趙銀雙,張紅萍*,燕菊萍,程 智

1.武漢輕工大學醫(yī)學技術與護理學院,湖北430023；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢市中心醫(yī)院

心血管疾病是影響老年人健康的常見病、多發(fā)病[1]。2016年全球大概有1 790萬人死于心血管疾病[2]?！吨袊难懿蟮?2018)》概要[3]統(tǒng)計顯示,我國心血管病病人已達2.9億人,且死亡率高于腫瘤和其他疾病位居首位。已有研究發(fā)現(xiàn)，老年人心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展與其牙周狀況密切相關[4-8]。牙周炎可能會產(chǎn)生全身或局部炎癥反應,使大量細菌通過局部炎癥進入牙髓，進入血液循環(huán),間接或直接地引起心血管疾病[9-10]。牙周疾病是一種慢性疾病,對病人的影響會隨著年齡的增長而增長[11-12],且隨著老年人年齡的增長,機體各臟器可能會老化、衰退,代償能力下降,免疫功能下降,因此,更容易受到牙周疾病的影響[9]。有研究發(fā)現(xiàn),通過牙周治療可以降低老年人心血管病的發(fā)病率,緩解心血管病病人的病情[13-15],但是有關該理論在老年人群中的研究仍需繼續(xù)得到大量臨床試驗的證實。本研究旨在通過Meta分析評價老年人心血管疾病與牙周疾病之間的聯(lián)系,了解牙周治療對老年人心血管病的影響,為老年人心血管病的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究對象:患有心血管疾病與口腔疾病的老年人,同時符合心血管疾病與牙周疾病的范圍及診斷標準；②研究內(nèi)容:口腔疾病及牙周疾病治療對老年心血管病病人的影響分析；③研究類型:隨機對照試驗(RCT),無論是否采用盲法,文種為中文和英文；④干預措施:試驗組給予常規(guī)心血管病治療+牙周治療,對照組僅給予常規(guī)心血管病的治療；⑤結局指標:包括C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)等主要指標。

1.1.2 排除標準

①數(shù)據(jù)不完整或不能提取所需數(shù)據(jù)的研究；②重復發(fā)表的研究或綜述；③研究對象中還包括其他人群的研究；④不能從文中數(shù)據(jù)計算出所需要的指標的研究。

1.2 檢索策略

遵循PRISMA聲明[16],采取主題詞[PubMed(MeSH),EMbase(EMTREE)]和自由詞相結合的方式,檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science英文數(shù)據(jù)庫,中文檢索以老年人、心血管疾病、口腔疾病、牙周炎、隨機等為中文檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)等。檢索時間截至2020年4月1日。具體檢索策略以PubMed為例:

#1 aged[MeSH]

#2 elderly[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 periodontitis[MeSH]

#5 periodontitides[Title/Abstract]OR pericementitis[Title/Abstract]OR pericementitides[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 cardiovascular diseases[MeSH]

#8 cardiovascular disease[Title/Abstract] OR disease,cardiovascular[Title/Abstract] OR diseases,cardiovascular[Title/Abstract] OR angiocardiopathy[Title/Abstract] OR cardiovascular disorder[Title/Abstract] OR cardiovascular syndrome;[Title/Abstract] OR major adverse cardiovascular event[Title/Abstract]

#9 #7 OR #8

#10 randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract]

#11 #3 AND #6 AND #9 AND #10

1.3 資料提取

制作數(shù)據(jù)提取表格并由2名研究者獨立提取數(shù)據(jù),包括作者、年份、樣本量、分組、干預措施、觀察時間、結果數(shù)據(jù)及其他反映研究質(zhì)量的指標。若有爭議,討論解決或與第三位研究者協(xié)商。

1.4 偏倚風險評估

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價者手冊5.2版介紹的偏倚風險評價標準進行評估,采用RevMan軟件進行風險評估。綜合偏倚風險分為低、中、高3個等級并由2名研究者獨立完成,若有異議討論解決,對于文中未說清楚的內(nèi)容通過電子郵件詢問原文作者。

1.5 統(tǒng)計學分析

用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。本研究的結局指標為連續(xù)性變量,故用均方差(MD)為效應指標,各效應量給出點估計值及95%置信區(qū)間(CI)。對各納入研究結果間的異質(zhì)性用I2統(tǒng)計量表示,異質(zhì)性檢驗結果P<0.1.I2>50%,說明各研究間的異質(zhì)性較大,采用隨機效應模型進行Meta分析，反之，P≥0.1且I2≤50%，說明各研究間的異質(zhì)性可以接受，采用固定效應模型。敏感性分析采用依次排除單個研究后,重新進行分析,并評估排除后結果與原合并結果的差異。

2 結果

2.1 文獻檢索流程和結果

通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關文獻208篇，剔除重復文獻7篇，閱讀題目、摘要后排除不符合要求的文獻112篇，再次進一步瀏覽全文后排除不符合要求的文獻81篇，最終納入文獻8篇[17-24]。具體文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入8項研究[17-24]，涉及病人495例,其中試驗組病人252例,對照組245例。納入研究均記錄年份、國家、樣本量、干預措施、觀察時間、結局指標等,具體基本信息特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學質(zhì)量評價

納入研究均屬于隨機對照研究,均采用了牙周基礎治療+常規(guī)心血管治療與僅進行常規(guī)心血管治療比較的方式,各研究具體的偏倚情況見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 CRP

納入的8項研究[17-24]均報道了牙周治療對老年心血管病病人CRP的影響。各研究間異質(zhì)性較大(I2=89%,P<0.000 01),故采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結果顯示,試驗組CRP水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.67,95%CI(-1.05,-0.28),P=0.000 7]。說明通過牙周治療可以明顯降低老年人的CRP水平,有助于直接或間接地緩解老年人心血管疾病的發(fā)展。見圖2。

圖2 兩組CRP指標比較的Meta分析

2.4.2 TNF-α

4項研究[17-18,22,24]報道了牙周治療對老年心血管病病人TNF-α的影響,但Montenegro等[18]報道的兩組TNF-α差異無統(tǒng)計學意義,各研究間異質(zhì)性較大(I2=81%,P=0.000 4),采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示,試驗組TNF-α水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.18，95%CI(-5.09,-1.27),P=0.001]。說明牙周治療一定程度能夠改善TNF-α水平。見圖3。

圖3 兩組TNF-α指標比較的Meta分析

2.4.3 IL-6

3項研究[18-19,23]報道了牙周治療對老年心血管病病人IL-6的影響,結果顯示,干預后兩組間異質(zhì)性可以接受(P=0.94,I2=0%)，Meta分析結果顯示,干預后試驗組與對照組之間差異有統(tǒng)計學意義[MD=-8.91,95%CI(-11.55,-6.26),P<0.000 01]，說明牙周治療可改善老年病人IL-6。見圖4。

圖4 兩組IL-6指標比較的Meta分析

2.4.4 其他指標

陸景芳[21]的研究顯示,牙周治療后老年心血管病病人的TC、TG、LDL-C、HDL-C指標改善明顯；王麗娟等[23]的研究顯示,牙周治療后病人的Fg水平有明顯改善；但Montenegro等[18]的研究結果顯示,牙周治療后病人的IL-1指標差異無統(tǒng)計學意義。

2.5 發(fā)表偏倚評價

對相關結局指標進行發(fā)表偏倚檢測,Egger′s檢驗結果顯示不存在明顯的發(fā)表偏倚:CRP[P=0.922,95%CI(-11.46,10.54)]、TNF-α[P=0.260,95%CI(-28.71,19.87)]、IL-6[P=0.991,95%CI(-108.71,108.96)]。

2.6 敏感性分析

對牙周治療后的CRP指標進行分析，每次排除一項研究后,余下的研究在相應的模型中做數(shù)據(jù)統(tǒng)計并未出現(xiàn)明顯的變化,說明本次Meta分析結果穩(wěn)定。見表3。

表3 敏感性分析

3 討論

3.1 牙周治療對心血管疾病病人CRP、TNF-α水平的影響

①牙周疾病可能會產(chǎn)生高濃度的CRP,損傷細胞膜糖蛋白的功能造成內(nèi)皮細胞功能失調(diào)[25]使內(nèi)皮細胞的釋放物比如一氧化氮、前列腺素等減少,同時血管平滑肌血管緊張素Ⅰ型受體上調(diào),影響腎素、血管緊張素水平,引起血壓變化，影響高血壓病的發(fā)生、發(fā)展[26]。另外，CRP可能會激活補體系統(tǒng),加重機體的炎癥狀態(tài)以及促進動脈粥樣斑塊的進展[27],促使不穩(wěn)定斑塊的血管活性[28]；②TNF-a能夠破壞內(nèi)皮細胞結構、功能的完整性,導致內(nèi)皮功能障礙[29]。本Meta分析結果顯示，牙周治療后老年病人的CRP、TNF-α水平均有所改善,老年病人牙周治療后的全身炎癥改善比較明顯,有利于防止病原微生物進入血液,有助于直接或間接地緩解老年人心血管疾病的發(fā)展。

3.2 其他指標對心血管病的影響

有研究顯示,IL-6可能會使內(nèi)皮功能失調(diào),外周血管阻力增加,白細胞易在毛細血管中停留、黏附加重炎性反應[23]；IL-1參與血管平滑肌細胞的增殖、分化和調(diào)控,使血管壁增厚,管腔狹窄[30]；Fg增高可能會上調(diào)血液黏稠度,增加脂質(zhì)聚集,促使動脈粥樣硬化[27]。本Meta分析結果中,試驗組牙周治療后與對照組IL-6統(tǒng)計結果差異有統(tǒng)計學意義；Montenegro等[18]的研究顯示,牙周治療后病人的IL-1指標差異無統(tǒng)計學意義。王麗娟等[23]的研究顯示,牙周治療后病人的Fg水平有明顯改善。以上這些指標顯示,仍然需要大量的臨床隨機對照試驗來繼續(xù)證實治療牙周疾病對改善老年人心血管疾病其他指標的具體情況。

3.3 研究的局限性

①本研究雖納入的是隨機對照研究,證據(jù)可信度高,但大部分未報道盲法,可能導致選擇和測量偏倚。②各研究牙周治療前,老年病人牙周疾病的嚴重程度也不一樣,所以可能會對研究結果產(chǎn)生影響。③本研究僅僅檢索了公開發(fā)表的中文、英文文獻,可能文獻檢索不全面。④經(jīng)過分析納入文獻中觀察時間的差異也比較大,介于兩周至兩年之間。本研究最終納入的隨機對照研究數(shù)量有限,在老年人中仍需要大量高質(zhì)量的隨機對照試驗來進一步證實牙周疾病對改善老年人心血管疾病的具體情況。