劉瑞華 李 艷 杜艷姣 李韶 王浩 劉德全

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一組自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，以反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎和脊髓炎為主要特征，隨著特異性標(biāo)志物水通道蛋白4抗體(AQP4抗體)的發(fā)現(xiàn)，確立了視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是完全不同于多發(fā)性硬化的獨(dú)立的自身免疫疾病，但隨著研究發(fā)現(xiàn)，仍存在部分血清AQP4-IgG陰性的患者，所以2015年國際NMO診斷小組制定了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將NMO納入更廣義的NMOSD疾病范疇中，并將NMOSD進(jìn)行分層診斷，制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)許多NMOSD患者除了血清中存在AQP4抗體外，也存在其他非器官特異性和器官特異性抗體，包括抗核抗體(ANA)、抗SSA抗體、抗可溶性抗原(ENA)抗體、抗Sm抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)等，或是常合并其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺炎等[3-4]，提示NMOSD和其他自身免疫性疾病或自身抗體可能有關(guān)。目前，NMOSD患者伴發(fā)自身抗體陽性時(shí)，其發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)情況、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床特點(diǎn)與自身抗體陰性患者是否存在差異已受到國內(nèi)外研究的關(guān)注。本研究通過對作者醫(yī)院收治的NMOSD患者臨床資料進(jìn)行回顧性收集分析，比較NMOSD患者伴有及不伴有自身抗體的臨床特點(diǎn)，期望為臨床治療NMOSD積累資料。

1 對象和方法

1.1 研究對象選取2014年1月至2019年9月就診于鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為NMO/NMOSD的患者40例進(jìn)行回顧性研究，入院研究對象均進(jìn)行自身抗體的檢測，研究病例及相關(guān)檢查、化驗(yàn)資料均完整。所有患者診斷均符合2015年NMOSD國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并排除多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎、孤立綜合征、急性脊髓炎、單純視神經(jīng)炎等其他診斷。本次研究均通過面對面或電話方式取得了患者或其家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1資料收集：詳細(xì)收集40例NMOSD患者的一般情況，包括性別、年齡、住院號、首發(fā)年齡、病程、首發(fā)癥狀、復(fù)發(fā)年齡、復(fù)發(fā)癥狀、擴(kuò)展功能障礙狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評分、腦脊液和血清檢驗(yàn)結(jié)果、影像結(jié)果等臨床資料。

1.2.2標(biāo)本檢測：血清和腦脊液標(biāo)本為患者住院期間知情同意后取得，AQP4-IgG和腦脊液檢查均于入院當(dāng)天或次日抽取靜脈血或腰椎穿刺術(shù)抽取腦脊液獲取，交由第三方檢驗(yàn)公司(金域檢驗(yàn)或康圣檢驗(yàn)公司)，使用轉(zhuǎn)染細(xì)胞法進(jìn)行檢測，其他血清學(xué)免疫檢查作者醫(yī)院檢驗(yàn)科和放免室于入院次日空腹進(jìn)行，包括ANA、ENA抗體、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗心磷脂抗體(ACA)、TGAb、TPOAb等。詳細(xì)記錄患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，根據(jù)患者是否伴其他自身抗體，將40例患者分為自身抗體陽性組和自身抗體陰性組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用EXCEL數(shù)據(jù)表格記錄數(shù)據(jù)，采用SPSS20.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分?jǐn)?shù))描述，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況40例NMOSD患者中男3例、女37例；男女比為：1∶12.3；首發(fā)年齡12～77歲，平均年齡：(42.3±17.05)歲。

40例患者中，自身抗體陽性(陽性組)16例(40.0%)，其中男1例、女15例(93.8%)，平均首發(fā)年齡(45.1±12.2)歲；自身抗體陰性(陰性組)24例(60.0%)，其中男2例、女22例(91.7%)，平均首發(fā)年齡(38.8±19.5)歲；NMOSD病程中僅發(fā)作1次的患者7例，發(fā)作2次25例，3次及以上者8例，復(fù)發(fā)率為82.5%；AQP4抗體陽性38例，占95.0%，其中自身抗體陽性15例(39.5%)；AQP4抗體陰性2例(5.0%)，其中自身抗體陽性1例(50.0%)。

表1 兩組NMOSD患者相關(guān)資料比較

合并其他自身免疫性疾病5例(12.5%)，其中干燥綜合征1例，干燥綜合征合并自身免疫性肝炎1例，自身免疫性甲狀腺炎2例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例。

僅有1種抗體陽性者6例(15.0%)，見于ANA和TPOAb抗體；2種抗體陽性者6例(15.0%)，見于ANA、SSA、TPOAb、TGAb的組合；3種及3種以上抗體陽性4例(10.0%)。其中ANA陽性13例(32.5%)，SSA陽性4例(10.0%)；TPOAb陽性3例(7.5%)，TGAb陽性2例(5.0%)，抗Sm抗體、SSB陽性、ACA抗體、抗dsDNA抗體、抗CCP抗體及RA33抗體各1例(2.5%)，ANCA抗體未檢出。

2.2 自身抗體陽性組與陰性組NMOSD患者相關(guān)資料比較具體見表1。自身抗體陽性組首發(fā)年齡、發(fā)作次數(shù)均高于陰性組(均P<0.05)；性別、AQP4抗體陽性、EDSS評分兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

隨著對NMOSD譜系疾病研究的深入，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NMOSD常常伴隨有自身抗體的出現(xiàn)，或者是合并有其他自身免疫性疾病，而NMOSD患者中伴有自身抗體與不伴有自身抗體的臨床特點(diǎn)之間的差異尚不完全清楚，這也是本研究的重點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，40例NMOSD患者中伴自身抗體陽性的患者16例(40%)，而其中ANA最多，其次是SSA和TPOAb，合并其他自身免疫病者5例(12.5%)；國內(nèi)外報(bào)道中，NMOSD中36.1%～51.4%為自身抗體陽性，8.3%～35.1%的患者被明確診斷為伴有其他自身免疫性疾病，其中干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡最為常見[4-6]，本研究與國內(nèi)外研究基本相符。

關(guān)于NMOSD合并各種自身抗體的機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為這應(yīng)該是由遺傳學(xué)和生物標(biāo)記、感染、種族和地理區(qū)域等多個(gè)方面共同的結(jié)果。NMOSD是一組由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，大多數(shù)免疫疾病同樣也是抗體介導(dǎo)的，有研究提出他們可能存在著共同的自身免疫性病理生理和體液免疫的遺傳易感性機(jī)制，從而導(dǎo)致患者對多種自身免疫疾病共存[3，5]，而也有研究表明，不同人群HLA抗原表達(dá)的差異導(dǎo)致某些種族和群體的自身免疫性增強(qiáng)[4]，如NMOSD在亞洲發(fā)病率高于北美及歐洲[7]，而NMOSD與干燥綜合征共存在非白種人中更高[8]。Shahmohammadi 等[3]認(rèn)為NMOSD與自身免疫性疾病的共存有助于診斷NMOSD為多種抗體介導(dǎo)的復(fù)發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。賈紅娟等[5]認(rèn)為NMOSD患者處于一種免疫紊亂的狀態(tài)，體內(nèi)出現(xiàn)了多種細(xì)胞因子參與疾病的發(fā)生發(fā)展，引起免疫反應(yīng)擴(kuò)大化，誘導(dǎo)ANA、ENA、ANCA等多種自身抗體的合成；另外，神經(jīng)髓鞘和自身免疫病的靶器官之間存在抗原表位的分子模擬等，也導(dǎo)致疾病共存[5]；而Estiasari等[9]提出抗核抗體或某些炎性因子通過血管炎的機(jī)制破壞了血腦屏障，使循環(huán)中的AQP4抗體更易攻擊富含AQP4的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，引發(fā)NMOSD的發(fā)生。也有研究認(rèn)為，是由于NMOSD患者體液免疫的遺傳傾向?qū)е禄颊邔Χ喾N自身免疫性疾病的共同易感性而共存，還是自身免疫疾病和自身抗體促進(jìn)了NMOSD的發(fā)生，仍然是一個(gè)懸而未解的問題[10]。Wingerchuk等[1]在2015年發(fā)表的NMOSD診斷國際共識中指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、重癥肌無力等自身免疫疾病的存在增加了對NMOSD的診斷的信心。

本研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD男女比為1∶12.3，女性在NMOSD中更常見。既往報(bào)道中指出，女性在合并自身免疫疾病的NMOSD中發(fā)病率更高[11]，考慮與雌性激素能夠影響B(tài)細(xì)胞生物學(xué)，從而增強(qiáng)自身抗體的產(chǎn)生相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體陽性組患者首發(fā)年齡較抗體陰性組年齡大，與國內(nèi)孫昊等的研究一致[13]。本研究還顯示，NMOSD的復(fù)發(fā)率82.5%，自身抗體陽性組發(fā)作次數(shù)明顯較抗體陰性組發(fā)作次數(shù)多，既往研究同樣發(fā)現(xiàn)，80%～90%以上的NMOSD患者表現(xiàn)為復(fù)發(fā)病程，合并其他自身免疫疾病和體內(nèi)存在自身抗體的NMOSD患者復(fù)發(fā)率更高[4，8]。研究表明，抗SSA /Ro抗體等炎性因子可以通過觸發(fā)腫瘤壞死因子α(TNF-α)轉(zhuǎn)化酶、TNF-α和核因子κB(NF-κB) 等通路，引起炎性因子基因表達(dá)的改變[14]，慢性炎性反應(yīng)可以破壞血腦屏障，使得在一定的誘因下再次啟動(dòng)NMOSD的病理過程，導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)自身抗體陽性組與陰性組EDSS評分沒有明顯差異。目前相關(guān)報(bào)道中自身抗體的存在是否改變NMOSD預(yù)后仍然存在不同意見。國內(nèi)賈紅娟等[5]發(fā)現(xiàn)，抗核抗體譜陽性的NMOSD患者臨床首次發(fā)作神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重，緩解期短，第1年內(nèi)疾病易復(fù)發(fā)。而國外Masuda等[14]研究發(fā)現(xiàn)自身抗體可能以不同的方式影響NMOSD的臨床特征，與抗心磷脂抗體陽性的患者相比，ANA抗體的出現(xiàn)與較輕的疾病程度相關(guān)，從發(fā)病到不可逆功能障礙(EDSS評分為6.0)的時(shí)間長于抗體陰性的NMO患者；抗SSA /Ro抗體可能在NMO炎性反應(yīng)中發(fā)揮作用，導(dǎo)致疾病易復(fù)發(fā)；而抗TPO抗體陽性的NMOSD患者往往比抗TPO抗體陰性的患者有更嚴(yán)重的視神經(jīng)炎[14]。

本研究還有一些局限性，NMOSD發(fā)病率低，研究病例數(shù)較少，同時(shí)本研究為回顧性研究，有些數(shù)據(jù)的缺失可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚；而且，有些抗體陰性病例可能隨時(shí)間推移出現(xiàn)抗體陽性，也可能隨后出現(xiàn)新的其他自身免疫系統(tǒng)疾病，因此還需要對這部分病例繼續(xù)長期隨訪，對于復(fù)發(fā)率及病情嚴(yán)重性的研究還有待進(jìn)一步大樣本的研究。

綜上，NMOSD患者常常合并多種自身抗體，而自身抗體陽性的患者首發(fā)年齡較抗體陰性患者晚，復(fù)發(fā)較陰性患者更頻繁，對考慮為NMOSD的患者，要盡早進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體、自身免疫抗體等檢查，以了解NMOSD患者是否可能并存其他自身免疫性疾病或抗體，對于其他自身免疫性疾病患者，如出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀需盡早檢測血清AQP4抗體等中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體、顱腦和脊髓MRI檢查等，從而進(jìn)一步評估該疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后。