鄭圣齊　何林　呂楊　宋玉華

[摘要]許多乳癌診療措施在提高病人生存率的同時也會引起乳癌相關(guān)淋巴水腫（BCRL）的發(fā)生。體質(zhì)量超標(biāo)、肥胖、過多的陽性淋巴結(jié)數(shù)以及包膜腫瘤侵犯等也是BCRL的危險因素。越早開始臨床干預(yù)和治療，就越能有效地減少患肢的水腫體積和改善病人的生活質(zhì)量。目前，治療BCRL的方法主要包括綜合消腫治療、氣動壓縮裝置輔助治療、體育鍛煉、顯微外科手術(shù)和抽脂術(shù)等，但是尚未發(fā)現(xiàn)能治療淋巴水腫的有效藥物，近期在動物模型上應(yīng)用的分子治療的成功可能會彌補這一缺陷。有初步研究顯示，自體干細胞移植可以減小患肢的體積且不會出現(xiàn)水腫的反彈，這可能為治療BCRL提供了新的方法。本文主要綜述了BCRL的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、風(fēng)險因素、預(yù)防、診斷工具和監(jiān)視方法、常規(guī)和新型治療模式的特點等方面研究進展。

[關(guān)鍵詞]乳腺癌淋巴水腫;診斷;治療;綜述

[中圖分類號] R737.9[文獻標(biāo)志碼] A[文章編號] 2096-5532（2020）04-0495-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.124

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200611.2037.005.html;2020-06-15 09：10

RESEARCH ADVANCES IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF BREAST CANCER-RELATED LYMPHEDEMA

ZHENG Shengqi， HE Lin， Lü Yang， SONG Yuhua

（Department of Oncology Third Ward， The PLA Navy Anqing Hospital， Anqing 246000， China）

[ABSTRACT]Most diagnostic and treatment strategies for breast cancer patients can improve the survival rate of patients， but they may also lead to breast cancer-related lymphedema （BCRL）. Overweight， obesity， excessive number of positive lymph nodes， and capsular tumor invasion are risk factors for BCRL. Earlier clinical intervention and treatment can more effectively reduce edema volume of affected limbs and improve patients quality of life. At present， major treatment methods for BCRL include comprehensive detumescence treatment， adjuvant therapy with pneumatic compression device， physical exercise， microsurgery， and liposuction; however， no effective drugs have been found for the treatment of lymphedema， while the success of molecular therapy applied to animal models will compensate for this defect. In addition， some preliminary studies have showed that autologous stem cell transplantation can reduce the excessive volume of affected limbs without the recurrence of swelling， which may provide a new method for the treatment of BCRL. This article reviews the pathogenesis， clinical manifestations， risk factors， prevention， diagnostic and monitoring tools， and conventional and new treatment paradigms for BCRL.

[KEY WORDS] breast cancer lymphedema; diagnosis; therapy; review

越來越多的乳癌診療措施在大幅提高病人總體生存率的同時也帶來了一些診療相關(guān)的并發(fā)癥，例如乳癌相關(guān)淋巴水腫（BCRL）。BCRL常由創(chuàng)傷、感染、放療損傷、手術(shù)所致，尤其是淋巴結(jié)切除術(shù)的最常見的不良后果，表現(xiàn)為局部淋巴脈管系統(tǒng)的破壞和受累肢體體積增大≥10%[1]。它給病人的生活方式、職業(yè)角色、功能狀態(tài)、社會心理和經(jīng)濟等方面造成了許多負面的影響。乳癌病人終生都會面臨發(fā)生BCRL的風(fēng)險，大多數(shù)的BCRL發(fā)生在治療完成后的14.4個月內(nèi)[2-3]，發(fā)生概率為14%～40%[4]。為提高對該病的認識，本文主要就BCRL的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、風(fēng)險因素、預(yù)防、診斷工具、監(jiān)視方法以及常規(guī)和新型治療模式的特點等進行綜述。

1 發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)

不論是急性還是慢性發(fā)展的淋巴水腫（LE），其嚴(yán)重程度與受累淋巴管內(nèi)富含蛋白質(zhì)液體的異常充盈程度有關(guān)[5]。LE的臨床表現(xiàn)各異，包括腫脹、疼痛、不適、關(guān)節(jié)靈活性下降以及感染等。在BCRL的早期階段，病人的手背或手臂的表面會出現(xiàn)輕微的腫脹，并伴有肢體沉重感、模糊感、不適感等（圖1A、B）。早期水腫可在受到外部壓力后消失，前臂是首發(fā)腫脹的最常見部位，其次是腋窩、肩胛區(qū)和乳房。在疾病的中晚期，抬高肢體或者施加外壓并不能緩解腫脹，且受累范圍會進一步擴大，甚至出現(xiàn)橘皮樣外觀（圖1C、D）。

2 危險因素

目前，雖然沒有明確哪些病人容易發(fā)生LE，但是已經(jīng)明確很多與LE發(fā)生相關(guān)的危險因素，包括腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND，與早期BCRL的發(fā)生有關(guān)）[6]、區(qū)域淋巴結(jié)放療（與中晚期BCRL的發(fā)生有關(guān)）[3]、乳癌確診時過高的體質(zhì)量指數(shù)（BMI，≥25 kg/m2）[7]、過多的陽性淋巴結(jié)數(shù)（>8）以及包膜的腫瘤侵犯等[8]。

為了減少和避免BCRL的發(fā)生，2012年，美國National Lymphedema Network提出的一項聲明指出，病人應(yīng)避免飛行、患部受創(chuàng)、皮膚穿刺（如采血）、患肢受壓（如測量血壓）、皮膚感染、接受極端的溫度等[9]。然而，有臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，注射、飛行、采血和測量血壓與患肢體積的增加無關(guān)[10]，表明它們并不是BCRL的危險因素。而CLARK等[10]認為皮膚穿刺是發(fā)生BCRL的高危因素。上述研究結(jié)論不一致，尚需更多的研究來促成共識。

3 預(yù)防

在治療乳癌的初始階段，尤其是在術(shù)前通過評估BCRL的危險因素來選擇合適的手術(shù)方案，可以預(yù)防BCRL的發(fā)生。例如，接受乳房包塊切除術(shù)的病人發(fā)生BCRL的概率明顯低于接受乳房全切除術(shù)或改良根治術(shù)的病人[11]。以往認為，孕婦、男性病人、炎性乳癌病人、接受乳房全切除手術(shù)的病人以及接受系統(tǒng)性新輔助化療的病人都需要進行ALND手術(shù)。近年的研究則認為，腋窩淋巴結(jié)活檢（ALNB）可替代ALND用于評價系統(tǒng)性新輔助化療后或乳房包塊切除術(shù)后病人的殘余淋巴結(jié)狀態(tài)，這不會增加LE的發(fā)生率;而對于接受乳房全切術(shù)的病人，也只需進行前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)即可[12]。此外，用腋窩放療來代替ALND同樣可以起到控制乳癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用。

2007年，有臨床研究提出了一種繪制腋窩區(qū)域淋巴引流的新技術(shù)，稱為腋窩反向繪圖（aARM）[13]。在ALND手術(shù)過程中，將藍色染料注入手臂來辨別上肢淋巴管和乳房淋巴管，可以徹底地去除乳房淋巴管而保留上肢淋巴管，從而避免了因摘除上肢淋巴管而引起的LE。越來越多的臨床試驗已經(jīng)證實，在ALND手術(shù)過程中進行aARM發(fā)生BCRL的概率明顯低于只接受ALND手術(shù)者[14-15]。然而，當(dāng)保留上肢淋巴管時，必須考慮腫瘤轉(zhuǎn)移的安全性，特別是對于前哨淋巴結(jié)陽性的病人，因為上肢淋巴結(jié)和前哨淋巴結(jié)的重合率高達27%[16]。當(dāng)然，如果這些病人接受了新輔助化療，便會大大降低發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

4 診斷和監(jiān)視

診斷BCRL的發(fā)生要基于病人的風(fēng)險評估、身體狀況以及客觀的檢查結(jié)果。雖然BCRL常見的臨床癥狀有疼痛、腫脹、麻木、手臂沉重、受累節(jié)段的僵硬和關(guān)節(jié)活動受損等，但并非所有的病人都會表現(xiàn)出來，因此對高危人群仍需通過客觀的身體檢查來明確疾病的發(fā)生。目前已經(jīng)有很多技術(shù)和儀器用來診斷BCRL，如肢體測量、生物阻抗譜（BIS）[17]、磁共振成像（MRI）[18]、放射性淋巴系統(tǒng)閃爍造影術(shù)以及吲哚菁綠（ICG）淋巴造影術(shù)[19]。

臨床通過測量腫脹肢體的變形程度來診斷BCRL，標(biāo)準(zhǔn)方法包括測壓法、肢體周長法和排水量法。2018年，ENGIN等[20]使用一種新的容積儀來測量患肢的排水量，即“easy volumeter”，該法是專門為家用而設(shè)計的，比標(biāo)準(zhǔn)的容積儀更耐用、更輕、更容易清洗。

如果上述的標(biāo)準(zhǔn)方法都不能做出明確的診斷，放射性淋巴系統(tǒng)閃爍造影術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的替代方法。這種核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)通過在手部皮下注射放射性硫磺膠體，使手部到腋窩的淋巴管可視化[21]。若發(fā)生LE，則會使腋窩淋巴結(jié)可視化延遲并伴有真皮淋巴管擴張癥[21]。雖然這種技術(shù)能診斷出早期的BCRL，但仍有許多不足之處，包括輻射暴露、侵入性操作、低分辨率和高花費等。

ICG淋巴造影術(shù)是一種較新的觀察患肢水腫及淋巴循環(huán)系統(tǒng)的方法[17]。與放射性淋巴系統(tǒng)閃爍造影術(shù)相比，它沒有輻射暴露，且特異度和靈敏度更高，跟蹤時間更長，能夠涵蓋到前臨床階段到疾病的晚期，最大的優(yōu)點是能夠在手術(shù)期間實時監(jiān)測淋巴脈管系統(tǒng)[22]。唯一的缺點是無法觀測皮下組織厚度超過2 cm的淋巴管。

MRI可用來診斷LE并發(fā)脂肪組織水腫，它比放射性淋巴系統(tǒng)閃爍造影術(shù)的特異度更高 （85.7% vs. 66.7%）、靈敏度更好（100% vs. 83.3%）[23]。除此之外，MRI還能明確淋巴管中斷或阻塞的原因和皮下組織過量的水潴留。但是，它的費用較高且無法進行實時監(jiān)測。

[CM（23*2]BIS從2000年便開始應(yīng)用于診斷LE，它通過測量人體對外加電流的反應(yīng)而產(chǎn)生的細胞外液體積變化來明確診斷。其測量結(jié)果與傳統(tǒng)方法比較更客觀、特異度更高（80%～99%），但靈敏度波動范圍大（30%～100%）[24-26]、假陰性率偏高（36%）[17]。另外，BIS能夠?qū)CRL的前臨床階段做出診斷并可持續(xù)追蹤病情進展，為疾病的及時干預(yù)和有效治療提供方便。如果能在前臨床階段及時干預(yù)BCRL的進展，可將疾病的發(fā)生率降低32%[27]。

目前，BCRL的監(jiān)視技術(shù)主要有以下4種。①排水量法：耗時長，不適用于大樣本量的持續(xù)監(jiān)視;②測壓法：一種利用光學(xué)原理來評估患肢體積的方法，耗時短但花費較高;③張力測量法：一種通過測量受累組織中的電解質(zhì)水平和評估其含水量的無創(chuàng)性檢查手段，可以發(fā)現(xiàn)前臨床階段的間質(zhì)水腫[28];④BIS：該方法靈敏度高但缺乏特異性，是目前最常用的方法[17]。

5 治療

5.1 綜合治療

綜合消腫治療（CDT）是有效緩解LE的最佳治療模式，包括手動淋巴引流（MLD）、皮膚護理、體育鍛煉、長期LE自我管理教育、壓迫繃帶、壓迫套袖或壓迫長襪等方法。一種由地奧司明、香豆素和熊果苷混合而成的名為Linfadren的藥品能進一步提高CDT的療效，而且未觀察到任何不良反應(yīng)[29]。但需要注意的是，肥胖是影響CDT療效的一個不利因素。

MLD是一種使用特殊的節(jié)奏脈動進行按摩的技術(shù)，能夠通過輕柔地、有針對性地拉伸皮膚來按摩患肢并刺激淋巴收縮力，從而改善淋巴引流。然而一項Meta分析表明，與包括鍛煉、皮膚護理和壓迫繃帶等方法相比，額外增加的MLD并未能顯著地縮小患肢的多余體積[30]。相比之下，一項基于Cochrane數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)綜述的亞組分析表明，MLD結(jié)合壓迫繃帶在緩解患肢腫脹方面明顯優(yōu)于單純的壓迫繃帶，特別在輕中度水腫的病人中效果更好[31]。用壓迫繃帶來緩解LE同樣有效，一旦患肢的水腫縮小到最低，病人可以開始自我護理。總之，CDT治療BCRL有很多優(yōu)點，除可以縮小患肢的體積外，還能減輕疼痛強度和手臂的沉重感，增強淋巴功能，提高生活質(zhì)量以及降低蜂窩織炎的發(fā)生率。

輔助工具如氣動壓縮裝置（PCD）的使用徹底緩解了因BCRL而門診就診和住院的壓力。使用PCD縮小患肢體積后再穿上合適的彈力壓縮服，可以維持患肢在很長時間內(nèi)不出現(xiàn)水腫的反彈。目前，最先進的PCD也是為家用而設(shè)計的，它比普通的PCD多安裝了一臺梯度壓縮機，具有更高的可調(diào)節(jié)性和可編程性。這種新型PCD的使用明顯降低了BCRL病人蜂窩織炎的發(fā)生率，減少了手動治療頻次和門診就診量。

眾所周知，久坐不動的生活方式會導(dǎo)致體質(zhì)量超標(biāo)甚至肥胖，這些因素都會增加BCRL的發(fā)生率[32]。乳癌病人在治療期間和治療后參加體育鍛煉，可以改善其心理狀態(tài)和身體狀況，從而使其生活更積極、生存期更長。以往認為患有BCRL或有BCRL發(fā)生相關(guān)高危因素的病人應(yīng)該取消體育鍛煉?，F(xiàn)在的一些初步研究證明，運動既不會導(dǎo)致BCRL也不會加重其病情進展[33]。與不運動相比，緩慢漸進式的運動如舉重、有氧運動、抗阻訓(xùn)練、伸展運動、瑜伽、氣功和普拉提等都不會增加BCRL的發(fā)生率。

5.2 手術(shù)治療

治療BCRL的手術(shù)方法包括減壓手術(shù)、抽脂術(shù)、淋巴靜脈“端端”吻合術(shù)（LVA）和血管化的淋巴結(jié)（VLN）移植術(shù)。LVA通常僅適用于疾病的早期[34]，能夠縮小創(chuàng)傷和降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，并可在局麻下操作。對接受LVA治療的女性隨訪1年發(fā)現(xiàn)，超過56.5%的吻合管仍然保持通暢[35]。若在ALND手術(shù)過程中進行LVA治療，能將BCRL的發(fā)生率降低到4.05%[36]。有研究提出了另一種有關(guān)LVA的革新技術(shù)，即在術(shù)前先對前臂進行動態(tài)成像，確定切入點后再進行LVA手術(shù)，稱之為動態(tài)淋巴靜脈吻合術(shù)[37]。這種新型手術(shù)方式比傳統(tǒng)的LVA更顯著地縮小了患肢體積，且術(shù)后去除壓縮服隨訪1年也未發(fā)現(xiàn)水腫的反彈。

治療中晚期BCRL一般使用VLN移植術(shù)，該手術(shù)能降低疾病的臨床分級，縮短肢體的周長，降低蜂窩織炎的發(fā)生率以及改善病人的生活質(zhì)量。術(shù)后需要嚴(yán)密觀察移植部位，因為供體LE是術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，選擇合適的病人、術(shù)前仔細評估供體和受體部位是VLN移植術(shù)成功的重要因素。血管化的腹股溝淋巴結(jié)（VGLN）皮瓣移植術(shù)可讓醫(yī)生和病人擺脫這種擔(dān)憂，因為它不會引發(fā)供體部位任何醫(yī)源性的LE，但是該術(shù)式不能實施在有下肢LE高危因素（如肥胖、既往有下肢水腫或有盆腔手術(shù)史等）的病人身上[38]。

由于壓縮很難縮小脂肪組織的體積，所以不能用CDT來治療伴有多余脂肪組織的嚴(yán)重的慢性BCRL;此外，慢性的非點狀BCRL病人皮下持續(xù)形成的新的脂肪組織難以被切除，所以顯微外科手術(shù)通常也不能完全地恢復(fù)患肢的體積。抽脂術(shù)的普及解決了這一難題，它可以去除多余的脂肪組織，從而為患肢體積的完全恢復(fù)創(chuàng)造了條件。研究表明，抽脂術(shù)能在1～3個月內(nèi)使嚴(yán)重的慢性非點狀BCRL病人的患肢體積完全復(fù)原，長期的隨訪觀察也未發(fā)現(xiàn)患肢水腫的反彈。此外，抽脂術(shù)還能改善淋巴流動，將皮膚的血流量提升到接近正常手臂的水平，并且不會損傷現(xiàn)有的淋巴管，從而極大地降低了丹毒和蜂窩織炎的發(fā)生率。

5.3 新型治療

既往的任何藥物都不能治療LE，因為它們都不能改善淋巴循環(huán)。隨著越來越多控制淋巴功能的分子機制的發(fā)現(xiàn)，這種情況可能會逆轉(zhuǎn)。據(jù)報道，治療LE的第一種藥物已經(jīng)進入了第一階段臨床試驗[39]。很多治療LE藥物的前臨床研究都是直接建立在動物模型上，通過腺病毒將VEGF-C或VEGF-D編碼基因轉(zhuǎn)移到表達VEGF-C的蛋白中，從而使動物的患肢中形成許多新生毛細淋巴管并促進淋巴的外滲，達到減輕水腫的目的[40]。小鼠模型接受VEGF-C分子治療后，患肢受損的集合淋巴管會出現(xiàn)毛細淋巴管的再生，緊接著這些毛細淋巴管會進行內(nèi)在重塑、分化和成熟為有功能的淋巴管。在豬模型上還發(fā)現(xiàn)了VEGF-C分子治療能修復(fù)手術(shù)引起的淋巴管損傷，并提高VLN移植術(shù)后轉(zhuǎn)移淋巴管的功能和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[41]。相信這種VLN移植術(shù)后聯(lián)合VEGF-C分子治療的方案同樣能夠促進人體淋巴與微血管的吻合。

前臨床研究發(fā)現(xiàn)，移植脂肪組織、肌肉和骨髓中的自體間充質(zhì)干細胞（MSCs）能有效緩解LE[42]。兩項初步臨床研究結(jié)果顯示，在BCRL病人腋窩區(qū)注射脂肪源性的MSCs并聯(lián)合抽脂術(shù)，術(shù)后病人的耐受性良好，僅出現(xiàn)少量與抽脂術(shù)相關(guān)的短暫不良事件，繼續(xù)隨訪6～12個月，患肢LE得到了很好的緩解，且沒有發(fā)生肢體水腫的反彈[43-44]。

6 小論

BCRL對乳癌病人的生活質(zhì)量造成了巨大的負面影響，越早開始LE監(jiān)視和使用有效工具診斷，越能為疾病的前臨床或早期階段提供更多干預(yù)和治療的機會，尤其是對伴有明確的高危因素的病人。在各種治療模式中，CDT是必不可少的，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合輔助PCD和適當(dāng)?shù)纳眢w鍛煉，更有利于減小患肢體積和提高病人的生活質(zhì)量。在手術(shù)方法中，LVA適用于早期BCRL，VLN移植術(shù)側(cè)重于中晚期BCRL，而抽脂術(shù)則適用于BCLR伴有贅余的脂肪組織。VEGF-C分子治療和MSCs移植術(shù)的成功，可能會為BCRL的治療提供新選擇。

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（本文編輯 馬偉平）

[收稿日期]2019-06-12; [修訂日期]2020-05-06

[基金項目]山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目（2016WSB-26051）

[第一作者]鄭圣齊（1980-），男，主治醫(yī)師。

[通信作者]宋玉華（1971-），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：qdsongyh@126.com。