谷麗娟，佟桂珍，范永紅，衛(wèi) 偉

(北京市延慶區(qū)醫(yī)院 北京大學第三醫(yī)院延慶醫(yī)院 病理科，北京 102100)

闌尾黏液性腫瘤(appendiceal mucinous neoplasm，AMN)是一組異質(zhì)性闌尾腫瘤的總稱，AMN在闌尾管壁破裂后，其腔內(nèi)黏液及黏液性上皮可播散至腹腔形成腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei，PMP)[1]。2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)組織結(jié)構(gòu)及細胞學特征將AMN分為闌尾低級別黏液性腫瘤(low-grade appendiceal mucinous neoplasm,LAMN)和黏液腺癌，同時將PMP分為低級別PMP和高級別PMP[2]。2019年WHO分類中將闌尾黏液性腫瘤分為LAMN和高級別闌尾黏液性腫瘤(high-grade appendiceal mucinous neoplasm,HAMN)[3]。LAMN屬于低度惡性腫瘤，需定期隨訪有無復發(fā)或進展可能。LAMN起病隱匿，無特異性臨床表現(xiàn)，多因右下腹痛或腹部可觸及腫塊而就診，易被誤診誤治。組織學上LAMN具有低級別細胞學特征，如病理醫(yī)師對其認識不足，易漏診?，F(xiàn)回顧性分析13例LAMN患者病歷資料，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻，對其臨床和病理學特征及鑒別診斷等進行分析，以期提高對該病的認識和診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集北京市延慶區(qū)醫(yī)院2012-11—2019-12月間病理診斷為LAMN的標本13例，經(jīng)2位高年資病理醫(yī)師(包括北醫(yī)三院李敏老師)重新閱片，查閱相關(guān)病歷資料并電話隨訪。病歷資料由本院病案統(tǒng)計室提供。

1.2 方法

標本均經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定，取材后常規(guī)脫水、石蠟包埋；4μm切片，進行HE及免疫組織化學染色，顯微鏡觀察。免疫組織化學染色采用S-P法：所有抗體(CDX2，CK20、CK7、AE1/AE3)均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

CDX2胞核出現(xiàn)棕黃色為陽性，CK20、CK7、AE1/AE3胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色為陽性。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

13例LAMN患者中，男4例，女9例；年齡45～79歲，中位年齡61.6歲。4例術(shù)前診斷為慢性闌尾炎；4例術(shù)前診斷為急性闌尾炎；5例術(shù)前診斷為闌尾黏液囊腫。1例體檢發(fā)現(xiàn)盆腔腫物，術(shù)后病理為左卵巢交界性黏液性囊腺瘤，4個月后擇期手術(shù)，行開腹盆腔黏連松解術(shù)+全子宮切除術(shù)+右側(cè)附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜大部分切除+闌尾切除術(shù)，術(shù)后病理為LAMN伴PMP形成，并經(jīng)免疫組化證實左卵巢黏液性腫瘤為LAMN穿透闌尾，腹腔種植至卵巢而形成的轉(zhuǎn)移瘤；余12例中11例行單純性闌尾切除術(shù)，1例行回盲部切除術(shù)。術(shù)后電話隨訪l～85個月，2例有復發(fā)跡象，2例失訪，其余9例未見復發(fā)。超聲結(jié)果為右下闌尾區(qū)異常回聲——腫脹闌尾；CT多表現(xiàn)為類圓形囊性占位(圖1)。

圖1 腹部CT示回盲部囊性占位(箭頭所示)

2.2 病理學檢查

2.2.1 巨檢

13例闌尾標本中1例闌尾纖維化閉鎖，其余12例闌尾呈不同程度的囊性擴張、增粗，直徑0.9～4 cm，囊內(nèi)充滿膠凍樣物(圖2)；闌尾長4.5～9 cm，壁厚0.2～1.1 cm。1例闌尾表面見有明顯黏液，3例可見破潰口，1例于囊內(nèi)壁見一直徑0.8 cm灰白實性附壁結(jié)節(jié)，2例可見闌尾憩室形成。

圖2 闌尾局部增粗，切面呈囊性，囊內(nèi)充膠凍狀物

2.2.2 鏡檢

闌尾正常黏膜上皮被富于黏液的高柱狀腫瘤性上皮取代(圖3)。腫瘤性上皮可呈管狀或絨毛狀、鋸齒狀或波浪狀結(jié)構(gòu)，類似于腺瘤(圖4)。瘤組織呈“鈍性浸潤”，致部分或全部黏膜層及黏膜下層淋巴組織減少或消失，進而萎縮(圖5)。腫瘤細胞單層或假復層排列，呈高柱狀，也可呈立方或扁平狀，核小而規(guī)則，輕度異型增生；柱狀細胞內(nèi)可見大黏液空泡，將核擠壓至細胞基底部(圖6)。腫瘤細胞產(chǎn)生大量黏液，黏液擴散至闌尾壁各層甚至闌尾外，常伴肉芽組織或間皮增生(圖7)。1例卵巢黏液性腫瘤免疫組化染色CK7(-)，CK20(+)，CDX2(+)，AE1/AE3(+)，從而證實其原發(fā)灶為闌尾(圖8)。

圖3 正常闌尾黏膜上皮被富于黏液的高柱狀腫瘤性上皮取代(HE低倍放大) 圖4 腫瘤性上皮呈管狀、絨毛狀、波浪狀結(jié)構(gòu)(HE 低倍放大) 圖5 闌尾黏膜固有層疏松結(jié)締組織和淋巴組織萎縮甚至消失(HE 中倍放大)

圖6 瘤細胞呈單層或假復層排列，胞漿內(nèi)可見黏液空泡(HE 高倍放大) 圖7 闌尾壁纖維組織增生，黏液池形成(HE 低倍放大) 圖8 卵巢黏液性腫瘤免疫組化染色CK20陽性

3 討 論

闌尾黏液性腫瘤的診斷和分類一直存在較大爭議，2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將闌尾黏液性腫瘤分為LAMN及黏液腺癌。2019年WHO分類將闌尾黏液性腫瘤分為LAMN和HAMN。LAMN特征為內(nèi)襯絨毛狀、鋸齒狀、波浪狀或單層平坦輕度異型黏液性上皮，伴有推擠性浸潤導致黏膜下層萎縮纖維化，但無促纖維增生性反應。HAMN具有LAMN低級別結(jié)構(gòu)特征，但具有高級別細胞異型性。LAMN組織病理學形態(tài)與生物學行為不一致，具有復發(fā)及轉(zhuǎn)移的特點。因此，正確的病理診斷及進一步提示臨床密切隨訪對于臨床診治具有重要意義。

3.1 闌尾黏液性腫瘤臨床特征

LAMN缺乏特異臨床表現(xiàn)，超過50%的患者表現(xiàn)為急性或慢性右下腹疼痛，與急性或慢性闌尾炎極為相似。部分病例可觸及腹部包塊，約25%患者表現(xiàn)為無癥狀，常在體檢或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)。LAMN男女發(fā)病比例為1∶4，發(fā)病年齡11～90歲，發(fā)病高峰為61～70歲，平均發(fā)病年齡55歲[4]。本組13例病例中8例術(shù)前診斷為急慢性闌尾炎，4例術(shù)前診斷為闌尾黏液囊腫，1例于體檢中發(fā)現(xiàn)。LAMN在CT掃描影像中表現(xiàn)為一個類圓形囊性占位，在超聲影像上顯示右下闌尾區(qū)異?；芈暋[脹闌尾。

3.2 闌尾黏液性腫瘤病理學特征

大體檢查LAMN的闌尾由于黏液異常積聚而顯著增粗，常形成黏液囊腫，切面闌尾管腔囊性擴張，腔內(nèi)容大量稠厚黏液，管壁可變薄，或因纖維化而明顯增厚，部分鈣化。闌尾管壁可破裂，黏液由破裂處溢出，漿膜及系膜可見黏液沉積灶。闌尾外腹膜可伴有不同程度的受累。

鏡下，LAMN特征性的表現(xiàn)為高柱狀黏液上皮細胞增生取代正常闌尾黏膜上皮，出現(xiàn)類似于腺瘤絨毛狀、鋸齒狀或波浪狀低級別黏液上皮排列于纖維化管壁之上。闌尾黏膜下層和肌層出現(xiàn)萎縮和纖維化間質(zhì)，但無促纖維反應，即所謂的“鈍性浸潤”[5]。腫瘤細胞呈低級別細胞學特征：單層或假復層排列，呈高柱狀、立方或扁平狀，核小而規(guī)則，低度異型增生，柱狀細胞內(nèi)可見大黏液空泡，立方上皮內(nèi)黏液稀少。闌尾淋巴組織通常缺失，管壁有不同程度纖維化、透明質(zhì)化和鈣化。黏液可突破黏膜肌層到達闌尾壁內(nèi)或闌尾表面，闌尾管壁破裂后，闌尾管腔內(nèi)黏液性上皮及黏液播散至腹腔進而形成PMP。本組1例LAMN伴發(fā)PMP，該病例首次體檢時發(fā)現(xiàn)左卵巢腫物，術(shù)后病理診斷為交界性卵巢黏液性囊腺瘤，再次行擇期手術(shù)發(fā)現(xiàn)LAMN，進而對左側(cè)卵巢黏液性腫瘤進行免疫組化染色，結(jié)果CK7(-)，CK20(+)，CDX2(+)，AE1/AE3(+)，從而證實左卵巢黏液性腫瘤實際為LAMN穿透闌尾，腹腔種植至卵巢而形成的轉(zhuǎn)移瘤。與多數(shù)PMP起源自闌尾，卵巢起源病例非常罕見[6]這一觀點相吻合。

3.3 闌尾黏液性腫瘤鑒別診斷

絨毛狀腺瘤：闌尾絨毛狀腺瘤極為罕見，形態(tài)上類似于結(jié)腸腺瘤，可形成隆起型息肉，阻塞闌尾管腔后導致管腔內(nèi)黏液聚集，形成阻塞性黏液囊腫，鏡下腫瘤細胞呈絨毛狀排列，并具有低級別及高級別細胞異型增生，這些特征與LAMN相似，但LAMN與腺瘤不同，絨毛狀或波浪狀排列的腫瘤細胞緊鄰硬化的纖維間質(zhì)，而非固有層。HAMN：HAMN較罕見，其組織學特征與LAMN相似，同時具備LAMN結(jié)構(gòu)特征、無侵襲性浸潤、具有高級別細胞異型性3個形態(tài)學特征，腫瘤細胞除具有管狀、絨毛狀、波浪狀結(jié)構(gòu)外，還具有乳頭狀、篩狀結(jié)構(gòu)；LAMN常缺乏篩狀結(jié)構(gòu)腺體，HAMN腫瘤細胞排列密集或呈單層排列，細胞核大、深染，可見多形核，核分裂像易見，并可見病理性核分裂像；HANM可發(fā)生單個細胞壞死、脫落，壞死的上皮細胞可進入闌尾腔內(nèi)；HAMN中黏液性上皮常伴有膨脹性或憩室樣浸潤，缺乏侵襲性浸潤；上皮下黏膜下層或管壁全層可出現(xiàn)纖維化、鈣化甚至骨化，闌尾壁可破裂。黏液腺癌：兩者鑒別點在于是否存在侵襲性浸潤，黏液腺癌出現(xiàn)單個細胞或<5個細胞的細胞簇和/或小而不規(guī)則的腺體，常伴有促纖維增生性間質(zhì)反應，瘤細胞異型性和多形性均較明顯，腫瘤可呈浸潤性生長并發(fā)生轉(zhuǎn)移；LAMN生長緩慢，部分病例表現(xiàn)低級別腹膜假黏液瘤的臨床特征，腹腔外或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見；高級別黏液腺癌也可出現(xiàn)假黏液瘤的特征，但更易侵襲周圍器官，出現(xiàn)血道或淋巴道轉(zhuǎn)移。卵巢黏液性腫瘤：LAMN可在腹膜、網(wǎng)膜和腹腔臟器的表面形成黏液膠凍樣腫物，常常伴發(fā)卵巢黏液性腫瘤。因此，當患者闌尾、卵巢和腹腔內(nèi)同時出現(xiàn)黏液性病變時，病變起源是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點。LAMN均表達CK20、CDX2、MUC2等，部分病例表達CK7。對于腹腔及盆腔種植轉(zhuǎn)移病例，免疫組織化學有助于進一步鑒別。

3.4 闌尾黏液性腫瘤病因及發(fā)病機制

LAMN發(fā)病原因不明，研究認為LAMN的發(fā)生與Ki-ras及GNAS基因突變有關(guān)[7-8]，且GNAS與黏液產(chǎn)生有密切聯(lián)系。但在HAMN中GNAS突變并不常見，說明HAMN并非來源于LAMN。與大腸癌發(fā)生相關(guān)的基因如APC、P53和SMAD4的突變在闌尾黏液性腫瘤中不常見，在高級別腫瘤中更常見。微衛(wèi)星不穩(wěn)定、BRAF突變和DNA錯配修復蛋白表達缺失不是LAMN的特征[3]。

3.5 治療與預后

LAMN最基本的治療原則是將病變闌尾完整切除，防止術(shù)中破裂及切緣殘存瘤細胞。根據(jù)闌尾壁的完整性、闌尾根部直徑和闌尾腫瘤組織學類型可選擇的術(shù)式包括闌尾切除術(shù)、盲腸切除術(shù)、右半結(jié)腸切除術(shù)、細胞減滅術(shù)及術(shù)中熱灌注化療。以急性闌尾炎起病的LAMN常難以術(shù)前診斷而行急診腹腔鏡下闌尾切除術(shù)，術(shù)中如有陽性發(fā)現(xiàn)，González等[9]建議中轉(zhuǎn)行開腹闌尾切除，因開腹便于輕柔操作并減少闌尾醫(yī)源性破裂的可能。De Abreu Filho等[10]提出如果闌尾完整，根部≤2 cm，可行包含闌尾及闌尾系膜的闌尾切除術(shù)，根部>2 cm行盲腸切除術(shù)，并對闌尾標本進行術(shù)中冰凍檢查，如為惡性，則行右半結(jié)腸切除術(shù)。闌尾管壁破裂或腹腔內(nèi)存在播散病灶則需行細胞減滅術(shù)及術(shù)中熱灌注化療。本組13中11例行單純性闌尾切除術(shù)，1例行回盲部切除術(shù)，1例伴PMP行術(shù)后化療。LAMN發(fā)展緩慢，但具有復發(fā)及進展?jié)撃?，本研究術(shù)后電話隨訪1～85個月，2例有復發(fā)跡象，2例失訪，其余9例未見復發(fā)。

綜上，LAMN無特異性臨床表現(xiàn)，明確診斷有賴于組織病理學檢查。充分取材并對其鏡下形態(tài)仔細鑒別，做出精準病理診斷對臨床診治及預后評估具有重要意義。