葉喬峰，盧金淼，黃怡蝶，朱 琳，張俊琦，李智平(國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，上海 201102)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的肺部感染和炎癥[1]。支持性治療是當(dāng)前主要的治療手段。多種抗病毒藥臨床試驗(yàn)的結(jié)果已陸續(xù)公布。國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡稱“第七版方案”)[2]中推薦的藥物用法、用量的主要對象為成年人，而無兒童患者的相關(guān)推薦。因此，本篇綜述回顧了SARS-CoV-2類似RNA病毒的抑制劑中兒童用藥的研究進(jìn)展并進(jìn)行用法、用量的總結(jié)，以供臨床工作者參考和實(shí)施。病毒抑制劑的兒童用藥相關(guān)信息見表1。

表1 病毒抑制劑的兒童用藥相關(guān)信息Tab 1 Information of virus inhibitors for pediatric usage

1 針對病毒的藥物

針對病毒的藥物有核苷類似物和蛋白酶抑制劑。核苷類似物以RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)為靶點(diǎn)，阻止病毒RNA的合成[3]；蛋白酶抑制劑具有抑制病毒蛋白酶的功能，干預(yù)病毒蛋白質(zhì)水解為參與包裝病毒顆粒的成熟蛋白質(zhì)[4]。

1.1 核苷類似物

1.1.1 法匹拉韋：法匹拉韋在日本被批準(zhǔn)用于治療流行性感冒，可有效抑制流行性感冒病毒、埃博拉病毒以及腸道病毒等RNA病毒的RdRp[3]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，法匹拉韋有抗SARS-CoV-2的活性[5]。法匹拉韋代謝途徑中的醛氧化酶在兒童12月齡時(shí)完全成熟，因此，其可用于>1歲的兒童，將其片劑壓碎并混合于食物或者液體中給患兒服用[6]。根據(jù)成人的藥動(dòng)學(xué)模型，通過體重?fù)Q算外推至兒童，制定了法匹拉韋用于治療埃博拉病毒感染的給藥劑量，根據(jù)體重進(jìn)行選擇，分別為200 mg(10～15 kg)、400 mg(>15～21 kg)、600 mg(>21～35 kg)、800 mg(>35～45 kg)、1 000 mg(>45～55 kg)和1 200 mg(>55 kg)，1日服用2次，開始治療的首日服用3次，前2劑加倍[6]。對于成人COVID-19患者，法匹拉韋推薦應(yīng)用的首次劑量為1 600 mg，次日開始維持劑量600 mg，每12 h給藥1次[7]。

1.1.2 利巴韋林：利巴韋林獲批用于治療RSV、HCV等感染[8]。指南推薦利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合用于COVID-19的治療，成人1次500 mg，1日2～3次，靜脈滴注，療程≤10 d[2]。高劑量利巴韋林導(dǎo)致貧血的副作用嚴(yán)重，限制了其在重癥患者中的使用[9]。利巴韋林與干擾素聯(lián)合應(yīng)用被批準(zhǔn)用于<12歲兒童HCV感染的治療[10]。利巴韋林與索非布韋聯(lián)合應(yīng)用可治療≥12歲兒童HCV感染[10]。利巴韋林口服制劑用于HCV感染的治療劑量為15 mg/(kg·d)，分2次使用；體重≥75 kg者，最高劑量≤1 200 mg/d；體重<75 kg者，最高劑量≤1 000 mg/d[11-13]。利巴韋林于1986年在美國被批準(zhǔn)用于霧化治療嬰兒和兒童RSV感染[14]。然而，其臨床應(yīng)用很少，主要局限于免疫缺陷的嬰兒[14]。有研究結(jié)果表明，如果用于RSV支氣管炎患兒的早期治療，利巴韋林可以降低呼吸道的反應(yīng)性[15-16]。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，利巴韋林應(yīng)用于RSV陽性的異體造血干細(xì)胞移植患者(3～70歲)，可以降低上呼吸道感染發(fā)展為下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，并降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。然而，支持利巴韋林在兒童RSV感染中使用的數(shù)據(jù)較少；多變量分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利巴韋林與住院時(shí)間增長有關(guān)[18]。目前，美國兒科學(xué)會(huì)的支氣管炎診治指南中不推薦利巴韋林[19]。

1.1.3 瑞德西韋：瑞德西韋是腺嘌呤衍生物，有廣譜抗RNA病毒的活性[20]。瑞德西韋在Vero E6細(xì)胞中抑制SARS-CoV-2的半數(shù)有效效應(yīng)室靶濃度(EC50)為0.77 μmol/L[5]。2020年5月，Beigel等[21]報(bào)道的一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑比較，瑞德西韋能顯著縮短COVID-19治愈時(shí)間(11 d vs.15 d)，降低死亡率(7.1% vs.11.9%)，且其不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑(21.1% vs.27.0%)。對COVID-19重癥患者早期使用瑞德西韋治療可能更有利于其臨床獲益。目前無兒童使用數(shù)據(jù)。

1.2 蛋白酶抑制劑

洛匹那韋/利托那韋：洛匹那韋和利托那韋是HIV蛋白酶抑制劑。利托那韋可通過抑制肝藥酶CYP來延長洛匹那韋的半衰期[22]。一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的治療相比，洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19患者無顯著的益處，且其胃腸道不良反應(yīng)顯著[23]。第七版方案中推薦洛匹那韋/利托那韋的成人治療劑量為1次400/100 mg，1日2次，療程≤10 d[2]。根據(jù)國際兒科抗逆轉(zhuǎn)錄病毒指南，洛匹那韋/利托那韋是兒童HIV感染的一線治療藥物[24]。市場上洛匹那韋/利托那韋有2種劑型，分別為口服混懸液(規(guī)格：1 ml口服液含洛匹那韋80 mg，利托那韋20 mg)和片劑(規(guī)格：洛匹那韋200 mg，利托那韋50 mg)。對于6個(gè)月至12歲的兒童，洛匹那韋/利托那韋的給藥方案為12/3 mg/kg(體重7～14 kg)、10/2.5 mg/kg(15～40 kg)和400/100 mg(>40 kg)，1日2次，連續(xù)服用1～2周；對于>12歲的兒童，給藥劑量固定為400/100 mg[25-26]。洛匹那韋/利托那韋的液體制劑中酒精含量高(42%)，口味不佳，過量使用有潛在的酒精毒性[24]。另外，該混懸液需要與食物一同服用，并需要冷藏，因而限制了其在一些場合的使用[24]。洛匹那韋/利托那韋片劑的使用比口服混懸液更靈活，但是由于吞咽的問題，在給兒童服藥時(shí)，監(jiān)護(hù)者往往會(huì)選擇將片劑壓碎[24]。然而，針對感染HIV患兒的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，與服用完整的片劑相比，使用壓碎的片劑時(shí)，洛匹那韋和利托那韋的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積分別降低45%和47%[24]。因此，用藥依從性和給藥方式的問題可能會(huì)阻礙洛匹那韋和利托那韋在COVID-19患兒中的應(yīng)用。

2 針對宿主的藥物

針對宿主的藥物通過調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)和病毒利用宿主的生物學(xué)反應(yīng)機(jī)制(如病毒入侵受體、病毒復(fù)制環(huán)境等)來對抗病毒感染[9]。

2.1 干擾素

干擾素是低分子糖蛋白，當(dāng)機(jī)體被病毒感染時(shí)，宿主細(xì)胞發(fā)生抗病毒反應(yīng)，產(chǎn)生干擾素[9]。干擾素主要通過2個(gè)途徑發(fā)揮抗病毒的效應(yīng)：(1)誘導(dǎo)抗病毒效應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，從而抑制細(xì)胞內(nèi)病毒增殖，保護(hù)正常細(xì)胞不受病毒侵襲；(2)激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞免疫來清除病毒[27]。機(jī)體內(nèi)源性干擾素的缺乏或不足可能導(dǎo)致機(jī)體抗病毒能力的降低[27]。

外源性干擾素可用于激發(fā)COVID-19患者的固有抗病毒反應(yīng)[8]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)對比了洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林+干擾素β1b的三聯(lián)治療與洛匹那韋/利托那韋單藥治療COVID-19成人患者的療效差異，結(jié)果顯示，三聯(lián)療法顯著縮短了病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間(HR=4.37，95%CI=1.86～10.24)；兩組患者自限性惡心和腹瀉發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析結(jié)果提示，干擾素β1b可能是聯(lián)合治療的關(guān)鍵[28]。慢性丙型病毒性肝炎患兒采用聚乙二醇干擾素α(pegylated interferon-α，Peg-IFNα)和利巴韋林治療，可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病和甲狀腺功能低下[29]。在采用基于Peg-IFNα的治療時(shí)，若患兒體內(nèi)出現(xiàn)抗甲狀腺抗體，則需要密切監(jiān)測患兒的甲狀腺功能[29]。α干擾素的成人劑量為1次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 ml，1日2次，霧化吸入[2]。對于COVID-19患兒，推薦采用霧化吸入α干擾素，輕癥患兒使用劑量為100 000～200 000 IU/kg，重癥患兒使用劑量為200 000～400 000 IU/kg，1日2次，連續(xù)使用5～7 d[30]。由于霧化可能會(huì)導(dǎo)致氣溶膠散播，建議在負(fù)壓病房中進(jìn)行干擾素的霧化吸入治療[31]。

2.2 氯喹

氯喹為抗瘧疾藥，有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的活性，研究發(fā)現(xiàn)其有廣譜的抗病毒作用[5，9，32-33]。氯喹通過抑制內(nèi)體酸化的機(jī)制來阻止病毒與細(xì)胞融合，并干擾細(xì)胞表面病毒受體的糖基化從而阻斷病毒的感染[32]。多個(gè)關(guān)于氯喹的臨床研究結(jié)果已發(fā)表[34-35]。但至今仍未有明確的證據(jù)支持氯喹用于預(yù)防或治療COVID-19的有效性和安全性，美國醫(yī)師協(xié)會(huì)[36]、美國國立衛(wèi)生研究院[37]等都不推薦該藥單獨(dú)使用或與阿奇霉素聯(lián)合使用。第七版方案中推薦，磷酸氯喹適用于18～65歲COVID-19成人患者；體重>50 kg者，1次500 mg，1日2次，療程7 d；體重≤50 kg者，第1、2日1次500 mg、1日2次，第3—7日1次500 mg、1日1次，療程7 d；患有心臟疾病者禁用[2]。

氯喹用于預(yù)防瘧疾時(shí)，針對兒童的用藥方案為：口服，8.3 mg/kg，1周1次，最高劑量為500 mg/劑；在暴露前1～2周開始使用，到達(dá)流行地區(qū)后持續(xù)使用，離開流行地區(qū)后繼續(xù)使用4周。用于治療瘧疾急性發(fā)作時(shí)，嬰兒、兒童和青少年的首次口服劑量為16.6 mg/kg/劑，最高劑量為1 000 mg/劑；隨后以8.3 mg/kg/劑，分別在首次給藥后6、24和48 h后服用[38]。對于腸外阿米巴病、肝臟膿腫，用藥方案為：口服，16.6 mg/kg，最高劑量1 000 mg/劑，1日1次，與甲硝唑或替硝唑聯(lián)合應(yīng)用，療程21 d[38]。當(dāng)日給藥劑量較高或用藥持續(xù)時(shí)間>5年，有視網(wǎng)膜毒性的氯喹可能會(huì)造成不可逆的視網(wǎng)膜病變。氯喹與溶血和腎損傷有關(guān)，應(yīng)謹(jǐn)慎用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者[38]。另外，氯喹可能導(dǎo)致聽力損害，在原先聽力功能受損患者中的使用需謹(jǐn)慎；心臟驟停是氯喹最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，高劑量和長時(shí)間使用可能會(huì)導(dǎo)致心肌病[38]。

2.3 羥氯喹

羥氯喹是氯喹的類似物，同樣可用于治療瘧疾和自身免疫性疾病[39]。與氯喹相比，羥氯喹引起的眼科并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜病變)更少[40]。目前的臨床研究證據(jù)不支持羥氯喹用于COVID-19的治療[41-43]。硫酸羥氯喹用于兒童瘧疾的給藥方案與磷酸氯喹相似，劑量由磷酸氯喹的8.3 mg/kg或16.6 mg/kg改為硫酸羥氯喹的6.5 mg/kg或13 mg/kg[38]。另外，硫酸羥氯喹有針對幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的兒科劑量推薦：3～5 mg/(kg·d)，分1～2次使用，最高劑量400 mg/d，≤7 mg/(kg·d)[38]。

3 其他相關(guān)藥物

3.1 阿比多爾

阿比多爾為吲哚衍生物，在俄羅斯和我國被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療甲型、乙型流行性感冒病毒以及其他呼吸道病毒引起的肺部疾病[44]。阿比多爾通過與血凝素結(jié)合，阻礙病毒包膜與胞內(nèi)體膜的融合；同時(shí)激活免疫，誘導(dǎo)血清干擾素的產(chǎn)生[44]。對于1～14歲流行性感冒患兒，阿比多爾可有效降低感染的持續(xù)時(shí)間并減少并發(fā)癥，同時(shí)有免疫調(diào)節(jié)的作用[45]。2002年的臨床試驗(yàn)納入了500例6～12歲的兒童，預(yù)防性給予1周2次、持續(xù)3周或1日1次、持續(xù)12 d的阿比多爾，或治療性給予1日3次、持續(xù)3 d的阿比多爾對抗呼吸道病毒感染；結(jié)果顯示，阿比多爾的治療使臨床癥狀的持續(xù)時(shí)間顯著縮短，且無其他明顯的不良反應(yīng)或并發(fā)癥[44]。對于6～12歲的兒童，阿比多爾給藥方案為100 mg，1日3次，療程3 d；對于>12歲的兒童，1次給藥劑量增至200 mg[44]。在COVID-19成人患者中的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，阿比多爾與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用可以加快病毒轉(zhuǎn)陰[46]。

3.2 奧司他韋

奧司他韋是抗病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可競爭性抑制流行性感冒病毒復(fù)制所必需的神經(jīng)氨酸酶，用于治療成人或兒童甲型和乙型流行性感冒[47]。≥2周的新生兒就可以使用奧司他韋；<2周的新生兒也可以使用，但是安全性和有效性未知[48]?；純簩W司他韋的耐受性較好，最常見的不良反應(yīng)為嘔吐，1～12歲患兒中嘔吐發(fā)生率為15%[49]。對于>1歲的兒童，1次給藥劑量分別為30 mg(≤15 kg)、45 mg(>15～23 kg)、60 mg(>23～40 kg)和75 mg(>40 kg)，1日2次，療程5 d。奧司他韋對COVID-19的有效性未知，考慮到一般冠狀病毒不產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶，故不推薦使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑[7]。

4 結(jié)論和展望

在阻斷傳播途徑的前提下，快速識別預(yù)防和治療COVID-19的有效藥物是當(dāng)前的主要挑戰(zhàn)。由于生長發(fā)育的因素，無論在疾病的癥狀表現(xiàn)方面，還是對藥物的處置和藥物的作用方面，兒童都不同于成人，而且兒童也不是縮小版的成人。作為特殊人群，兒童用藥的選擇相對較少，用法、用量往往不是對成人劑量的簡單換算。根據(jù)病毒的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及感染和擴(kuò)增的方式，可從已有的SARS-CoV-2類似的RNA病毒抑制劑中篩選出一部分可能有效的藥物，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)已在成人受試者中進(jìn)行；然而，由于倫理的因素等，至真正獲得可靠的兒童用藥證據(jù)仍有一段較長的路。本文回顧了部分有潛在抗SARS-CoV-2活性的藥物在兒童中的臨床應(yīng)用，總結(jié)了這些藥物在感染性疾病中的兒科用法、用量。核苷類似物法匹拉韋、利巴韋林分別在埃博拉病毒和HCV感染的兒童群體中有相關(guān)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)。瑞德西韋未有在兒童中的用藥證據(jù)。蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋是兒童HIV感染的一線治療藥物。干擾素已經(jīng)有在COVID-19患兒中應(yīng)用的相關(guān)劑量和給藥方式的推薦。氯喹和羥氯喹具有抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)的作用，在兒童群體中有治療瘧疾、腸外阿米巴病、肝臟膿腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥證據(jù)。阿比多爾和奧司他韋常用于兒童流行性感冒的預(yù)防和治療。

兒科用藥的選擇，除了可以基于以往類似疾病的用藥經(jīng)驗(yàn)，還需利用好真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，通過定量藥理學(xué)的理論和知識來制定更為精準(zhǔn)的個(gè)體化藥物治療方案。在抗SARS-CoV-2的兒童藥物研發(fā)方面，需結(jié)合兒童的生長發(fā)育因素和生理病理特點(diǎn)，可通過藥動(dòng)學(xué)、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的建模和模擬的方式，將成人臨床試驗(yàn)的用藥數(shù)據(jù)外推到兒童中，獲得適合于兒童的用法、用量；同時(shí)，臨床研究可考慮從現(xiàn)有的COVID-19患兒中直接獲取相關(guān)的用藥數(shù)據(jù)，采用科學(xué)的分析手段來提取可靠的兒童用藥證據(jù)。