邱占東 劉崢 李大偉 宋曉東 王靜思 董會卿

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是發(fā)生在某些腫瘤或潛在腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤觸發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)，引起遠(yuǎn)程效應(yīng)，對神經(jīng)系統(tǒng)造成急性或亞急性損傷而出現(xiàn)的一系列神經(jīng)綜合征。PNS涉及神經(jīng)系統(tǒng)的多個部位，中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭、肌肉等部位，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。隨著抗神經(jīng)元抗體譜的擴展，同一副腫瘤綜合征患者可出現(xiàn)多種抗神經(jīng)元抗體陽性，臨床表現(xiàn)也更為復(fù)雜，潛在意義及機制有待深入探索。本文作者回顧了其科室4年來收治的多重抗神經(jīng)元抗體陽性的PNS病例，分析多重抗體陽性的臨床意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象利用首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病案系統(tǒng)檢索2015年7月至2019年12月診斷為“神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征”“癌性副腫瘤綜合征”“副腫瘤相關(guān)性周圍神經(jīng)病”“邊緣性腦炎”及“自身免疫性腦炎”的患者，共計134例，從中篩選出兩種或兩種以上抗神經(jīng)元抗體陽性且符合副腫瘤綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的患者，共計6例。

1.2 方法回顧性收集患者的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、神經(jīng)電生理檢查及實驗室檢查等特征。所有患者均完成腦脊液常規(guī)、生化，血和腦脊液寡克隆區(qū)帶，副腫瘤綜合征相關(guān)抗體檢查，以及頭MRI、胸部CT檢查；4例進(jìn)行全身PET-CT掃描；4例進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，包括感覺運動神經(jīng)傳導(dǎo)、針極肌電圖，其中3例行重頻電刺激檢查。

2 結(jié)果

2.1 抗神經(jīng)元抗體檢測結(jié)果6例患者中男4例、女2例。2例抗Amphiphysin抗體陽性患者同時合并抗γ-氨基丁酸受體B型(GABABR)抗體陽性，其中1例抗Hu抗體、抗谷氨酸脫羧酶(GAD)65抗體亦呈陽性；余4例分別為抗SOX1抗體合并抗Titin抗體陽性、抗Yo抗體合并抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體陽性、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)抗體合并抗LGI1抗體陽性、抗Hu抗體合并抗Ri抗體陽性各1例。具體見表1。

2.2 多重抗神經(jīng)元抗體陽性的PNS患者的臨床特征全部病例的臨床表現(xiàn)均符合神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，4例為周圍神經(jīng)病或肌肉接頭病，其中2例合并邊緣性腦炎，另2例單純表現(xiàn)為邊緣性腦炎。6例中2例對免疫治療有效；3例明確診斷癌癥，3例死亡。具體見表1。

表1 6例PNS患者的PNS相關(guān)抗體檢測結(jié)果與臨床表現(xiàn)

患者1抗Amphiphysin抗體與抗GABABR抗體陽性患者，主要表現(xiàn)為記憶力減退，定向力障礙，精神異常。影像學(xué)提示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬腫脹并信號異常。乳腺超聲、鉬靶及胸部CT均提示左側(cè)乳腺癌可能，后在腫瘤醫(yī)院確診。因年齡及身體狀況不佳，未接受免疫治療及手術(shù)、放化療，3年隨訪過程中癥狀無明顯變化。

患者2抗SOX1抗體陽性與抗Titin抗體陽性患者，主要表現(xiàn)為四肢麻木無力伴疼痛，進(jìn)行性加重；持物不穩(wěn)，吟詩樣語言。肌電圖提示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，重頻電刺激示右側(cè)正中神經(jīng)于外展拇短肌記錄高頻遞增15%。經(jīng)病理確診為膽管癌，接受手術(shù)治療及化療。患者院外予以甲鈷胺、硫辛酸等治療，肢體麻木及疼痛逐漸緩解，出院3年后因膽管癌轉(zhuǎn)移死亡。

患者3抗Amphiphysin抗體、抗Hu抗體及抗GAD65抗體陽性，合并抗GABABR抗體陽性患者，主要表現(xiàn)為雙下肢麻木，行走費力，并伴有遺忘、可疑精神癥狀、癲癇發(fā)作，逐漸進(jìn)展加重。體格檢查提示雙下肢淺、深感覺均減退，肌電圖提示感覺性周圍神經(jīng)損害。外院PET/CT示胃竇及幽門部胃壁增厚，代謝活性增高，首先考慮惡性可能?；颊呒凹覍傥床杉{丙種免疫球蛋白治療建議，亦未至相關(guān)科室確診胃癌，出院后不久死亡。

患者4抗Yo抗體陽性與抗LGI1抗體陽性，主要表現(xiàn)為記憶力減退、癲癇發(fā)作，伴頭暈、頭脹。頭MRI提示雙側(cè)海馬硬化。經(jīng)免疫球蛋白及抗癲癇治療，記憶力改善，未再發(fā)癲癇。該患者雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，定期隨訪中，目前未有確鑿證據(jù)證實患癌。

患者5抗LGI1抗體陽性與抗CASPR2抗體陽性患者，主要表現(xiàn)為肢體無力，進(jìn)行性加重，認(rèn)知功能下降，伴言語不清。肌電圖提示周圍神經(jīng)損害，重頻電刺激未見異常。胸部CT增強示前縱隔結(jié)節(jié)，考慮為胸腺瘤。經(jīng)免疫球蛋白治療，癥狀逐漸改善，隨訪中縱隔結(jié)節(jié)無顯著改變。

患者6抗Hu抗體陽性與抗Ri抗體陽性，主要表現(xiàn)為雙下肢無力，行走不能，伴雙下肢襪套樣痛覺過敏、左下肢近端肌肉萎縮。胸部CT增強及PET/CT提示右肺上葉惡性病變，小細(xì)胞肺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大；肌電圖示雙下肢周圍神經(jīng)損害，右側(cè)副神經(jīng)低頻刺激波幅呈遞減現(xiàn)象?；颊咦≡浩陂g接受激素治療，癥狀稍好轉(zhuǎn)，后在外院確診為小細(xì)胞肺癌，行放化療，半年后死亡。

3 討論

隨著抗神經(jīng)元抗體譜的擴展和檢測技術(shù)的提高，臨床工作中偶可見同一患者檢測出兩種或兩種以上抗神經(jīng)元抗體。根據(jù)抗原位點不同，將其分為兩類：抗神經(jīng)元胞內(nèi)抗體(抗Hu、Ri、Yo、Amphiphysin抗體等)和抗神經(jīng)元表面抗體〔(抗N-甲基-D-天冬氨酸受體NMDAR)、GABABR、LGI1抗體等〕[1]。胞內(nèi)抗體為間接致病抗體，通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，作用于相應(yīng)抗原，造成神經(jīng)元損傷；神經(jīng)元表面抗體直接作用于突觸或細(xì)胞表面特定抗原，產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙，兩者致病機制不同，對免疫治療的反應(yīng)性也有差別。上述抗神經(jīng)元抗體多數(shù)與特定的神經(jīng)綜合征相對應(yīng)，對病因診斷具有較強的特異性或指向性。多重抗神經(jīng)元抗體病例臨床癥狀更為復(fù)雜，機制尚不明確，本文擬對可能的病理機制及潛在意義進(jìn)行歸納總結(jié)。

3.1 PNS合并多重抗神經(jīng)元抗體陽性者目前僅見于病例報道及少量臨床研究[2-3]，且多著眼于臨床研究，未對出現(xiàn)多重抗體的機制深入探索。既往報道及本研究均未發(fā)現(xiàn)多種抗體陽性的PNS患者罹患兩種及以上腫瘤者，但不能排除該種可能。筆者推測多重抗體的產(chǎn)生可能與以下四種機制有關(guān)：(1)多種抗體的產(chǎn)生均與同一腫瘤相關(guān)；(2)多種抗體的產(chǎn)生與多種腫瘤相關(guān)，但因病程尚短，某種抗體對應(yīng)的腫瘤尚未被發(fā)現(xiàn)，需追蹤隨訪，定期篩查；(3)抗體的產(chǎn)生除與腫瘤相關(guān)外，與其他自身免疫性疾病亦相關(guān)[4]；(4)某一類型腫瘤可能與特定抗神經(jīng)元抗體或PNS相關(guān)，但截至目前尚未明確，本文患者2罹患膽管癌，雖尚未有文獻(xiàn)報道抗SOX1及Titin抗體與膽管癌相關(guān)，仍不能排除該種可能。

3.2 多重抗神經(jīng)元抗體與疾病快速進(jìn)展或神經(jīng)綜合征的疊加相關(guān)Hoftberger等[2]報道的1例抗GABABR腦炎合并抗NMDAR抗體陽性的患者，精神癥狀更為顯著；另外1例合并抗GAD65抗體陽性者，伴隨難治性癲癇。Fukuda等[3]報道的1例3種抗神經(jīng)元抗體(抗SOX1、Hu、Amphiphysin抗體)陽性的患者，表現(xiàn)為快速進(jìn)展的邊緣性腦炎，先后經(jīng)激素、丙種球蛋白、血漿置換、環(huán)磷酰胺等治療，均無臨床改善，死于敗血癥。本文中1例4種抗神經(jīng)元抗體(抗Amphiphysin、Hu、GAD65、GABABR抗體)均為陽性的患者，表現(xiàn)為亞急性感覺性周圍神經(jīng)病及邊緣性腦炎，病情進(jìn)展迅速，短期內(nèi)死亡，此前未見報道。Boronat等[5]報道的1例抗GABABR抗體合并抗GAD65抗體陽性的患者，主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，伴小腦性共濟失調(diào)，合并胸腺類癌。LGI1和CASPR2均屬于神經(jīng)元電壓門控鉀通道復(fù)合體自身抗體的主要靶抗原，LGI1主要分布于海馬及顳葉皮層[6]，CASPR2則在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有分布，一項法國研究顯示，僅血清中表達(dá)抗CASPR2抗體者周圍神經(jīng)受累為主，僅腦脊液中表達(dá)抗CASPR2抗體者邊緣性腦炎多見[7]。本文中1例血清抗LGI1抗體和抗CASPR2抗體雙陽性的患者，臨床表現(xiàn)為邊緣性腦炎及運動性周圍神經(jīng)病，中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)疊加受累。

3.3 存在某種抗神經(jīng)元抗體陽性的患者可不伴隨常見神經(jīng)綜合征這種情況下該抗體仍能對潛在的腫瘤類型產(chǎn)生提示意義。既往研究發(fā)現(xiàn)，抗神經(jīng)元抗體陽性的癌癥患者可無相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[8]，抗神經(jīng)元抗體陽性且伴隨相應(yīng)的神經(jīng)綜合征的患者也并未發(fā)現(xiàn)癌癥[9]，在此后的隨訪中，相關(guān)癌癥的發(fā)病風(fēng)險明顯增高，這表明某些神經(jīng)元抗體可作為癌癥早期篩查的生物學(xué)標(biāo)志物[10-12]。本文中1例抗GABABR腦炎合并抗Amphiphysin抗體陽性患者，并未表現(xiàn)出抗Amphiphysin抗體相關(guān)的僵人綜合征、腦脊髓炎，但卻患有與之相關(guān)的乳腺癌。需要注意的是，某些抗體對預(yù)測腫瘤的意義不足。Monstad等[13]研究發(fā)現(xiàn)，557例卵巢癌患者和253例乳腺癌患者中，抗Yo抗體陽性者分別僅2.3%、1.6%。抗神經(jīng)元抗體效價水平與癌癥診斷率呈正相關(guān)，抗體效價越低，癌癥診斷率越低，且整體預(yù)后越好[14-15]。本組中1例抗LGI1腦炎合并抗Yo抗體弱陽性患者，經(jīng)免疫治療癥狀完全改善，長期隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤。經(jīng)典副腫瘤綜合征抗體陽性患者癌癥發(fā)生率高于自身免疫性腦炎抗體陽性患者[16-17]，上文中提及的抗LGI1抗體與抗CASPR2抗體雙陽性的患者，經(jīng)免疫治療，癥狀逐漸改善，該患者雖患有胸腺良性腫瘤，但可能與兩種抗體并無相關(guān)性；而其他3例經(jīng)典副腫瘤綜合征抗體強陽性的患者(患者1、2、6)均患有癌癥。

3.4 多重抗神經(jīng)元抗體PNS患者與單一抗體陽性者腦脊液常規(guī)無明顯差異本組患者中，有邊緣性腦炎表現(xiàn)者腦脊液蛋白輕度升高或正常，白細(xì)胞計數(shù)亦輕度升高或正常，與《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》中各類型自身免疫性腦炎相一致[18]。需要注意的是，僅表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病或神經(jīng)-肌肉接頭病的患者，腦脊液蛋白及白細(xì)胞也可有輕度升高，這可能與抗神經(jīng)元抗體的靶抗原表達(dá)部位相關(guān)，本組中1例抗Hu抗體及抗Ri抗體雙陽性患者雖無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，但腦脊液蛋白及白細(xì)胞數(shù)均升高，表明中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)同時存在免疫異常，與之前病例報道相一致[19]。

總之，多種抗神經(jīng)元抗體并存具有一定的臨床意義，涉及的病理機制也更加復(fù)雜。對于無法用一元論解釋的多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀疊加，或進(jìn)展迅速且常規(guī)治療無效的病例，應(yīng)考慮到副腫瘤綜合征的可能性，同時應(yīng)盡量全面的篩查抗神經(jīng)元抗體譜，查明有無多種抗體并存，這對腫瘤的預(yù)警監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)意義重大，進(jìn)而改善患者臨床癥狀，延長其生存期。