黃川 孫耀光 吳青峻 馬超 焦鵬 田文鑫 于瀚博 黃文 王永忠 佟宏峰

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是由抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與的自身免疫性疾病，胸腺在誘導和維持MG發(fā)病、發(fā)展過程中起重要作用，胸腺切除(thymectomy，Tx)已成為治療MG的有效手段之一[1]。早期Tx多采用經(jīng)胸骨縱劈入路切除胸腺并行胸腺周圍脂肪的擴大清掃，但創(chuàng)傷大、恢復慢。近年來，經(jīng)電視胸腔鏡胸腺擴大切除(video-assisted thoracoscopic extended thymectomy，VATET)可獲得與開胸術式相同療效[2- 3]，得益于其創(chuàng)傷小、恢復快、疼痛輕、切口美觀等優(yōu)點，日益廣泛應用于胸腺外科領域。目前多數(shù)VATET術式需在前外側(cè)胸壁取3個經(jīng)肋間切口，即三孔法胸腔鏡(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)，部分患者術后切口疼痛明顯，且腋下切口增加血管神經(jīng)損傷風險。近年來，本文作者團隊改良了手術入路和操作方式，取消腋下切口，僅保留腋前線和鎖骨中線的切口，即單操作孔VATS。2017年1月至2019年3月北京醫(yī)院胸外科共為104例MG患者施行VATET，手術入路采用傳統(tǒng)三孔與單操作孔VATS，手術安全性和臨床療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象2017年1月至2019年3月在北京醫(yī)院胸外科行VATET的MG患者。入組標準：經(jīng)該院神經(jīng)內(nèi)科行肌無力癥狀評估、新斯的明試驗、肌電圖、自身抗體篩查后確診為MG；術前均行胸部CT或MRI評估胸腺病變，可疑合并胸腺瘤者，排除重要臟器侵犯和遠處轉(zhuǎn)移；患者一般情況和心肺功能可耐受手術。排除標準：患者既往有雙側(cè)氣胸、胸腔感染、胸部外傷史或手術史，導致雙側(cè)胸腔粘連、手術困難者；腫瘤直徑>5 cm；腫瘤侵犯重要臟器或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；合并其他嚴重疾病導致手術禁忌者。

1.2 方法

1.2.1手術適應證和時機選擇：MG合并胸腺瘤者宜盡早手術。不合并胸腺瘤者，全身型MG(尤其是乙酰膽堿受體抗體陽性者)可積極選擇手術，眼肌型MG經(jīng)藥物治療無效、有向全身型轉(zhuǎn)化風險者可選擇手術。乙酰膽堿受體抗體陰性者，手術療效不佳，首選藥物治療。術前MG癥狀嚴重者(Osserman Ⅱ-b至Ⅳ型)，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科評估并將MG病情控制穩(wěn)定后再手術。

1.1.2入組結果：本研究共納入患者104例。經(jīng)單操作孔VATS(單操作孔組)51例，男26例，女25例，MG發(fā)病年齡(1～83歲)，MG病史時間(1～240個月)，手術年齡(15～83歲)。有術前合并癥者18例(35.29%)，其中高血壓10例(19.61%)，糖尿病4例(7.84%)，冠心病2例(3.92%)，心律失常2例(3.92%)，甲狀腺疾病5例(9.80%)。胸腺瘤13例(25.49%)，其中AB型3例(23.08%)，B1型2例(15.38%)，B2型2例(15.38%)，B2+B3混合型5例(38.46%)，微結節(jié)型1例(7.69%)。胸腺瘤Masaoka分期：I期4例(30.77%)，Ⅱ-a期2例(15.38%)，Ⅱ-b期5例(38.46%)，Ⅲ期2例(15.38%)。

經(jīng)傳統(tǒng)三孔法VATS(三孔組)53例，男26例，女27例，MG發(fā)病年齡9 ～73歲，MG病程1～252個月，手術時年齡19～73歲。有術前合并癥者16例(30.19%)，其中高血壓10例(18.87%)，糖尿病1例(1.89%)，冠心病3例(5.66%)，心律失常3例(5.66%)，甲狀腺疾病5例(9.43%)。胸腺瘤10例(18.87%)，其中AB型1例(10%)，B1型2例(20%)，B2型3例(30%)，B3型1例(10%)，B1+B2混合型1例(10%)，B2+B3混合型2例(20%)。胸腺瘤Masaoka分期：Ⅰ期1例(10%)，Ⅱ-a期4例(40%)，Ⅱ-b期5例(50%)。兩組間性別、發(fā)病年齡、病程、手術年齡、體重指數(shù)、術前合并癥、臨床分型、胸腺病理的差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1、表2。

1.2.3圍術期管理和藥物治療：本組患者圍術期均經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科和胸外科共同評估和治療，術前使用膽堿酯酶抑制劑90例(86.54%)，中位溴比斯的明用量180 mg/d(60～480 mg/d)，糖皮質(zhì)激素13例(12.50%)。術前使用免疫抑制劑24例(23.08%)，其中他克莫司20例，硫唑嘌呤1例，他克莫司聯(lián)合硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺1例。14例(13.46%)Osserman Ⅱ-b至Ⅳ型患者術前MG癥狀嚴重，經(jīng)內(nèi)科治療將病情改善后再手術，其中使用靜脈注射用丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)10例，血漿置換1例，IVIG聯(lián)合血漿置換2例，糖皮質(zhì)激素沖擊治療1例。

術畢充分評估患者呼吸肌力恢復程度，呼吸肌力恢復良好者可拔管，呼吸肌力恢復差者則帶氣管插管至監(jiān)護病房行呼吸機支持，呼吸肌力恢復后盡早脫機拔管。術后6 h內(nèi)口服或經(jīng)胃管鼻飼膽堿酯酶抑制劑，術后因MG病情嚴重使用IVIG 12例(11.54%)，糖皮質(zhì)激素沖擊5例(4.81%)。

術后患者均在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生指導下調(diào)整膽堿酯酶抑制劑用量，使用免疫抑制劑者48例(46.15%)，其中他克莫司43例，硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺3例，根據(jù)MG病情變化調(diào)整藥量。

1.2.4手術方法：本組患者采用雙腔氣管插管或帶支氣管阻塞球囊的單腔氣管插管，靜脈吸入復合全身麻醉，手術對側(cè)單肺通氣，麻醉誘導時用半量肌松劑，術中無特殊情況則不再追加肌松劑。

手術體位為仰臥位、術側(cè)墊高30°。三孔組取腋前線第5或6肋間1 cm切口為觀察孔，取鎖骨中線第5或6肋間2～3 cm切口為主操作孔，兩者位于同一肋間，取腋中線第3肋間0.5 cm切口為輔助操作孔(圖1)。手術流程(以經(jīng)右胸入路為例)：胸腔鏡探查后，沿胸骨后緣、右側(cè)膈神經(jīng)前緣0.5 cm處分別切開縱隔胸膜，沿胸腺右葉向上游離至乳內(nèi)動靜脈起始部和無名靜脈上緣，完整切除胸腺右葉及右前縱隔脂肪；以同法沿左側(cè)膈神經(jīng)前0.5 cm處切開縱隔胸膜，完整切除胸腺左葉和左前縱隔脂肪，左側(cè)膈神經(jīng)顯露困難者，可適當向背側(cè)推壓心臟，降低左肺潮氣量或短時暫停通氣，通常可良好顯露；徹底清掃雙側(cè)胸腺上極和頸根部脂肪，上緣通常達甲狀腺下極，后緣達頭臂動脈；徹底清掃前下縱隔脂肪和雙側(cè)心膈角脂肪，注意保護膈神經(jīng)和心包。

單操作孔組則省略腋下切口，取鎖骨中線第5或6肋間或肋緣下1 cm切口為觀察孔，取腋前線第4肋間2～3cm切口為操作孔，女性患者注意避開乳腺(圖1)。手術流程同三孔組，清掃心膈角脂肪時，可將腔鏡置于操作孔，經(jīng)觀察孔置入器械推壓膈肌和心包以協(xié)助顯露，術者利用操作孔和觀察孔操作，可順利完成操作。

兩組術畢均經(jīng)鎖骨中線切口留置1根28 Fr引流管于前縱隔，留置1根12 Fr引流管于左后肋膈角，術后第1或2天拍胸片，無氣胸、胸腔積液則拔除引流管。

1.2.5圍術期并發(fā)癥和疼痛評估：采用美國胸外科醫(yī)師協(xié)會普胸外科數(shù)據(jù)庫的定義[4]，統(tǒng)計術后90 d內(nèi)并發(fā)癥。術后疼痛評估采用視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)，定義如下：0分：無痛；3分以下：輕微疼痛，能忍受；4分～6分：疼痛，影響睡眠，尚能忍受；7分～10分：疼痛逐漸強烈，難忍，影響食欲和睡眠。記錄第1、2、3天VAS評分和術后鎮(zhèn)痛藥使用情況。肌無力危象定義為MG在起病或治療過程中突然出現(xiàn)的、嚴重威脅患者生命的并發(fā)癥，主要由于呼吸肌嚴重受累，表現(xiàn)為呼吸無力或衰竭、低氧血癥，需氣管插管或切開、呼吸機輔助通氣者，包括術后需要延遲拔除氣管插管和機械通氣超過48 h者[5]。

1.2.6術后隨訪和療效評價：全組患者術后均至神經(jīng)內(nèi)科病房或門診完成后續(xù)治療，定期通過門診或電話隨訪，療效評價采用美國重癥肌無力協(xié)會的標準[6]，治療有效包括完全穩(wěn)定緩解、藥物緩解、微小癥狀表現(xiàn)和改善。合并胸腺瘤者術后根據(jù)腫瘤分期至放療科、腫瘤科治療，每間隔6～12個月復查胸部CT、腹部超聲等。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。計量資料行正態(tài)性及方差齊性檢驗，正態(tài)分布的計量資料以平均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示。服從正態(tài)分布及方差齊性的計量資料比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本研究共入組104例，單操作孔組51例，其中經(jīng)右胸入路者47例，經(jīng)左胸入路者4例；三孔組53例，其中經(jīng)右胸入路者52例，經(jīng)左胸入路者1例。兩組一般臨床資料對比見表1、表2。

全組無增加切口和中轉(zhuǎn)開胸，三孔組有1例患者術后當日因左側(cè)胸廓內(nèi)動脈出血再次行VATS探查止血，術中出血2 300 mL，輸血1 000 mL。單操作孔組手術時間稍長于三孔組〔(142.25±42.78) min比(125.85±37.76)min，P=0.04〕，兩組術中出血量、胸腔引流量、胸管留置時間、術后住院時間的差異無統(tǒng)計學差異(P<0.05)，具體見表3。兩組患者并發(fā)癥(包括肌無力危象、肺部并發(fā)癥、心血管并發(fā)癥、切口并發(fā)癥)的差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，具體見表4。單操作孔組術后第1、2、3天的疼痛評分低于三孔組(P<0.05)，鎮(zhèn)痛藥物使用率低于三孔組(27.45% 比50.94%，P<0.05)，具體見表5。

MG療效：末次隨訪日期2020年3月1日，三孔組失訪2例，隨訪率98.08%，中位隨訪時間24.2個月(11.2～38.1個月)。剔除失訪病例后，計算術后1年療效，全組有效率為89.22%(91/102)，其中單操作孔組的有效率為90.20%(46/51)，三孔組的有效率為88.24%(45/51)，兩組術后1年有效率的差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。按Osserman臨床分型統(tǒng)計，單操作孔組中Ⅰ型、Ⅱ-a型、Ⅱ-b型、Ⅲ～Ⅳ型的有效率分別為88.89%(8/9)、81.25%(13/16)、94.74%(18/19)、100%(7/7)，三孔組中Ⅰ型、Ⅱ-a型、Ⅱ-b型、Ⅲ～Ⅳ型的有效率分別為90%(9/10)、73.68%(14/19)、89.47%(17/19)、100%(5/5)。

表1 兩組MG患者的一般臨床資料對比

表2 兩組MG患者的臨床分型和腦腺口病理對比〔 n(%)〕

表3 兩組MG患者的圍術期結果對比

表4 兩組MG患者的術后主要并發(fā)癥對比〔 n(%)〕

表6 兩組MG患者的術后1年MG療效對比〔n(%)〕

3 討論

約80%～90%MG合并胸腺異常，與單純藥物治療相比，胸腺擴大切除(extended thymectomy)不僅明顯改善MG癥狀，還可降低糖皮質(zhì)激素用量、免疫抑制劑使用率和MG病情加重導致的再住院率[1]。MG手術追求徹底清除胸腺及周圍脂肪，避免異位胸腺殘留，目前指南首選經(jīng)胸骨縱劈入路Tx(T-3b術式)，雖顯露良好、清掃徹底、療效確切，但創(chuàng)傷大、恢復慢、疼痛明顯、美觀性差。與之相比，VATET可降低手術創(chuàng)傷、縮短住院時間、減輕疼痛、切口美觀，并發(fā)癥、MG疾病緩解率、胸腺瘤完整切除率、胸腺瘤遠期療效等方面達到與開胸術式相同療效，目前日益廣泛應用于MG外科領域[2-3]。作者單位自2009年開展VATET，手術入路從傳統(tǒng)三孔逐漸過渡至單操作孔，對縱隔大血管、膈神經(jīng)等重要組織顯露良好，胸腺及周圍脂肪清掃徹底，手術技術成熟、安全性高，本研究60%患者在術后3 d內(nèi)拔除引流，中位住院時間6 d，72%患者在術后7 d內(nèi)出院，恢復速度快，圍術期安全性良好。絕大多數(shù)患者病情獲得改善，術后1年有效率達89.22%，療效滿意。值得注意的是，全組10.68%(11/104)患者術后病情未能改善，其中5例病情無變化，術前臨床分型均為Osserman Ⅱ-a型，術后繼續(xù)維持溴比斯的明和他克莫司治療；加重4例，術前臨床分型為Ⅰ～Ⅱ-b型，術后眼部和全身肌無力癥狀加重，需增加溴比斯的明和免疫抑制劑用量，其中1例出現(xiàn)肌無力危象而使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療；死亡2例，1例術前病情重、臨床分型為Osserman Ⅱ-b型，1例合并胸腺瘤、臨床分型為Osserman Ⅱ-a型，死因均為MG加重導致的肺部感染和呼吸衰竭。因此，術前充分評估和控制MG病情，選擇合適的手術時機，術后盡早恢復MG用藥并密切隨訪病情變化，仍是MG治療的重點和難點。

較之傳統(tǒng)VATS術式分布于2～3個肋間的切口，單操作孔術式取消腋下切口，避免該處切口面臨胸壁肌層厚、肋間狹窄，易損傷肋間血管神經(jīng)、增加術后疼痛等問題。本研究數(shù)據(jù)顯示，單操作孔組的手術安全性、并發(fā)癥和遠期療效與三孔組無明顯差異，術后疼痛減輕，鎮(zhèn)痛藥物使用率(27.45%比50.94%，P<0.05)明顯降低，有助于提高術后生活質(zhì)量。值得注意的是，全組術后鎮(zhèn)痛藥使用率達39.42%(41/104)，其中單操作孔組術后鎮(zhèn)痛藥使用率為27.45%，多集中于術后第1、2天，其中4例僅需口服非甾體類鎮(zhèn)痛藥，另10例則需強效鎮(zhèn)痛藥。全組術后切口愈合不良9例(8.65%)，其中單操作孔組有切口延遲愈合3例(5.88%)、切口感染1例(1.96%)，該4例患者術前均長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。因此，術后疼痛和切口并發(fā)癥仍是VATET不可忽視的并發(fā)癥，術前降低或停用免疫抑制劑，術后充分鎮(zhèn)痛，密切觀察切口愈合情況，避免因切口疼痛、感染導致無法有效排痰，增加肺部并發(fā)癥風險，甚至誘發(fā)肌無力危象。

術者經(jīng)單操作孔操作，宜采用帶弧度、雙關節(jié)、細桿腔鏡器械，靈活調(diào)換器械和腔鏡位置，從而減少器械間干擾，降低手術難度；難點之一在于顯露對側(cè)膈神經(jīng)，需適當向背側(cè)推壓心臟，降低肺通氣量或暫停通氣，通常可良好顯露，膈神經(jīng)附近操作時推薦使用電鉤而非超聲刀，一旦靠近膈神經(jīng)即可刺激膈肌活動，從而避免損傷膈神經(jīng)；難點之二在于清掃雙側(cè)(尤其左側(cè))心膈角脂肪，可將腔鏡移至腋前線切口，術者同時利用腋前線切口和鎖骨中線切口操作，并于鎖骨中線切口置入細桿抓鉗向下推壓膈肌和心包以協(xié)助顯露，通?？身樌瓿汕鍜摺＝枭鲜龇椒?，本組均順利完成雙側(cè)心膈角脂肪清掃，無膈神經(jīng)損傷。但值得注意的是，本組術后4例(3.85%)出現(xiàn)需藥物治療的房顫，單操作孔組術后房顫(5.9%比1.9%，P<0.05)發(fā)生率高于三孔組；2例(1.92%)出現(xiàn)心包積液，其中1例為術后1個月突發(fā)大量心包積血，返院行心包穿刺引流900 mL后好轉(zhuǎn)；以上并發(fā)癥均提示推壓心臟需輕柔，沿心包表面操作時不宜過快，止血需確切，避免血管斷端遲發(fā)出血，術后出現(xiàn)心悸、憋氣等不適需及時檢查，一旦發(fā)現(xiàn)嚴重心律失常或心包積液，早期行藥物治療或心包引流。

經(jīng)左胸入路VATET易受心臟搏動干擾而導致操作和腔鏡視野抖動，穩(wěn)定性不佳。作者單位首選經(jīng)右胸入路，均順利完成手術，本組僅5例(4.8%)選擇經(jīng)左胸入路，均為合并胸腺瘤的位置明顯偏向縱隔左側(cè)者，便于顯露左側(cè)膈神經(jīng)、避免損傷。有研究顯示與單側(cè)入路術式相比，同期雙側(cè)VATS入路Tx顯露更佳、胸腺周圍脂肪清掃更徹底，有助于提高MG緩解率，雖手術時間延長，但不增加術中出血量、胸管留置時間、圍術期并發(fā)癥、術后疼痛和術后住院時間[7-8]。近年來報道的經(jīng)劍突肋緣下入路Tx則明顯優(yōu)于同期雙側(cè)VATS術式，切口不經(jīng)肋間，疼痛減輕、切口并發(fā)癥減少，無須單肺通氣和過度擠壓心臟，雙側(cè)膈神經(jīng)和大血管均顯露良好，操作便利，切口美觀[9-10]，但多數(shù)單位仍需一定時間的學習曲線來熟悉該術式。

需要指出，單操作孔VATET不適用于因胸腔疾病史或手術史導致胸腔粘連嚴重者；體重指數(shù)大、縱隔脂肪多的患者，對側(cè)膈神經(jīng)顯露欠佳，增加損傷風險；嚴重冠心病、冠脈鈣化嚴重、大血管多發(fā)斑塊的患者，操作時應盡量減少對心臟和縱隔大血管過度擠壓，避免血管斑塊脫落、栓塞等嚴重并發(fā)癥。本研究是單中心、小樣本的回顧性研究，存在選擇偏倚等不足，仍需大樣本、前瞻性的隨機對照研究驗證。

綜上所述，單操作孔VATET可順利完成胸腺及周圍脂肪切除，顯露清晰、操作便利，手術安全性和遠期療效良好，有助于降低術后疼痛。肌無力危象、肺部并發(fā)癥、切口并發(fā)癥和術后疼痛仍是影響MG患者圍術期安全和生活質(zhì)量的重要因素，圍術期應注意預防以上并發(fā)癥，從而提高治療安全性和有效率。