高紅鈴 楊清梅 薛崢 王丹蕾 熊永潔

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)第二常見(jiàn)的慢性退行性疾病，具有高度臨床異質(zhì)性，主要臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來(lái)，如便秘、嗅覺(jué)減退、睡眠障礙、情緒障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀越來(lái)越受到重視，它們多數(shù)出現(xiàn)在PD前驅(qū)期，對(duì)PD的早期診斷具有重要意義[1]。然而目前對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的識(shí)別主要依靠病史，尚缺乏與之相關(guān)的臨床檢查。

經(jīng)顱中腦超聲(transcranial midbrain sonography，TCS)是一項(xiàng)方便、可重復(fù)、非侵入性的檢查，1995年Becker等[2]率先在PD患者的TCS上發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)回聲信號(hào)的改變，隨后有研究表明黑質(zhì)高回聲對(duì)PD具有診斷作用，且敏感性高[3]。近幾年TCS在臨床上得到廣泛應(yīng)用，且有較多相關(guān)報(bào)道。2016 年我國(guó)將黑質(zhì)高回聲納入PD診斷指南[4]。但是黑質(zhì)高回聲與PD具體臨床特點(diǎn)的相關(guān)性的研究較少，本研究旨在分析黑質(zhì)高回聲與PD臨床特點(diǎn)的相關(guān)性，以期尋找可能的相關(guān)影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2017年11月至2019年12月作者醫(yī)院收治的PD患者200例，其中22例因顳窗穿透性差未完成TCS檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)發(fā)布的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及2016年中國(guó)的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)能夠配合完成臨床評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在明顯的精神疾病及嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)的合并癥；(2)既往行頭部立體定向手術(shù)史(包括神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)或腦深部電刺激術(shù))；(3)不同意參加的患者。

本研究獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有研究對(duì)象及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：收集研究對(duì)象的年齡、發(fā)病年齡、性別、病程等一般資料，以及左旋多巴反應(yīng)性、不寧腿綜合征(restless leg syndromes，RLS)、沖動(dòng)控制障礙(impulse control disorder，ICD)、快速動(dòng)眼期睡眠障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)、體位性低血壓、凍結(jié)步態(tài)、劑末現(xiàn)象、血清銅、血清鐵等臨床資料。然后由接受過(guò)PD量表培訓(xùn)的研究生進(jìn)行PD相關(guān)的臨床評(píng)分，評(píng)分包括：改良的Hoehn-Yahr(H&Y)分級(jí)、帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale ，UPDRS)，帕金森病日常生活質(zhì)量 39 項(xiàng)問(wèn)卷(39 items Parkinson’s disease quality，PDQ39)、非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(Non-Motor Symptoms Scale，NMSS)、帕金森病睡眠量表(Parkinson Disease Sleeping Scale，PDSS)、簡(jiǎn)易精神智能評(píng)定量表(Mini-Mental State Examination ，MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA)、自主神經(jīng)功能障礙評(píng)分(SCOPA-AUT)、改良淡漠評(píng)定量表(AS)等評(píng)分。

1.2.2TCS：所有的TCS均由作者醫(yī)院超聲科神經(jīng)系統(tǒng)超聲醫(yī)生操作，采用日本東芝APL500型超聲檢查儀，PST-25BT超聲探頭。超聲參數(shù)設(shè)置：顯像頻率2.0～3.0 Hz，顯像深度14～16 cm，動(dòng)態(tài)范圍45～55 dB，圖像亮度和增益補(bǔ)償自動(dòng)調(diào)節(jié)。操作方法：被檢查者采用仰臥位，充分暴露顳窗，超聲醫(yī)生將探頭分別緊貼左右兩側(cè)顳窗，沿耳眶線(耳尖與眼角連線)方向通過(guò)調(diào)節(jié)探頭與顳窗的角度來(lái)探查中腦不同軸切面，在顳窗穿透性良好的情況下可觀察到不同軸切面，包括經(jīng)黑質(zhì)切面、經(jīng)丘腦切面，并在不同切面分別觀察到中腦呈蝴蝶形，及其周?chē)桓呋芈暤幕爻匕@。采用Bratova等[6]的回聲強(qiáng)度分級(jí)法進(jìn)行分級(jí)。Ⅰ級(jí)：黑質(zhì)呈均勻分布的低回聲，且和腦干回聲相同；Ⅱ級(jí)：黑質(zhì)呈散在點(diǎn)狀或細(xì)線狀稍高回聲，且比腦干回聲高；Ⅲ級(jí)：黑質(zhì)呈斑片狀中等強(qiáng)回聲，比中腦周?chē)哪X池回聲低；Ⅳ級(jí)：黑質(zhì)呈斑片狀高回聲，與中腦周?chē)哪X池回聲相同；Ⅴ級(jí)：黑質(zhì)呈斑片狀高回聲，比中腦周?chē)哪X池回聲高。根據(jù)黑質(zhì)回聲強(qiáng)度等級(jí)，Ⅰ～Ⅱ級(jí)的黑質(zhì)回聲為正?；芈暎蟆玍級(jí)的黑質(zhì)回聲為高回聲。若受試者只有一側(cè)顳窗條件可，則從該側(cè)獲取雙側(cè)黑質(zhì)回聲的信號(hào)等級(jí)；把級(jí)別高的一側(cè)回聲等級(jí)作為該受試者的黑質(zhì)回聲等級(jí)。應(yīng)用超聲儀配套軟件處理分析圖像，并測(cè)量黑質(zhì)高回聲面積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以比率表示，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，用Kolmogorove-Smirnov 檢驗(yàn)方法進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，單因素分析中符合正態(tài)分布則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)則用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。黑質(zhì)高回聲面積與一般臨床特點(diǎn)的相關(guān)性分析則采用Spearman相關(guān)性分析，進(jìn)而采用多元逐步線性回歸分析PD患者黑質(zhì)高回聲面積的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征本研究中共178例PD患者完成TCS，其中男116例、女62例，年齡(58.51±10.78)歲，病程(4.39±3.74)年，黑質(zhì)高回聲面積(0.395±0.167)cm2。

2.2 黑質(zhì)高回聲影響因素分析

2.2.1單因素分析：比較不同性別、不同左旋多巴反應(yīng)性、以及是否伴有RBD、異動(dòng)癥、劑末現(xiàn)象、體位性低血壓、幻覺(jué)、ICD、疼痛、RLS、凍結(jié)步態(tài)的癥狀的PD患者黑質(zhì)高回聲面積。178例患者中，14例患者因單獨(dú)就診無(wú)法提供RBD情況，2例患者因坐輪椅無(wú)法完成體位性低血壓測(cè)量，3例患者因異動(dòng)癥、劑末現(xiàn)象的記錄不完整而被剔除，4例患者因幻覺(jué)、ICD、疼痛的記錄不完整被剔除，5例因RLS的記錄不完整被剔除，26例門(mén)診就診患者因不配合未完成凍結(jié)步態(tài)的評(píng)估，33例門(mén)診患者在臨床評(píng)估過(guò)程中因多種原因未收集到RBD、體位性低血壓檢查、異動(dòng)癥、劑末現(xiàn)象、ICD現(xiàn)象、RLS現(xiàn)象、幻覺(jué)、疼痛的信息。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同性別、是否伴有異動(dòng)癥的PD患者黑質(zhì)高回聲面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039；P=0.008)，其余項(xiàng)目的黑質(zhì)高回聲面積則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。具體見(jiàn)表1。

表1 PD患者黑質(zhì)高回聲面積的單因素分析

表2 PD患者各臨床指標(biāo)與黑質(zhì)高回聲面積的相關(guān)性分析

2.2.2相關(guān)性分析：UPDRSⅢ、UPDRSⅡ、UPDRSⅠ、PDQ39、NMSS、PDSS的得分及血清銅水平與黑質(zhì)高回聲面積呈正相關(guān)(P<0.05)，而發(fā)病年齡、年齡、病程、血清鐵水平、血紅蛋白水平、銅藍(lán)蛋白水平、高脂血癥、低密度脂蛋白(LDL)、MMSE得分、SCOPA-AUT得分、HAMA得分、HAMD得分、AS得分與黑質(zhì)高回聲面積無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。具體見(jiàn)表2。

2.2.3多因素分析：以黑質(zhì)高回聲面積為因變量，選擇單因素分析及相關(guān)性分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，即以性別、血清銅、是否伴有異動(dòng)癥以及UPDRSⅢ、UPDRSⅡ、UPDRS1、PDQ39、NMSS、PDSS的得分作為自變量，進(jìn)行多元逐步線性回歸分析，對(duì)回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)顯示該回歸模型有意義(F=7.062，P=0.001，r2=0.110)?；貧w分析結(jié)果顯示血清銅(P=0.048)、UPDRSⅡ(P=0.003)是PD患者黑質(zhì)高回聲面積的獨(dú)立影響因素，可以解釋11%的變異。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 PD黑質(zhì)高回聲面積的多元逐步線性回歸分析結(jié)果

3 討論

PD是一種臨床異質(zhì)性疾病，可以根據(jù)突出的臨床表現(xiàn)將其分為各種亞型，如以震顫為主的PD、以姿勢(shì)障礙為主的PD以及混合型等[7]。為了提高臨床上對(duì)伴有不同突出臨床表現(xiàn)的PD患者特點(diǎn)的了解程度，本研究探討了黑質(zhì)高回聲與PD常見(jiàn)臨床癥狀的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)高回聲與UPDRSⅡ正相關(guān)，與Zhou等[8]報(bào)道結(jié)果一致。在同樣是運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估的UPDRSⅢ的多元逐步回歸分析中，卻未顯示其與黑質(zhì)高回聲的關(guān)聯(lián)，這與多篇研究中PD的UPDRSⅢ與黑質(zhì)高回聲無(wú)相關(guān)性結(jié)論一致[9-10]。UPDRSⅡ?yàn)槿粘Ｉ钪械倪\(yùn)動(dòng)功能評(píng)分，主要涵蓋言語(yǔ)、流涎、咀嚼吞咽、步態(tài)、姿勢(shì)平衡、震顫等涉及日常生活活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)癥狀，隨著PD疾病持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的增加，UPDRSⅡ的評(píng)分也更高[11]。UPDRSⅢ也為PD運(yùn)動(dòng)功能檢查，其中言語(yǔ)、起身、步態(tài)、凍結(jié)、震顫、姿勢(shì)共6項(xiàng)條目運(yùn)動(dòng)癥狀項(xiàng)目同樣包含于UPDRSⅡ，然而UPDRSⅢ在以上項(xiàng)目癥狀中主要為具體數(shù)量化或者等級(jí)化的客觀指標(biāo)評(píng)定，除此之外，還涉及面部表情、手指拍打、手掌運(yùn)動(dòng)等具體PD相關(guān)癥狀；而UPDRSⅡ則著重于該運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)日常生活的影響以及和日常生活密切相關(guān)的運(yùn)動(dòng)，如穿衣、個(gè)人衛(wèi)生、寫(xiě)字、咀嚼吞咽、進(jìn)食能力等，和患者主觀感覺(jué)有很大的關(guān)聯(lián)[12]。因此，可以推測(cè)UPDRSⅡ中偏向于主觀感覺(jué)評(píng)定的運(yùn)動(dòng)功能與黑質(zhì)高回聲面積相關(guān)，其潛在的病理機(jī)制可能有重疊部分。

到目前為止，黑質(zhì)回聲變化的起源仍未闡明。多項(xiàng)研究認(rèn)為與鐵代謝紊亂相關(guān)[13-14]，在PD患者中，黑質(zhì)高回聲陽(yáng)性(面積≥0.200 cm2)組血清鐵水平高于黑質(zhì)高回聲陰性組(面積<0.200 cm2)[15]。然而本研究中并未得到類(lèi)似的結(jié)果，而是發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)高回聲與血清銅具有相關(guān)性。據(jù)報(bào)道TCS的其他部位如豆?fàn)詈说幕芈曌兓才c銅代謝相關(guān)，且其回聲變化面積與肝豆?fàn)詈俗冃圆〉呐R床癥狀嚴(yán)重程度呈正比[16]，進(jìn)一步比較脫銅治療前后患者的TCS，令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)治療后的黑質(zhì)高回聲面積變小，甚至消失[17]，表明銅代謝紊亂參與TCS回聲變化的形成機(jī)制。此外，Meta分析證實(shí)PD患者黑質(zhì)部位含銅量較健康對(duì)照下降[18]，銅代謝紊亂通過(guò)增加α-突觸核蛋白聚集和線粒體功能障礙、抗氧化能力受損，從而參與PD發(fā)病[19]。因此，PD患者黑質(zhì)高回聲的潛在機(jī)制可能與銅代謝紊亂有關(guān)。

本研究通過(guò)探究PD患者黑質(zhì)高回聲與其臨床特點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性，尋找其影響因素，與其他研究不同的是，在報(bào)道較多的黑質(zhì)高回聲與鐵代謝相關(guān)方面，并未觀察到差異，而是發(fā)現(xiàn)在PD患者中黑質(zhì)高回聲與銅代謝相關(guān)，這在此前未見(jiàn)報(bào)道。本研究仍存在一些不足，如單因素分析中的變量，如存在異動(dòng)癥、RLS、ICD、劑末現(xiàn)象等癥狀的患者數(shù)量較少，且在數(shù)據(jù)采集時(shí)，有少量患者這方面的資料填寫(xiě)欠缺。另外，TCS因顳窗穿透性受性別、年齡影響，臺(tái)灣人群報(bào)道近20%的顳窗受限無(wú)法完成該檢查[20]。本研究過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)約20%女性因顳窗穿透性不佳無(wú)法完成 TCS 檢查。這導(dǎo)致TCS的應(yīng)用具有一定局限性。但TCS具有便捷、無(wú)輻射及可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，且便于在基層醫(yī)院普及，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。

綜上，本研究通過(guò)TCS檢查黑質(zhì)高回聲情況，并分析其相關(guān)影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者的血清銅、UPDRS Ⅱ得分可能是黑質(zhì)高回聲面積的獨(dú)立影響因素。