陳 晨，谷薇娜，陳園園，凡國(guó)華，劉欣怡，祝娉婷*

1.揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇225009；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥[1]，隨著治療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌病人的生存率不斷提高，雖然乳腺癌的生存周期得到了延長(zhǎng)，但伴隨而來的并發(fā)癥對(duì)病人的生活質(zhì)量造成了影響[2]。乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(breast cancer-related lymphedema，BCRL)是乳腺癌病人術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一[3]，發(fā)病率在13.5%～42.0%，為腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)和腋窩部位放療的常見并發(fā)癥，對(duì)病人的生理、心理及生活上造成困擾[4-5]，因此，早期預(yù)測(cè)乳腺癌病人術(shù)后發(fā)生淋巴水腫的危險(xiǎn)因素有助于醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別并采取干預(yù)措施，從而降低BCRL的發(fā)生率。然后，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)BCRL的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究，但是各研究結(jié)果缺乏一致性。因此，通過Meta分析的方法，明確乳腺癌病人術(shù)后發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素，以為臨床制定干預(yù)措施提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究和橫斷面研究，語種為中文、英文；研究對(duì)象為病理確診為乳腺癌的病人，年齡≥18歲；暴露因素為乳腺癌病人術(shù)后發(fā)生BCRL；結(jié)局指標(biāo)為與乳腺癌術(shù)后發(fā)生BCRL危險(xiǎn)或影響因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人或BCRL發(fā)生在術(shù)前；重復(fù)發(fā)表、文獻(xiàn)綜述、會(huì)議摘要等文獻(xiàn)；無法獲得全文，研究?jī)?nèi)容不符合、結(jié)局指標(biāo)不一致等文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普(VIP)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，搜集乳腺癌病人術(shù)后BCRL的危險(xiǎn)因素或影響因素的病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究和橫斷面研究，檢索時(shí)間為建庫至2020年5月1日。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞加自由詞結(jié)合的檢索方式。英文檢索詞為：“breast neoplasms，breast cancer，breast cancer lymphedema，upper limb，risk factors”等；中文檢索詞為：“乳腺腫瘤、乳腺癌、乳腺癌相關(guān)淋巴水腫、上肢淋巴水腫、危險(xiǎn)因素等”。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，首先通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其次對(duì)剩余文獻(xiàn)通過閱讀全文來決定是否納入研究，當(dāng)納入文獻(xiàn)有分歧時(shí)，由第3位研究者協(xié)商解決，提取的數(shù)據(jù)包括作者、年份、地區(qū)、樣本量、BCRL診斷方法、樣本量、危險(xiǎn)因素等，病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale,NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，橫斷面研究采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對(duì)研究資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料用均方差(mean difference,MD)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示；定性資料用比值比(odd ratio,OR)及95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2≤50%，則說明各研究間異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若P<0.1，I2>50%，則說明各研究間異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并進(jìn)行敏感性分析，以確保研究的可靠性與穩(wěn)定性，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)單個(gè)危險(xiǎn)因素分析納入文獻(xiàn)數(shù)≥10時(shí)，對(duì)發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)784篇，其中英文文獻(xiàn)559篇，中文文獻(xiàn)225篇，去重后獲得文獻(xiàn)556篇，通過閱讀文題和摘要初篩獲得文獻(xiàn)87篇，閱讀全文復(fù)篩排除綜述1篇，無法獲取全文13篇，語言不符2篇，結(jié)局指標(biāo)不符11篇，研究?jī)?nèi)容不符12篇，會(huì)議摘要、學(xué)位論文2篇，無原始數(shù)據(jù)9篇、文獻(xiàn)質(zhì)量過低10篇、其他6篇，最終納入文獻(xiàn)21篇,包括11 992例研究對(duì)象，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入21篇文獻(xiàn)，發(fā)表于2005年—2020年，其中英文文獻(xiàn)16篇，中文文獻(xiàn)5篇；病例對(duì)照研究11篇，隊(duì)列研究8篇，橫斷面研究2篇；乳腺癌病人術(shù)后BCRL的發(fā)生率4.87%～69.33%。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好，納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

本次Meta分析共納入17個(gè)危險(xiǎn)因素，其中，高血壓、糖尿病、已婚、COPD、陽性淋巴結(jié)數(shù)>4個(gè)、腋窩淋巴結(jié)清掃、皮下積液及內(nèi)分泌治療等危險(xiǎn)因素各研究間異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；年齡、BMI、教育水平(高中以上)、腫瘤分期(T>2)等危險(xiǎn)因素各研究間異質(zhì)性較大，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。乳腺癌術(shù)后相關(guān)淋巴水腫危險(xiǎn)因素的Meta分析見表2、圖2～圖11。

表2 乳腺癌病人術(shù)后BCRL的危險(xiǎn)因素

圖2 BMI>24 kg/m2對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖3 BMI對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖4 陽性淋巴結(jié)數(shù)>4個(gè)對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖5 腫瘤分期(T>2)對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖6 術(shù)后感染對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖7 切除淋巴數(shù)>15個(gè)對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖8 腋窩淋巴結(jié)清掃對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖9 皮下積液對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖10 化療對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

圖11 放療對(duì)乳腺癌術(shù)后BCRL影響的森林圖

2.4 敏感性分析

對(duì)于納入研究中存在異質(zhì)性的危險(xiǎn)因素，采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算，比較合并效應(yīng)量的差異大小，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性。結(jié)果顯示，年齡、BMI、教育水平(高中以上)、腫瘤分期(T>2)、切除淋巴數(shù)>15個(gè)、術(shù)后感染、化療及放療的Meta分析結(jié)果沒有發(fā)生本質(zhì)改變，手術(shù)方式(保乳)兩模型結(jié)果不一致，詳見表3。

表3 隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型的結(jié)果比較

2.5 發(fā)表偏倚

對(duì)納入文獻(xiàn)≥10個(gè)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，漏斗圖顯示對(duì)應(yīng)散點(diǎn)圖大致對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚存在的可能性較小。以BMI>24 kg/m2因素這一結(jié)局指標(biāo)為例，見圖12。

圖12 BMI>24 kg/m2危險(xiǎn)因素的漏斗圖結(jié)果

3 討論

乳腺癌術(shù)后病人除了要承受經(jīng)濟(jì)、心理等巨大壓力，還要承受術(shù)后并發(fā)癥等軀體痛苦，乳腺癌術(shù)后淋巴水腫是乳腺癌病人術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，本研究中BCRL的發(fā)生率為4.87%～69.33%，BCRL可引起患肢腫脹、疼痛，淋巴液的大量淤積引起皮膚的破潰等，影響病人正常生活與重返工作，降低病人的生活質(zhì)量。因此，本研究通過Meta分析的方法，找出乳腺癌病人術(shù)后BCRL的危險(xiǎn)因素，醫(yī)護(hù)人員可根據(jù)危險(xiǎn)因素，預(yù)判病人是否有發(fā)生BCRL的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低BCRL的發(fā)生率。

3.1 乳腺癌術(shù)后病人發(fā)生BCRL的一般因素

一般因素中僅有BMI是乳腺癌術(shù)后病人發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素，這一發(fā)現(xiàn)得到大家的公認(rèn)，原因可能是乳腺癌病人術(shù)后淋巴循環(huán)受阻，肥胖病人需要更多的淋巴液流動(dòng)，從而加重淋巴循環(huán)受阻，導(dǎo)致水腫的發(fā)生。此外，肥胖病人更易發(fā)生脂肪液化與壞死，更容易發(fā)生傷口預(yù)后不良與壞死，從而導(dǎo)致BCRL的發(fā)生[29]。年齡、高血壓、糖尿病等因素未顯示是乳腺癌病人術(shù)后發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素。

3.2 乳腺癌術(shù)后病人發(fā)生BCRL的腫瘤相關(guān)因素

腫瘤相關(guān)因素中陽性淋巴結(jié)數(shù)>4個(gè)、腫瘤分期(T>2)均是乳腺癌術(shù)后發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示陽性淋巴結(jié)數(shù)>4個(gè)的OR值為1.82，這是因?yàn)殛栃粤馨徒Y(jié)數(shù)越多，病人的病情越嚴(yán)重，術(shù)后需要采取化療、放療等治療，可能會(huì)增加淋巴系統(tǒng)的損傷[30]，黃婧慧等[31]指出陽性淋巴結(jié)數(shù)>4個(gè)的病人往往放射的范圍更大，從而導(dǎo)致淋巴循環(huán)障礙，發(fā)生BCRL。腫瘤分期(T>2)的病人發(fā)生BCRL是腫瘤分期(T≤2)的1.78倍，腫瘤分期越高，術(shù)后BCRL的發(fā)生率也越高，腫瘤的分期越高，手術(shù)切除的范圍越大，術(shù)后的輔助治療越多，從而導(dǎo)致BCRL的發(fā)生。

3.3 乳腺癌術(shù)后病人發(fā)生BCRL的治療相關(guān)因素

治療相關(guān)因素中淋巴結(jié)清掃、切除淋巴數(shù)>15個(gè)、術(shù)后感染、皮下積液、化療、放療均是乳腺癌術(shù)后發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素。手臂的淋巴液由淋巴管匯集于腋窩，流經(jīng)腋窩淋巴結(jié)、淋巴干，最終匯入主干，術(shù)中進(jìn)行淋巴清掃及切除淋巴數(shù)>15個(gè)，導(dǎo)致淋巴回流通道受阻，淋巴液積聚于手臂，從而導(dǎo)致BCRL的發(fā)生。術(shù)后傷口感染可導(dǎo)致淋巴管炎，淋巴管損傷、堵塞，導(dǎo)致淋巴水腫，皮下積液使組織水腫、阻塞、纖維化，導(dǎo)致淋巴循環(huán)受阻，引起回流障礙，造成BCRL的發(fā)生。目前對(duì)于放療這一危險(xiǎn)因素暫未得到統(tǒng)一，有學(xué)者認(rèn)為化療會(huì)加重BCRL[32-33]，也有學(xué)者認(rèn)為化療導(dǎo)致BCRL的原因可能是病人化療藥物的輸入或病期導(dǎo)致手術(shù)范圍大等[34]，本研究中放療是術(shù)后BCRL的危險(xiǎn)因素。放療這一危險(xiǎn)因素已被得到公認(rèn)，放療會(huì)引起淋巴管擴(kuò)張、水腫，引起結(jié)締組織增生，淋巴管纖維化，從而造成淋巴回流受阻，繼而發(fā)生BCRL[35]。手術(shù)方式及內(nèi)分泌治療因素未顯示是乳腺癌術(shù)后病人發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，BMI、陽性淋巴結(jié)數(shù)>4個(gè)、腫瘤分期(T>2)、腋窩淋巴結(jié)清掃、切除淋巴數(shù)>15個(gè)、術(shù)后感染、皮下積液、化療、放療均是乳腺癌病人術(shù)后發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素。

本研究具有一定的局限性：①本研究只納入了中文、英文的研究，其他語種的研究未納入，不能全面反映人種、地域等的差異；②部分危險(xiǎn)因素納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，研究結(jié)果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證；③本研究納入的研究均為公開發(fā)表的危險(xiǎn)因素，不能排除潛在的發(fā)表偏倚；④由于納入文獻(xiàn)中的人群存在人種、地區(qū)、民族等的差異及某些研究樣本量過小，某些危險(xiǎn)因素的異質(zhì)性較大。因此，建議以后開展多中心、大樣本的流行病學(xué)研究進(jìn)一步明確乳腺癌病人術(shù)后發(fā)生BCRL的危險(xiǎn)因素。醫(yī)護(hù)人員可參考研究因素，早期識(shí)別高危人群，并制定針對(duì)性的防治措施，降低BCRL的發(fā)生率，改善病人的預(yù)后及生活質(zhì)量。