王云平，盧鳳君，張博彥，劉振宇，陳 明

(1.河北黃驊開發(fā)區(qū)博愛醫(yī)院，河北 滄州061100；2.滄州渤海新區(qū)中捷醫(yī)院，河北 滄州061100)

1865年內(nèi)科醫(yī)生Armand Trousseau首次報(bào)告了血栓栓塞事件與惡性腫瘤之間的關(guān)系。目前公認(rèn)的Trousseau綜合征是指與癌癥高凝狀態(tài)密切相關(guān)的栓塞事件，包括腦血管意外、心肌梗死、四周動(dòng)脈閉塞、靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓形成、栓塞性血小板減少性紫癜、多臟器功能不全綜合征及彌散性血管內(nèi)凝血等[1]。Trousseau綜合征導(dǎo)致急性腦梗死較為罕見，現(xiàn)報(bào)告Trousseau綜合征合并多發(fā)、反復(fù)急性腦梗死1例。

1 病例介紹

表1 D-二聚體檢測(cè)結(jié)果

輔助檢查：第一次入院 心臟超聲：左房增大、三尖瓣少量反流、左心功能降低。頸部動(dòng)脈超聲：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、雙側(cè)頸動(dòng)脈竇部斑塊形成、右側(cè)頸外動(dòng)脈起始處斑塊形成伴輕度狹窄、左側(cè)椎動(dòng)脈狹窄(重度)。雙下肢靜脈超聲示：雙下腿肌間靜脈血栓形成。

可見成團(tuán)或散在組織細(xì)胞，細(xì)胞胞體較大、胞漿深染、核仁明顯，高度懷疑癌細(xì)胞，腺癌可能性大

影像學(xué)檢查：第一次入院 頭顱MRI(2019-02-12，圖2)示：雙側(cè)額頂葉、左側(cè)枕葉、胼胝體、扣帶回及右側(cè)小腦亞急性梗死。頭頸部CTA(2019-2-13)示：頭臂干、左側(cè)頸總動(dòng)脈及左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈起始部混合斑塊、局部狹窄，左側(cè)頸總動(dòng)脈中段及雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉部混合斑塊、管腔中度狹窄，左側(cè)椎動(dòng)脈起源異常并纖細(xì)。第二次入院 頭顱MRI(2019-04-11，圖3)示：顱內(nèi)多發(fā)急性梗死灶。全腹強(qiáng)化CT(2019-04-20)示：肝臟及脾臟異常強(qiáng)化病灶，考慮良性病變，左側(cè)腎上腺腺瘤、右側(cè)腎上腺增生，雙腎囊腫，腹腔、盆腔積液。第三次入院 頭顱MRI(2019-06-03，圖4)示：右側(cè)顳葉大面積腦梗死，右側(cè)頂葉、左側(cè)頂葉散在急性梗死灶。雙下肢靜脈超聲示：左小腿肌間靜脈血栓形成。頭CT(2019-06-07，圖5)示：右側(cè)大腦半球可見片狀低密度影，右側(cè)腦室受壓、中線結(jié)構(gòu)左側(cè)移位，提示腦疝。

雙側(cè)額頂葉、左側(cè)枕葉、胼胝體、扣帶回及右側(cè)小腦亞急性梗死

右側(cè)顳葉大面積腦梗死，右側(cè)頂葉、左側(cè)頂葉散在急性梗死灶

右側(cè)大腦半球可見片狀低密度影，右側(cè)腦室受壓、中線結(jié)構(gòu)左側(cè)移位，提示腦疝

診斷及診斷依據(jù)：患者老年女性，3次入院均急性發(fā)病，出現(xiàn)局灶性的神經(jīng)功能缺失癥狀及體征，結(jié)合頭顱磁共振結(jié)果，診斷為急性腦梗死、頸部及顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、肌間靜脈血栓形成、高血壓病。

2 討 論

Trousseau綜合征多見于分泌黏蛋白的腺癌，如肺癌、胰腺癌、胃癌和結(jié)腸癌，但也可見于卵巢癌、前列腺癌等。血栓栓塞事件會(huì)進(jìn)一步影響腫瘤患者的生存質(zhì)量，甚至直接導(dǎo)致死亡。本例患者盆腔積液檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，高度懷疑腺癌，與既往文獻(xiàn)報(bào)告一致。

本例患者共發(fā)生3次腦梗死，表現(xiàn)為前后循環(huán)、左右大腦半球同時(shí)受累，梗死灶分布于多處血管供應(yīng)區(qū)域，且頭頸部CTA不能解釋全部病灶，發(fā)病機(jī)制提示為栓塞事件，但患者多次心電圖及心電監(jiān)護(hù)未發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)，故考慮與腫瘤相關(guān)。惡性腫瘤相關(guān)急性腦梗死患者顱腦MRI的主要影像學(xué)特征為無強(qiáng)化、非環(huán)形、聚集成團(tuán)或單一部位的DWI高信號(hào)，病灶直徑0.5～2.0 cm并常位于外周或大血管區(qū)域，分水嶺區(qū)少見，無彌漫性皮質(zhì)帶狀或深部灰質(zhì)核團(tuán)受累，最常見的受累部位為大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下，多為直徑<1.0 cm的小病灶。Finelli等[2]指出，在DWI病灶累及3個(gè)或3個(gè)以上血管分布區(qū)的患者中大約20%為惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死。

Trousseau綜合征出現(xiàn)高凝狀態(tài)的可能原因包括：①腫瘤細(xì)胞組織因子、腫瘤促凝劑、腺癌分泌的黏蛋白、低氧及MET致癌基因上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)表達(dá)等；有研究發(fā)現(xiàn)[3]Trousseau綜合征患者D-二聚體、FDP水平均明顯增高，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。癌腫分泌的黏蛋白、P-選擇素、L-選擇素、組織因子表達(dá)升高及癌性促凝物和致癌基因的激活，可引起腫瘤患者系統(tǒng)性凝血功能紊亂[4]；②腫瘤細(xì)胞通過釋放自身生成的促凝因子，或刺激其他細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等)的促凝活性，激活凝血和纖溶系統(tǒng)[5]。腫瘤細(xì)胞自身釋放組織因子(tissue factor，TF)、炎癥細(xì)胞因子和癌性促凝物質(zhì)等，并進(jìn)一步刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等釋放TF等物質(zhì)。TF可直接誘導(dǎo)Ⅶ因子轉(zhuǎn)化為Ⅶa因子，激活外源性凝血途徑。癌性促凝物質(zhì)促使X因子轉(zhuǎn)化為Xa因子，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)[6]。

Trousseau綜合征確診后需積極給予治療，治療包括對(duì)原發(fā)腫瘤的治療與抗凝治療?？寡“逯委煙o效[7]?？鼓委煹闹饕康氖穷A(yù)防致命性的肺血栓栓塞癥，同時(shí)減輕因急性栓塞引發(fā)的臨床癥狀，如胸痛、呼吸困難等。低分子肝素引發(fā)的出血危險(xiǎn)遠(yuǎn)低于肝素，給藥時(shí)無需監(jiān)測(cè)凝血功能，使用更為方便安全。若不能應(yīng)用低分子肝素，推薦維生素K拮抗劑(如華法林)作為替代，目標(biāo)INR為2～3[6]。但值得注意的是與低分子肝素相比，華法林療效差且血栓復(fù)發(fā)率高[8]。新型口服抗凝藥(如達(dá)比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等)不需要監(jiān)測(cè)凝血功能，與食物及其他藥物發(fā)生相互作用的概率更低，可用于預(yù)防血栓復(fù)發(fā)，但目前尚缺乏新型抗凝藥物對(duì)腫瘤相關(guān)血栓療效的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)有活動(dòng)性出血或有潛在的嚴(yán)重出血傾向的患者，可以選擇腔靜脈置放濾網(wǎng)。D-二聚體可能與患者預(yù)后存在相關(guān)性，D-二聚體水平升高提示大面積腦梗死、癌癥晚期、全身性血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以D-二聚體可作為隱源性腦梗死患者結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而且其預(yù)測(cè)能力優(yōu)于CRP[9]。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)D-二聚體并定期復(fù)查超聲，評(píng)估栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本例患者第一次入院時(shí)頭顱影像學(xué)(DWI)提示前后循環(huán)、左右大腦半球多發(fā)急性梗死灶，且患者長(zhǎng)期下肢肌間靜脈血栓形成、D-二聚體升高，未引起重視，未能及時(shí)完善相關(guān)腫瘤檢查，第二次復(fù)發(fā)腦梗死才引起重視，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，最終患者因大面積腦梗死第三次入院并發(fā)展為腦疝。本案例提示廣大神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)注意惡性腫瘤導(dǎo)致的血栓栓塞事件，避免誤診及漏診。