謝 清，周 穎，孔 妍，王梓凝，田碩涵，劉 樺，楊靖嫻，崔一民#(.航天中心醫(yī)院藥劑科，北京 00049； .北京大學第一醫(yī)院藥劑科，北京 0004； .航天中心醫(yī)院檢驗科，北京 00049)

抗菌藥物耐藥是全球健康和發(fā)展的威脅之一，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和不動桿菌在內的耐藥革蘭陰性菌的傳播是最緊迫的問題。產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBL)的腸桿菌科細菌已傳播到世界各地。隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌耐藥情況日益嚴重，細菌耐藥導致醫(yī)療保健費用增加，死亡風險增加。在所有的感染中，血流感染(bloodstream infection，BSI)病死率最高，危害性最強。近年來，隨著抗菌藥物、激素和免疫抑制劑等藥物的不合理應用，放療、化療、器官移植以及侵入性診療技術的開展，BSI發(fā)病率呈升高趨勢[1]。產ESBL腸桿菌科細菌感染可能導致患者住院時間延長、醫(yī)療費用增加和病死率升高，且產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的BSI患者往往伴有不明原因發(fā)熱或者中毒性休克，而微生物檢驗需要一定的時間，如果在獲得微生物檢驗結果后再開始抗感染治療，往往已錯過最佳治療時機[2-3]。因此，臨床需要準確評估產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險因素，盡早制訂適宜的抗感染治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準：同時滿足以下所有條件者可入選。(1)2015—2018年某三級醫(yī)院(以下簡稱“該院”)出院的患者；(2)年齡≥18周歲；(3)臨床診斷為BSI；(4)血培養(yǎng)結果為大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌。

1.1.2 排除標準：符合下列任意1條者將被排除。(1)病歷信息(病例資料調查涉及的內容)不全；(2)住院時間<48 h；(3)血培養(yǎng)出現(xiàn)2種及以上細菌；(4)沒有進行ESBL檢測。

1.2 菌株來源、藥物敏感試驗與儀器

菌株來源于2015—2018年該院接收的血液標本，同一患者相同標本僅取第1株。對臨床送檢標本的細菌分離和培養(yǎng)參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行。采用VITEK 2 Compact全自動微生物鑒定及藥敏分析儀(法國生物梅里埃公司)對菌株進行細菌鑒定和藥物敏感試驗。藥物敏感試驗判斷參照美國臨床和實驗室標準協(xié)會(clinical and laboratory standards institute，CLSI)M100-S27文件標準。質控菌：大腸埃希菌ATCC25922和肺炎克雷伯菌ATCC700603。

1.3 病例資料調查

由2名臨床藥師按照設計好的信息收集表，采用Excel軟件獨立進行數(shù)據(jù)的收集，并進行交叉核對，不一致的信息通過討論或咨詢老年醫(yī)學科臨床醫(yī)師解決。收集的具體信息包括：(1)人口統(tǒng)計學資料，如姓名、性別及年齡；(2)基本住院信息，如病歷號、入院日期、出院日期及出院診斷；(3)實驗室檢查結果，如白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、血漿降鈣素原、血肌酐、血培養(yǎng)送檢時間、血培養(yǎng)藥物敏感試驗結果報告時間和結果；(4)BSI抗菌藥物治療方案，如抗菌藥物通用名稱、用藥途徑、用藥劑量和頻次、治療開始和結束時間；(5)合并疾病，如高血壓、糖尿病、腦卒中、冠狀動脈疾病、外傷、惡性腫瘤、肝炎、慢性腎功能不全、腸梗阻、結核、慢性阻塞性肺疾病和慢性支氣管炎；(6)危險因素，如是否入住ICU、近3個月是否有住院史、侵入性操作史(BSI前2周內是否接受外科手術、氣管切開及置入中心靜脈導管等穿刺操作，鼻飼管，導尿管，內鏡檢查和血液濾過)、抗菌藥物使用史(是否使用抗菌藥物及藥品名稱)以及其他用藥史(BSI前2周內是否使用糖皮質激素、免疫抑制劑、化療藥和質子泵抑制劑)。

1.4 統(tǒng)計學方法

1.5 倫理審批

本研究通過該院倫理委員會審批，允許豁免患者知情同意書。

2 結果

2.1 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的來源和科室分布

本研究共納入280例大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致BSI病例，檢出大腸埃希菌196株(檢出率為70.00%)，肺炎克雷伯菌84株(檢出率為30.00%)；其中，產ESBL大腸埃希菌、產ESBL肺炎克雷伯菌檢出率分別為53.57%(105株)、32.14%(27株)。檢出菌主要來自呼吸、消化和泌尿系統(tǒng)疾病患者；檢出菌株數(shù)排序居前3位的科室分別為老年醫(yī)學科、肝膽外科和血液科。

2.2 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI患者的臨床特征

280例大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致BSI患者的平均年齡為(62.1±19.0)歲，51.79%(145/280)的患者是男性；51.07%(143/280)的患者為院內感染；44.29%(124/280)的患者近3個月內有住院史；19.64%(55/280)的患者有ICU入住史；50.71%(142/280)的患者近2周內使用過抗菌藥物；16.79%(47/280)的患者近2周內使用過糖皮質激素；40.71%(114/280)的患者近2周內使用過質子泵抑制劑，見表1。

表1 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI患者的臨床特征Tab 1 Clinical feature of patients with bloodstream infection of E.coli and K.pneumoniae

2.3 產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險因素分析

產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI危險因素的單因素分析見表2。進一步將上述危險因素納入多因素分析，結果顯示，大腸埃希菌感染、近3個月內住院史、近2周內使用頭孢菌素類抗菌藥物和近2周內使用頭孢菌素類抗菌藥物/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑為產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨立危險因素，見表3。

表2 產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI危險因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of risk factors of patients with bloodstream infection of ESBL-producing E.coli and K.pneumoniae

表3 產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI危險因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of risk factors of patients with bloodstream infection of ESBL-producing E.coli and K.pneumonia

3 討論

本研究結果顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI中產ESBL菌株的檢出率分別為53.57%和32.14%，與國外報道一致[4]；肺炎克雷伯菌BSI中產ESBL菌株的檢出率稍高于國內報道的社區(qū)肺炎克雷伯菌BSI中產ESBL菌株的檢出率[5]。BSI中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌株數(shù)和產ESBL菌株檢出率均靠前的科室包括老年醫(yī)學科、血液科和肝膽外科等，提示上述科室大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌BSI時需警惕產ESBL菌株感染的可能。老年醫(yī)學科、血液科的住院患者腸桿菌科細菌BSI可能與患者反復入院、免疫功能低下以及有創(chuàng)操作多等因素有關；外科系統(tǒng)腸桿菌科細菌BSI可能與手術操作、留置尿管或引流管等有創(chuàng)操作有關。

本研究結果顯示，近3個月內住院史為產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨立危險因素(OR=2.492，95%CI=1.407～4.414，P=0.002)。多項研究結果表明，住院史為產ESBL腸桿菌科細菌BSI的獨立危險因素，有報道近3個月內住院史是產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨立危險因素[6]。郭亮等[7]報道，近3個月住院史為大腸埃希菌BSI的獨立危險因素。因此，對于近3個月有住院史的BSI患者，需考慮其產ESBL菌株感染的可能。

多因素分析結果顯示，近2周內使用頭孢菌素類抗菌藥物為產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨立危險因素(OR=4.086，95%CI=1.281～13.029，P=0.017)。Kaya等[8]經研究發(fā)現(xiàn)，近3個月內使用頭孢菌素是產ESBL大腸埃希菌BSI的危險因素；韓國一項研究調查發(fā)現(xiàn)，30 d內使用β-內酰胺類抗菌藥物是產ESBL腸桿菌科細菌BSI的危險因素[9]；另一項研究發(fā)現(xiàn)，近3個月內使用第3代頭孢菌素是產ESBL大腸埃希菌BSI的危險因素[10]；我國一項前瞻性多中心研究結果顯示，3個月內使用頭孢菌素是產ESBL腸桿菌科細菌BSI的獨立危險因素[5]。因此，對于發(fā)生BSI前2周內使用過頭孢菌素類抗菌藥物的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI患者，需警惕其產ESBL菌株感染的可能，也提示臨床應盡量減少不必要的頭孢菌素類抗菌藥物的使用。

多因素分析結果還顯示，近2周內使用頭孢菌素類抗菌藥物/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑為產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的獨立危險因素(OR=4.884，95%CI=1.285～18.560，P=0.020)。有研究結果表明，哌拉西林他唑巴可通過其選擇性壓力增加腸桿菌科細菌產ESBL[11]。推測產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的檢出率升高可能與β-內酰胺酶抑制劑大量使用有關，建議臨床嚴格把握β-內酰胺酶抑制劑的適應證，謹慎選擇。

單因素分析結果顯示，發(fā)生BSI前2周內使用糖皮質激素為產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險因素(OR=2.837，95%CI=1.458～5.522，P=0.002)。有文獻報道，使用糖皮質激素或免疫抑制劑是住院患者糞便中檢出產ESBL大腸桿菌的獨立危險因素[12]；韓國一項研究結果指出，產ESBL腸桿菌科細菌定植為社區(qū)產ESBL腸桿菌科細菌BSI的獨立危險因素[9]；日本一項研究結果顯示，感染前使用免疫抑制劑或糖皮質激素和氟喹諾酮類抗菌藥物是產ESBL大腸埃希菌BSI的獨立危險因素[13]。糖皮質激素可能導致機體免疫功能降低，引起腸道細菌易位[14]；產ESBL腸桿菌科細菌常在下消化道定植，這些定植的產ESBL腸桿菌科細菌易位可能導致產ESBL腸桿菌科細菌感染，如泌尿系感染、血流感染等[15]。本研究結果提示，近2周內使用糖皮質激素可能會增加產ESBL腸桿菌科細菌BSI的風險，一方面，對于2周內使用過糖皮質激素的患者，需警惕其產ESBL菌株感染的可能；另一方面，也提示臨床應盡量減少不必要的糖皮質激素的使用。

本研究較其他研究增加了近2周內使用質子泵抑制劑的危險因素分析。單因素分析結果顯示，近2周內使用質子泵抑制劑是產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌BSI的危險因素(OR=1.737，95%CI=1.073～2.810，P=0.025)。質子泵抑制劑可抑制胃酸分泌，使胃液pH升高，當胃液pH>3.8時，胃內細菌會過度生長[16]；同時，質子泵抑制劑可破壞腸道微生物群，為外源性病原體定植腸道并引起感染提供了機會[17]。正是因為上述特點，質子泵抑制劑的使用與感染密切相關，并且有研究結果表明，使用質子泵抑制劑增加了感染相關的住院治療(OR=1.66，95%CI=1.11～2.48，P<0.05)[18]。質子泵抑制劑與產ESBL腸桿菌科細菌直腸定植相關[19]。有研究結果顯示，12個月內使用質子泵抑制劑是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌攜帶ESBL的獨立危險因素(OR=1.84，95%CI=1.05～3.23，P<0.05)[20]；而產ESBL細菌定植與產ESBL腸桿菌科細菌引起的BSI有關[21-22]。有文獻報道，6個月內使用質子泵抑制劑是產ESBL腸桿菌科細菌引起感染的危險因素(OR=1.15，95%CI=0.68～1.95，P<0.05)[23]。質子泵抑制劑是否會增加產ESBL腸桿菌科細菌BSI的風險，目前鮮有研究。本研究中單因素分析結果提示，對于發(fā)生BSI前2周內使用質子泵抑制劑的患者，需警惕其產ESBL菌株感染的可能。

本研究主要的不足：一是本研究為觀察性研究，報告回顧性分析的結果，盡管對其他混雜因素進行了多因素的邏輯分析以控制，但仍然可能存在未被調整的隱性偏倚；二是本研究的病例數(shù)有限，有些影響因素可評估的患者數(shù)有限，限制了多變量分析的能力。如果能夠設計前瞻性多中心的研究，無疑會大大提高結論的準確性。

綜上所述，對于大腸埃希菌感染、近3個月內有住院史、近2周內使用頭孢菌素或頭孢菌素類抗菌藥物/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的BSI患者，應高度警惕產ESBL菌株感染的可能，及時制訂適宜的抗感染方案；同時提示，應盡量減少不必要的質子泵抑制劑和糖皮質激素的使用。