(huán)血凝血功能異常14 例、正常16 例，軀干組異常5 例、正常0 例，頭部組異常6 例、正常0 例。3 組兩兩比較發(fā)現(xiàn)，與四肢組相比，發(fā)生于頭部和軀干的病灶循環(huán)血出現(xiàn)凝血功能異常的可能性更高，提示病灶部位與循環(huán)血凝血功能異常有顯著相關(guān)性（圖5）。

圖5 病灶累及部位與循環(huán)血凝血功能異常的相關(guān)性分析Fig.5 Correlation analysis between the site of focal involvement and abnormal coagulation function of circulating blood

3 討論

LIC 是靜脈畸形中的常見現(xiàn)象，但發(fā)生原因目前仍不清楚，其最佳的解釋方式是Virchow 三聯(lián)征[6]——靜脈血液淤滯、靜脈壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及繼發(fā)血液高凝狀態(tài)?；戊o脈壁發(fā)育不良，薄弱，扭曲擴張，血流緩慢甚至停滯?；戊o脈壁內(nèi)皮細(xì)胞在結(jié)構(gòu)或功能上可能存在異常，內(nèi)皮下膠原暴露，啟動內(nèi)源性凝血過程[7]。上述兩個因素，單獨或聯(lián)合導(dǎo)致畸形血管腔內(nèi)血液的高凝狀態(tài)，觸發(fā)纖溶級聯(lián)反應(yīng)[7]，導(dǎo)致凝血的持續(xù)激活、凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白[3，8]。由于凝血因子消耗、FDP 抗凝作用和血小板過度激活[9]，患者發(fā)生系統(tǒng)性凝血功能障礙甚至DIC。

在本組病例中，靜脈畸形的數(shù)量、累及部位和累及組織有所不同。其中，25 例出現(xiàn)全身循環(huán)血凝血功能障礙，32 例合并LIC。循環(huán)血和病灶血的異常凝血功能指標(biāo)主要是FIB、FDP、D-dimer、AT3 這4 項，尤其以D-dimer 最為顯著，這與以往文獻報道一致。對有凝血功能異常的患者進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，病灶血異常的陽性率顯著高于循環(huán)血，病灶血和循環(huán)血同時發(fā)生異常的情況很常見，提示病灶血凝血功能障礙是循環(huán)血發(fā)生凝血功能異常的重要影響因素。

我們曾經(jīng)猜測，靜脈畸形患者出現(xiàn)LIC 可能與病灶數(shù)量、累及組織、累及部位有關(guān)。我們將納入研究患者的相關(guān)信息與病灶血凝血功能異常分布進行χ2檢驗后發(fā)現(xiàn)，以上因素對病灶血凝血功能沒有顯著影響，但是多發(fā)病灶、累及軀干和頭部的靜脈畸形患者更易發(fā)生全身血凝血功能障礙。我們猜測單個病灶影響循環(huán)系統(tǒng)凝血功能的程度有限，較難使凝血指標(biāo)突破閾值。在排除病灶體積影響后，多病灶患者異常病灶血影響循環(huán)系統(tǒng)凝血功能的數(shù)量優(yōu)勢更顯著，多個病灶效應(yīng)累加，最終使循環(huán)血凝血指標(biāo)出現(xiàn)異常。另外，位于軀干和頭部的病灶相較于四肢距離心臟的距離更短，異常的靜脈病灶血在經(jīng)各級靜脈匯入右心房的回心途中被稀釋的機會降低，攜帶更高濃度的凝血因子和產(chǎn)物同樣經(jīng)過肺循環(huán)氧合為動脈血注入左心房，進入體循環(huán)時，更有可能維持異常的凝血狀態(tài)。

累及肌肉的病灶與累及皮下的病灶在LIC 的陽性率上并無統(tǒng)計學(xué)差異，前者相較于后者累及層次更深，但拋開數(shù)量優(yōu)勢和距離優(yōu)勢后，前者對于循環(huán)血的影響并不顯著。其他研究[9]的結(jié)果與我們不同，或許是由于對方?jīng)]有控制病灶體積、靜脈回流類型等變量因素，因此混淆了病灶累及層次對于循環(huán)血的影響。以往有研究報道，高D-dimer 水平與大表面積、靜脈石獨立相關(guān)[3]，在我們的研究中，僅3 例患者的病灶中出現(xiàn)靜脈石，陽性率較低，而表面積的計算至今沒有確切有效的共識，故我們沒有將這兩項變量納入研究。研究顯示，D-dimer 鑒別VMs 的敏感性為43.5%[10]，這與我們的靜脈畸形患者D-dimer異常的陽性率有明顯差別，原因可能在于樣本存在異質(zhì)性；而其特異性高達96.5%，對于將靜脈畸形與淋巴管畸形區(qū)分開來意義重大，我們將在后續(xù)研究中探討靜脈畸形患者中D-dimer 的特異性。

本研究未對病灶內(nèi)LIC 發(fā)生的機制進行探討。病灶內(nèi)血流速度慢，血流淤滯可能是LIC 發(fā)生的重要原因。靜脈畸形的回流速度決定了病灶內(nèi)血液流速[11]。因此，評估靜脈畸形的回流類型，有助于評估病灶的血液流動和淤滯情況，與病灶血的凝血功能指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析，將可以評估病灶血流淤滯與LIC 發(fā)生的關(guān)系。我們在以往研究中已建立經(jīng)皮穿刺竇腔造影、CT 掃描三維成像顯示病灶形狀并評估回流類型的方法[12]。該方法可顯示病灶的回流特征和與主干靜脈的聯(lián)系，并通過造影劑流失速度和主干靜脈顯影情況評估病灶的血流動力學(xué)特征。本組病例僅少部分患者完成此項檢查，不能滿足評估所需的病例數(shù)量。我們目前仍在繼續(xù)此項研究，待病例數(shù)量符合要求后進行相關(guān)分析。

在后續(xù)研究中，我們將完善評價體系，包括外觀測量的客觀指標(biāo)和患者治療終點時的主觀感受，并詳細(xì)制定評分標(biāo)準(zhǔn)，以此評價靜脈畸形硬化治療效果。構(gòu)建?？浦委熛到y(tǒng)，規(guī)范管理，開辟靜脈畸形患者治療綠色通道，簡化環(huán)節(jié)，減少無效數(shù)據(jù)。該?？浦委熛到y(tǒng)完善后能使病人獲得更充分的治療，減少治療中止率，增加患者依從性和應(yīng)答率，以在更長遠(yuǎn)的時間維度觀察靜脈畸形患者的轉(zhuǎn)歸。