魏濤 彭思意 李旭英 倪虹 辜夢聃 李金花,

(湖南省腫瘤醫(yī)院 1.麻醉科 2.早期臨床實驗中心 3.護理部，湖南 長沙 410013)

譫妄是一種常見的急性臨床綜合征，表現(xiàn)為隨時間波動的意識改變和注意力不集中[1]。按其表現(xiàn)形式可分為安靜型、躁動型和混合型，其中安靜型常為臨床所忽視[2]。隨著認(rèn)識的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)30%～50%的譫妄是可以預(yù)防的，國內(nèi)外指南均指出譫妄的管理以預(yù)防為主[3]。術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)是指患者在經(jīng)歷外科術(shù)后出現(xiàn)的譫妄，其發(fā)生具有明顯的時間特點，一般發(fā)生在術(shù)后24～72 h[6]。2017年歐洲麻醉協(xié)會發(fā)布的術(shù)后譫妄指南將POD觀察時間調(diào)整為患者麻醉蘇醒期至術(shù)后120 h內(nèi)[7]。術(shù)后譫妄可使住院時長延長，醫(yī)療費用明顯增加，并增加圍手術(shù)期短期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者及其親屬[8-10]。近期有學(xué)者針對ICU患者[4]和院內(nèi)患者[5]進行了譫妄預(yù)測模型的系統(tǒng)評價，其納入人群不一，不僅包含內(nèi)科人群，也包含外科人群，缺乏針對性，本研究旨在全面檢索國內(nèi)外有關(guān)成人術(shù)后譫妄的預(yù)測模型研究，從預(yù)測模型的基本特征及構(gòu)建方法、方法學(xué)質(zhì)量，預(yù)測效能和模型中的預(yù)測因子等角度出發(fā)進行系統(tǒng)總結(jié)與比較，以期更好地為術(shù)后患者譫妄預(yù)測模型的構(gòu)建及應(yīng)用以及預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫，檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行，從中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻等數(shù)據(jù)庫檢索中文文獻，中文檢索詞為(術(shù)后譫妄或術(shù)后急性腦綜合征)和(預(yù)測模型或危險因素或預(yù)警模型或風(fēng)險評估)；在pubmed、embase(OVID)、EBSCO (ASP)，Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫中檢索英文文獻，檢索詞為(postoperative or postsurgical) and(deliri* or acute brain syndrome)and (prediction model/tool OR prognostic model OR risk stratification model OR model OR predictor OR risk assessment)，檢索詞段限定為題目、摘要及關(guān)鍵詞，并追溯納入文獻的參考文獻，文獻語種限中、英文。時間限建庫至2021年6月。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象為術(shù)后患者，其種族、國籍、病程及手術(shù)部位不限。(2)研究內(nèi)容是術(shù)后患者譫妄預(yù)測模型的構(gòu)建，具體說明了評估術(shù)后譫妄使用的工具及評估的方法，預(yù)測模型建立后進行了內(nèi)部或外部驗證。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)未描述模型建立過程或方法。(2)對于同一研究團隊不同年份發(fā)表的相同類型的研究，排除信息不全的研究。(3)綜述及動物研究等。

1.2.3資料提取 文獻檢索完成后，由2名研究者獨立完成文獻篩選，通過閱讀文獻標(biāo)題、摘要等信息，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，對有爭議的文獻，請第3名資深研究者做出判斷。確定文獻后，下載原文并全文閱讀，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括發(fā)表年份、研究對象、研究類型、譫妄評估工具、模型建立方法、模型的受試工作者曲線下面積(the area under receiver operating characteristic curve,AUC)、預(yù)測因子或變量等。

1.2.4文獻偏倚風(fēng)險及適用性評價 采用預(yù)測模型研究的偏倚風(fēng)險評價工具(prediction model risk of bias assessment tool,PROBAST)對文獻的偏倚風(fēng)險和適用性進行評估。該評估工具由荷蘭wolff等[11]學(xué)者于2019年開發(fā)，用于評價開發(fā)、驗證或更新預(yù)后或診斷的多因素預(yù)測模型。該研究工具包含兩個部分：偏倚風(fēng)險評價和適用性評價。前者從研究對象、預(yù)測因子、結(jié)果及統(tǒng)計分析4個領(lǐng)域進行評價，每個領(lǐng)域分別包含2/3/6/9個標(biāo)志性問題，后者從研究對象、預(yù)測因子和結(jié)果3個領(lǐng)域進行評價，嚴(yán)格按照等級評定標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻的偏倚風(fēng)險和適用性進行評價[12]。所有納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價過程由兩個研究者獨立進行，遇有爭議，由資深的第3名研究者仲裁決定。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 共檢索出2 462篇文獻，其中中文文獻658篇，英文文獻1 804篇，查重后初篩2 222篇，通過閱讀題目及摘要排除2 195篇文獻。在閱讀分析40篇文獻后，20篇因未做模型驗證被排除，同一研究團隊在不同雜志上發(fā)表文章，排除數(shù)據(jù)較少的文章1篇[13]，本研究最終納入文獻21篇，包含英文文獻15篇，中文文獻6篇。

2.2納入文獻的一般情況 共納入21篇患者術(shù)后譫妄預(yù)測模型的研究，其中12篇為國外研究，9篇為國內(nèi)研究,其中6篇為回顧性研究，其余15篇均為前瞻性研究。最早的預(yù)測模型發(fā)表于1994年，有14篇文獻發(fā)表于近3年，4篇研究的研究對象為心臟術(shù)后患者，4篇為髖部骨折患者。在納入的模型中，建模樣本量為112～303 863，驗?zāi)颖緸?6～202 575、2項研究進行了內(nèi)部驗證和外部驗證，9篇僅進行了外部驗證，10篇研究采用了CAM評估患者是否出現(xiàn)譫妄，3項研究使用了譫妄觀察量表(DOS)。譫妄發(fā)生率因研究對象和病種的不同有較大變化，為5.5%～52%。共20項報告了預(yù)測模型的AUC值，其中2項研究為機器學(xué)習(xí)模型，其余11項研究的建模組AUC值在0.66～0.91，驗?zāi)＝MAUC值為0.65～0.90。見圖1。

圖1 納入21項研究的一般情況和譫妄評估方法二維碼

2.3納入模型的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的21篇文獻中，偏倚風(fēng)險評價高風(fēng)險的有19項研究，高風(fēng)險領(lǐng)域主要是統(tǒng)計分析方面，2項研究不清楚風(fēng)險等級。適用性評價方面，19項研究為低適用風(fēng)險，2項風(fēng)險等級不清楚，見表1。

表1 納入21篇文獻的偏倚風(fēng)險和適用性評價

2.4納入模型的建模方法 在建模方法方面，21項研究中有19項采用logistic回歸的方法建模，2項采用機器學(xué)習(xí)的方法建模；在預(yù)測因子賦分方法上，8項依據(jù)回歸系數(shù)得出計算譫妄的發(fā)生概率的公式，7項研究采用因子賦值法，根據(jù)各因子回歸系數(shù)整數(shù)化或未整數(shù)化對因子進行賦值，通過計算因子分?jǐn)?shù)之和預(yù)測患者術(shù)后譫妄風(fēng)險。通過計算譫妄概率的研究平均AUROC值為0.815，根據(jù)因子賦值法的研究平均AUROC值為0.688，根據(jù)機器算法的研究平均AUROC值為0.827。19項研究中，6項研究報道了風(fēng)險分層的具體方法，其中3項是根據(jù)因子分?jǐn)?shù)之和將譫妄發(fā)生風(fēng)險分層，1項是根據(jù)專家咨詢和課題小組談?wù)撝贫?見表2。

表2 納入21篇文獻的建模方法

2.5納入模型的預(yù)測因子 納入的21項研究中，最多納入了71個預(yù)測因子，最少納入了2個預(yù)測因子。進一步將所有預(yù)測模型中的納入的預(yù)測模型分為易感因素和誘發(fā)因素兩大類。本次系統(tǒng)評價中，最為常見的術(shù)后譫妄易感因素是年齡(13個)，其次是認(rèn)知功能(11個)；最為常見的誘發(fā)因素是水電解質(zhì)紊亂(6個)，見表3。

續(xù)表2 納入21篇文獻的建模方法

表3 納入21項研究的預(yù)測因子

3 討論

本系統(tǒng)評價納入的21個預(yù)測模型中，文獻整體偏倚風(fēng)險較高，整體適用性風(fēng)險較低。15項研究建立的模型AUC>0.7。認(rèn)知功能異常、年齡及內(nèi)環(huán)境紊亂是模型中常用的預(yù)測因子。

3.1術(shù)后譫妄預(yù)測模型的整體偏倚風(fēng)險較高 預(yù)測模型的偏倚風(fēng)險跟研究設(shè)計、預(yù)測因子的設(shè)定及評估、結(jié)局指標(biāo)的界定及評估和統(tǒng)計學(xué)處理等密切相關(guān)。本系統(tǒng)綜述納入的21篇文獻中，有19項研究偏倚風(fēng)險為高風(fēng)險，2項研究偏倚風(fēng)險不確定，整體偏倚風(fēng)險較高。

19項整體偏倚風(fēng)險判定為高風(fēng)險的研究中，因統(tǒng)計學(xué)處理領(lǐng)域為高偏倚風(fēng)險，其他領(lǐng)域為低偏倚風(fēng)險而整體判定為偏倚高風(fēng)險的研究有14項。主要原因包括陽性事件樣本量缺乏、自變量的統(tǒng)計學(xué)處理缺乏依據(jù)、根據(jù)單因素分析結(jié)果篩選預(yù)測因子、預(yù)測模型的性能評估缺乏評判指標(biāo)。PROBAST工具中指出，對于預(yù)測模型的開發(fā)研究，每個自變量的事件數(shù)需不小于20[12]。這提示在構(gòu)建臨床預(yù)測模型時，可從研究設(shè)計和樣本量上衡量，當(dāng)采用隊列研究時，總體樣本量的計算方法為：n≥預(yù)測因子數(shù)量×20/陽性事件發(fā)生率，以保證有足夠的陽性事件；當(dāng)采用巢式病例對照研究時，保證陽性事件數(shù)至少為預(yù)測因子的20倍即可；自變量的統(tǒng)計學(xué)處理缺乏依據(jù)方面，主要體現(xiàn)在連續(xù)性變量的分類處理上缺乏依據(jù)，在未檢驗連續(xù)性變量是否與結(jié)局變量之間存在線性擬合的情況下對其進行分類處理[36]，且分類方法缺乏科學(xué)性，例如將人群按身高分為≥1.6 m和<1.6 m，年齡每隔10歲分一組等[21-22]；根據(jù)單因素分析結(jié)果篩選預(yù)測因子是大多數(shù)預(yù)測模型開發(fā)選用的常規(guī)做法，納入的21項研究中，有18項的預(yù)測因子的篩選是經(jīng)過單因素分析步驟，但常常會因自變量間的共線性等問題而造成有效預(yù)測因子的丟失。建議在自變量較少時，納入全部變量，采用逐步回歸的方法進行多因素logistic 回歸分析；自變量較多時可采用單因素分析進行初篩，但要適當(dāng)調(diào)整檢驗水準(zhǔn)并結(jié)合專業(yè)選擇納入多因素分析的變量以避免漏掉重要的變量[37]。在預(yù)測模型的性能評估方面，性能評估主要包含區(qū)分度和校準(zhǔn)度兩方面[38]，大多數(shù)的研究采用了AUC來描述模型的區(qū)分度，但在校準(zhǔn)度上，有16項研究報道，其中部分采用了Hosmer-Lemeshow(H-L)擬合優(yōu)度檢驗量化模型校準(zhǔn)度。有文獻指出，H-L檢驗得到的P值并不能用來衡量校準(zhǔn)度，推薦采用Brier得分，得分越接近0，校準(zhǔn)度越好[39]。

其余整體偏倚性風(fēng)險高的研究，除了統(tǒng)計學(xué)處理領(lǐng)域偏倚風(fēng)險高以外，因回顧性研究設(shè)計類型判定為高風(fēng)險的研究有6項，因術(shù)后譫妄評估周期過長而判定為高風(fēng)險的有2項。其中一項為術(shù)后30 d[21]，另一項為術(shù)后6個月[25]。術(shù)后譫妄是一種短期的術(shù)后并發(fā)癥，歐洲協(xié)會定為術(shù)后1星期以內(nèi)[7]，國內(nèi)術(shù)后3～5 d[6]，建議往后的研究對術(shù)后譫妄的界定慎重考慮。

3.2模型中預(yù)測因子的預(yù)測強度較高 納入的21項研究中，15項研究的AUC在0.7以上，由于研究對象和納入變量的差異，各模型預(yù)測因子的數(shù)量及類型不盡相同，但存在一定的共性。認(rèn)知功能損害、年齡和內(nèi)環(huán)境紊亂是術(shù)后譫妄預(yù)測模型中使用較多的譫妄易感因素和誘發(fā)因素。通過分析發(fā)現(xiàn)，一半以上的模型使用了年齡和認(rèn)知功能損害兩個易感因素，由于研究對象的不同，年齡分類在不同的術(shù)后譫妄預(yù)測模型中的臨界值不同，增大了研究間的異質(zhì)性。內(nèi)環(huán)境紊亂是術(shù)后譫妄預(yù)測模型中使用最多的誘發(fā)因素。內(nèi)環(huán)境紊亂包括酸堿平衡失調(diào)、電解質(zhì)紊亂如鉀離子等。邢煥民等[13]研究指出，當(dāng)患者出現(xiàn)代謝性堿中毒時會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)躁動、精神錯亂等表現(xiàn)；當(dāng)患者出現(xiàn)代謝性酸中毒時，除影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，還會造成離子失衡，出現(xiàn)心臟收縮乏力，使得有效循環(huán)血量減少，進而加重大腦功能障礙。因此醫(yī)務(wù)人員應(yīng)積極糾正患者酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂，維持患者內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

3.3本研究的優(yōu)勢與局限性

3.3.1優(yōu)勢 (1)系統(tǒng)整合了近年來發(fā)表的術(shù)后譫妄預(yù)測模型，對研究對象、預(yù)測因子、預(yù)測效能以及模型使用方法進行了較為全面的介紹，可方便研究者選取相應(yīng)模型指導(dǎo)臨床實踐。(2)首次采用PROBAST工具對發(fā)表的術(shù)后譫妄預(yù)測模型進行質(zhì)量評價，剖析出目前預(yù)警模型構(gòu)建中存在的主要問題是統(tǒng)計學(xué)處理方面，可為后期研究的開展提供參考。

3.3.2局限性 (1)本研究僅納入了中文及英文文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚。(2)21個術(shù)后譫妄預(yù)測模型的適用人群有所不同，譫妄評估工具等方面存在異質(zhì)性，預(yù)測價值會有差異[40]。本文僅對納入的預(yù)測模型進行了定性總結(jié)，未進行定量分析，在臨床應(yīng)用模型時需要注意模型的適用對象。(3)雖然大多數(shù)的模型具有較好的預(yù)測效能，但模型開發(fā)過程中的統(tǒng)計處理領(lǐng)域存在問題，在臨床應(yīng)用前尚需進一步驗證模型的穩(wěn)定性。(4)部分模型開發(fā)時間較早，是否適用于當(dāng)下臨床實踐有待進一步探究。

綜上所述，本研究納入的21個術(shù)后譫妄預(yù)測模型，整體的預(yù)測性能較好，適用性風(fēng)險較低，有利于醫(yī)護人員早期篩查術(shù)后譫妄的高發(fā)人群。但整體偏倚風(fēng)險較高，醫(yī)務(wù)人員可結(jié)合自身實際，將已有模型進行驗證用于臨床，也可結(jié)合PROBAST開展大樣本的前瞻性隊列研究，構(gòu)建一個扎根于本土的術(shù)后譫妄預(yù)測模型。