陳丹龍，楊 芳，羅志英，謝煥章，董海燕，賈 力，

(1.閩江大學(xué)海洋研究院，福建 福州 350108；2. 福州大學(xué)化學(xué)院、福建省腫瘤轉(zhuǎn)移藥物預(yù)防重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350116；3.福建醫(yī)科大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院、福建省癌癥和神經(jīng)退行性疾病轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350108 )

1 引言

2003年2月我國廣東暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和2012年9月在沙特暴發(fā)的中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome,MERS)分別由SARS-CoV和MERS-CoV冠狀病毒引發(fā)。根據(jù)WHO的公開資料，我國SARS確診8098人，喪生774人，但在一年內(nèi)就完全遏制了。而MERS從2012年9月一直延續(xù)到2019年，WHO報(bào)告了2 468例確診和851例死亡。埃博拉病毒在2013年底從幾內(nèi)亞開始肆虐非洲，并擴(kuò)展至歐洲多國，截至2015年6月3日，埃博拉病毒已造成11 164人死亡。2019年12月，新型冠狀病毒疾病(COVID-19)疫情在武漢爆發(fā)，疫情發(fā)展極為迅速，短短1個(gè)多月的時(shí)間確診感染人數(shù)已超過6萬人，死亡1千多人(截止2020年2月15日)，并波及全球20多個(gè)國家和地區(qū)。為了遏制疫情的快速擴(kuò)散，政府采取了積極有效及時(shí)的措施，多管齊下，目前每日新增病例數(shù)已經(jīng)開始下降，疫情的拐點(diǎn)逐漸顯露，也預(yù)示著我們有望在短期內(nèi)基本控制COVID-19，再次彰顯我國政治治理的優(yōu)越性。

面對(duì)2003年后再次襲來的冠狀病毒，以及未來還可能卷土重來冠狀病毒，我們?cè)谘邪l(fā)抗冠狀病毒藥物方面吸取了哪些經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，為什么至今沒有專門的特效藥產(chǎn)生？未來這類藥物的研發(fā)思路和瓶頸是什么？這些都是我們應(yīng)思考的問題。

病毒是絕對(duì)的寄生物種，離開宿主細(xì)胞就沒有生命了。同時(shí)，病毒對(duì)宿主細(xì)胞的依賴性引導(dǎo)病毒在其微環(huán)境產(chǎn)生適應(yīng)性的演化和變異。我們只能在具體的宿主樣本發(fā)現(xiàn)病毒、研究病毒。如從呼吸道上皮細(xì)胞采樣尋找或鑒定流感病毒；在肝炎病人的肝臟和血樣中研究乙肝病毒。在沒有明確宿主情況下做病毒序列分析，是無法確定病毒的真實(shí)性能與致病力。另一方面，病毒以人體肺與呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道等部位的細(xì)菌為宿主而存在。其可能影響細(xì)菌微生態(tài)的平衡從而間接影響人類健康。

入侵人類的病毒可分為兩類，一類是以人類為長期宿主的病毒群，如人類常見的流行性病毒性疾?。郝檎睢⑻旎?、皰疹病毒、腮腺炎、甲肝、乙肝、以及人流感病毒，包括HIV、HPV、SARS、Ebola、MERS、Zika等病毒,這類病毒可與人共處，實(shí)現(xiàn)人際傳播和疫情。另一類是以臨近人類的物種(雞狗豬馬羊等)為長期宿主但能跨物種感染人類的病毒群，如禽流感病毒、狂犬病毒、漢坦病毒等,這類病毒稱為外源病毒群，在其長期宿主發(fā)生疫情時(shí)(雞瘟或豬瘟暴發(fā)時(shí))，病毒才能大量逸出而機(jī)遇性跨物種感染人類。

一種新型冠狀病毒的急性傳染期過后，患者可產(chǎn)生相應(yīng)的持久(或終身)免疫。因此，從藥學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，幾乎沒有任何藥企會(huì)投巨資研發(fā)治療病毒感染的新藥。因?yàn)榧词箮啄旰笤撔滤幯邪l(fā)成功上市，其靶向病毒也許不復(fù)存在或變異了。因此，雖然目前多種冠狀病毒的分離、結(jié)構(gòu)解析在病毒暴發(fā)期就已經(jīng)完成了，但至今沒有特效藥物?？构跔畈《舅幬锏难邪l(fā)不但要精準(zhǔn)靶向病毒本身，還要針對(duì)感染后致命的急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome,ARDS)。所以針對(duì)目前和未來冠狀病毒感染的藥物研發(fā)必須在了解病毒侵入、復(fù)制和釋放的機(jī)制及其導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)上，采取“老藥新用”和聯(lián)合給藥的策略，才能在短時(shí)間內(nèi)取得突破。本文總結(jié)了全球冠狀病毒老藥新用的研發(fā)，也提出我們針對(duì)抗擊COVID-19的研發(fā)新思路。

1.1 SARS、MERS和SARS-Cov-2的流行病學(xué)研究冠狀病毒是具外套膜(envelope)的正鏈單股RNA病毒 。它們屬于病毒科冠狀病毒亞科，與圓環(huán)病毒亞科一起組成了冠狀病毒科。冠狀病毒分為四種:α-型冠狀病毒、β-型冠狀病毒、γ-型冠狀病毒和δ-型冠狀病毒。冠狀病毒有著相似的基因組結(jié)構(gòu)。開放閱讀框1a和1b接近基因組的2/3，負(fù)責(zé)編碼非結(jié)構(gòu)蛋白。下游開放閱讀框編碼多種結(jié)構(gòu)蛋白,包括棘突、核衣殼、包膜和膜蛋白[1-3]。SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-Cov-2都同屬于β-型冠狀病毒。COVID-19也有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑 60～140 nm。其基因特征與 SARS-CoV 和 MERS-CoV 有明顯區(qū)別[4]。

中國的馬蹄蝠是SARS-CoV病毒的疑似宿主[5]。目前尚不清楚人畜共患病的發(fā)生和適應(yīng)機(jī)制。從這些蝙蝠中分離出的SARS樣病毒與從人類和果子貍中分離出來的SARS病毒的序列相似性高達(dá)95%。在疫情暴發(fā)的初始階段，SARS-CoV曾在市場中的棕櫚果子貍中分離出來，但在野生果子貍種群中并未發(fā)現(xiàn)[6]。蝙蝠體內(nèi)有許多冠狀病毒，是感染果子貍或駱駝等中間宿主的宿主，這些中間宿主再把疾病傳播給人類[5]。人與人之間的傳播主要是在醫(yī)護(hù)人員，及與患者近距離接觸且無保護(hù)措施的人群中進(jìn)行[7-8]。由于MERS-CoV和蝙蝠冠狀病毒是C譜系的一部分，并且在沙特阿拉伯王國的蝙蝠樣本中發(fā)現(xiàn)了MERS-CoV RNA，研究人員推測蝙蝠可能是MERS-CoV的天然宿主[9-10]。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果表明蝙蝠可能是MERS-CoV的宿主,而駱駝和山羊是潛在的中間宿主[11]。在這項(xiàng)研究中，已從感染了MERS-CoV的單峰駝的鼻分泌物中分離得到MERS-CoV，但這些單峰駝的病情發(fā)展時(shí)間短，病情輕微。

從現(xiàn)有的資料來看， 新型冠狀病毒與蝙蝠病毒 TG13 的全基因組序列一致性高達(dá)96%[12]。華南農(nóng)業(yè)大學(xué)沈永義團(tuán)隊(duì)對(duì) 新型冠狀病毒的可能的動(dòng)物來源，開展了溯源工作，通過分析測序，對(duì)多種野生動(dòng)物進(jìn)行了宏基因組學(xué)分析，證明穿山甲可能是新型冠狀病毒的潛在中間宿主。

1.2 臨床特征MERS和SARS的臨床特征相似，從無癥狀到輕度癥狀到伴有急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),以及多器官功能衰竭的重癥肺炎[13]。雖然MERS和SARS的臨床特征相似，但MERS的死亡率為40%，SARS的死亡率為10%[14]。大約75%的MERS死亡病例伴有并發(fā)癥，存在并發(fā)癥患者的死亡率為60%(包括心肺異常、肥胖癥和糖尿病)。相比之下，10%～30%的SARS患者伴有并發(fā)癥，存在并發(fā)癥患者的死亡率為46%[13-14]。

截至2月15日19點(diǎn)30分，全國新型冠狀病毒感染肺炎確診病例共66 580起，其中死亡病例1 524起，病死率為2.2%，低于SARS和 MERS。但各個(gè)年齡段的人都可能被感染，被感染的主要是成年人，特別是老年人和體弱多病者。從武漢市早前公開的44個(gè)死亡病例中，有30例(68.2%)患有高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病，也就意味著，本身患有慢性疾病的人對(duì)新冠肺炎的抵抗力相對(duì)較弱，容易致死。COVID-19最常見的癥狀是發(fā)熱、咳嗽、肌痛或疲勞、呼吸困難；影像學(xué)特征為肺部CT呈現(xiàn)雙側(cè)毛玻璃狀影像。

2 潛在的抗病毒藥物

2.1 臨床應(yīng)用

2.1.1SARS藥物治療 利巴韋林是一種核苷類似物，可以阻止RNA和DNA病毒的復(fù)制，由于其具有廣譜效應(yīng)，因此用于治療SARS。在臺(tái)灣的一項(xiàng)研究中，51名SARS患者在確診后每天服用氟喹諾酮類抗生素(左氧氟沙星500 mg或莫西沙星400 mg)。在51名患者中，44名SARS患者同時(shí)靜脈注射2 000 mg利巴韋林，每天口服1 200 mg，另外7名SARS患者沒有使用利巴韋林，必要時(shí)給予皮質(zhì)激素、靜注甲基強(qiáng)的松龍或口服強(qiáng)的松龍治療惡化的肺浸潤和發(fā)熱。利巴韋林治療導(dǎo)致缺氧和貧血，反而增加了SARS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。在一項(xiàng)回顧性分析中，來自香港、新加坡和多倫多的229名患者接受了利巴韋林聯(lián)合皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白或抗生素的治療[16],利巴韋林沒有顯示出療效。香港和新加坡的患者在診斷時(shí)口服1 200 mg利巴韋林，然后口服2 400 mg·d-1，或持續(xù)靜脈注射利巴韋林[8 mg·kg-1,每8 h一次]。在多倫多,患者首次靜脈給藥利巴韋林2 000 mg，后續(xù)每6 h 1 000 mg持續(xù)4 d,每8 h 300 mg持續(xù)3 d。不幸地是，利巴韋林治療組和對(duì)照組的死亡率相似。由于利巴韋林會(huì)導(dǎo)致貧血、低氧血癥和血紅蛋白水平下降等不良反應(yīng)，并沒有改善患者的預(yù)后，甚至增加了SARS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。由于不良反應(yīng)且療效不足，加拿大衛(wèi)生部停止利巴韋林用于治療SARS[15]。

另一項(xiàng)研究是關(guān)于利巴韋林與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物洛匹那韋(lopinavir)聯(lián)合使用的療效。洛匹那韋已在體外被證明有抗SARS-CoV活性[18]。在一項(xiàng)非隨機(jī)、開放臨床試驗(yàn)中，152名疑似SARS患者接受了的利巴韋林和糖皮質(zhì)激素的治療。而另外41名確診的SARS患者采用洛匹那韋(400 mg)和利托那韋(100 mg)的聯(lián)合治療，治療組在d 10的拭鼻實(shí)驗(yàn)的平均病毒負(fù)荷量降到檢測限以下。與歷史對(duì)照組相比，SARS相關(guān)癥狀消退，病情進(jìn)展較輕，且無不良反應(yīng)報(bào)告。

在另一項(xiàng)22名SARS患者的開放標(biāo)記、非隨機(jī)臨床研究中，9名患者接受了皮下注射干擾素-1(IFN)，初始劑量為9 lg·d-1，持續(xù)2 d，并根據(jù)病情進(jìn)展逐漸增加劑量到15 lg·d-1，共10 d。9例患者全部存活且副反應(yīng)較少[19]。

2.1.2MERS藥物治療 利巴韋林(含或不含干擾素/皮質(zhì)類固醇)是MERS暴發(fā)期間的主要治療手段。在一項(xiàng)回顧性分析中，20名患者接受口服利巴韋林和皮下注射PEG-IFN-2α治療，劑量為180 lg/周，持續(xù)2周[20]。利巴韋林的初始劑量為2 000 mg，隨后根據(jù)肌酐清除率調(diào)整為200～1 200 mg,而24例接受支持性護(hù)理和皮質(zhì)激素治療的患者為對(duì)照組。在MERS確診后14 d，治療組的存活率為70%,對(duì)照組為29%。診斷后28 d，治療組的存活率為30%，而對(duì)照組的存活率為17%[20]。在另一項(xiàng)病例研究中，一名69歲的希臘患者在吉達(dá)感染了MERS后，口服洛必那韋/利托那韋(400/100 mg，每日兩次)、PEG-IFN (180 lg 皮下注射，每周一次，持續(xù)12周)和利巴韋林(從診斷后d 13開始，2 000 mg初始劑量,后續(xù)1 200 mg每8 h，持續(xù)8 d)。治療開始兩天后，檢測不到病毒血癥。然而，在診斷后14周，在病人的糞便、呼吸道分泌物和血清中檢測到病毒RNA。盡管存活時(shí)間延長，但病人還是診斷后2個(gè)月死于膿血性休克[21]。

2.2 具有治療冠狀病毒感染潛力的藥物由于新爆發(fā)的傳染性疾病(如SARS和MERS)，已有的治療方案往往不起作用，因此迫切需要新療法。傳統(tǒng)藥物研發(fā)由于開發(fā)周期非常長，往往無法滿足要求。而“老藥新用”可能為新型冠狀病毒的治療提供一個(gè)新的突破口。首先，如果這些藥物的安全性已經(jīng)得到充分的驗(yàn)證，只要在體外和動(dòng)物研究中被證實(shí)具有治療作用，那它們可用于抗擊新型冠狀病毒的第一線。其次，這些藥物比較容易得到，可以相對(duì)快速地提供給具有緊急使用授權(quán)的患者。

齊多夫定最初是在1964年作為一種抗癌藥物被開發(fā)出來的,1985年，人類發(fā)現(xiàn)齊多夫定對(duì)人類免疫缺陷病毒(HIV)活性具有抑制作用。兩年后，它成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的藥物[22]。

目前，關(guān)于已上市的藥物用于抗病毒感染(包括冠狀病毒)治療的研究已經(jīng)有不少被報(bào)道。接下來,本文將總結(jié)幾類對(duì)MERS-CoV和SARS-CoV具有抗病毒活性的藥物，同時(shí)也包括一些對(duì)其他病毒家族有作用、廣譜的，并在臨床上用于其他病毒感染的藥物。需要強(qiáng)調(diào)的是，本文所述的治療方案僅限于學(xué)術(shù)研究討論，不推薦直接用于臨床。

2.2.1抗瘧藥 抗瘧藥氯喹、阿莫地喹、甲氟喹對(duì)SARS和MERS-CoV冠狀病毒都有效[23-25]。氯喹是美國FDA批準(zhǔn)的抗瘧藥，也可用于治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗炎[26]。氯喹在體外對(duì)多種病毒有抑制作用。在體內(nèi)對(duì)包括登革熱病毒(DENV)、托加病毒(CHIKV)、尼帕病毒、流感病毒、艾滋病毒以及埃博拉病毒(EBOV)有效。氯喹的抗病毒作用包括非特異性地阻止病毒早期進(jìn)入宿主細(xì)胞，或抑制病毒后期在宿主細(xì)胞復(fù)制。氯喹在酸性細(xì)胞器中(如核內(nèi)體、高爾基囊泡和溶酶體)積聚。在這些細(xì)胞器中藥物質(zhì)子化可導(dǎo)致囊泡pH增加。病毒依靠這些酸性細(xì)胞器進(jìn)入宿主細(xì)胞、復(fù)制和后代成熟。MERS-CoV進(jìn)入細(xì)胞依賴于蛋白酶(proteases)。二肽基肽酶4(DPP4)是一種功能性的病毒受體[27]。細(xì)胞蛋白酶激活病毒spike糖蛋白(如Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)及cathepsin家族)[28]。氯喹可能對(duì)這些蛋白酶中的任何一種都有影響。氯喹還影響細(xì)胞高爾基體的糖基化，從而影響病毒蛋白運(yùn)動(dòng)和成熟。氯喹的抗病毒作用可使SARS-CoV的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體的糖基化缺陷[29]。

氯喹的廣譜抗病毒活性使它可以“老藥新用”的方式治療新型冠狀病毒和其它新發(fā)病毒感染。盡管氯喹的體內(nèi)活性在MERS或SARS動(dòng)物模型中還沒有報(bào)道。這種藥物抗其它病毒的活性報(bào)道的臨床前和臨床研究結(jié)果不一致。氯喹的血漿穩(wěn)定濃度在小鼠和人約10 μmol·L-1，這一濃度落在其抗MERS-CoV(3.6 μmol·L-1)和抗SARS-CoV(2.3 μmol·L-1)的有效EC50值范圍內(nèi)[30]。小鼠試驗(yàn)證明氯喹可提高流感和埃博病毒感染的存活率。臨床研究表明，氯喹能有效地降低無癥狀HIV患者的病毒負(fù)荷[31]。但是氯喹治療CHIKV和DENV病毒感染的結(jié)果不相一致[32-33]。

氯喹的廣譜抗病毒的研究報(bào)道有助于抗MERS、SARS和COVID-19的治療。氯喹的可藥性(drugability)特點(diǎn)包括胃腸道吸收快、成本低(我國具有成熟的氯喹生產(chǎn)線)、良好的體內(nèi)分布。氯喹可能是最佳的與其它抗病毒藥物聯(lián)合用藥的候選者。但是還需要增強(qiáng)對(duì)其抗病毒藥效學(xué)、血漿濃度和毒理學(xué)的研究[34]。羥基氯喹由于其與氯喹相似的藥理作用但毒性低，可以作為替代品。抗瘧藥阿莫地喹也有體外抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性，其抑制絲狀病毒復(fù)制的機(jī)制和作用與氯喹相似[30]。阿莫地喹耐受性好，已經(jīng)用于許多國家抗瘧治療。阿莫地喹聯(lián)合青蒿琥酯(artesunate)在2013-2016年EVD病毒流行期間顯著降低死亡率[35]。WHO已經(jīng)報(bào)道了阿莫地喹用于非靈長類動(dòng)物EVD模型的研究。此外，甲氟喹(mefloquine)可能也是一種具有抗MERS、SARS活性的奎寧衍生物[25]。

2.2.2干擾素 (interferons) 干擾素(IFNs)已FDA批準(zhǔn)用于丙型肝炎等適應(yīng)癥。盡管IFN-α能夠減緩小鼠和靈長類動(dòng)物體內(nèi)的SARS-CoV的復(fù)制過程[36-37]，但I(xiàn)FN-α對(duì)SARS患者的治療效果不一(見2.1.1節(jié))。從體外研究來看，另一種I型干擾素IFN-β1a可能比IFN-α單獨(dú)或聯(lián)合IFN-γ使用更有效[38-40]。在體外實(shí)驗(yàn)中，IFN-β和IFN-γ聯(lián)合使用對(duì)抗SARS-CoV有協(xié)同作用[40]。

體內(nèi)外的臨床前研究表明，如果在疾病早期給予MERS患者IFN-β2b單用或與利巴韋林聯(lián)合使用，可能產(chǎn)生治療效果[41, 42]。然而，在臨床試驗(yàn)中，IFN-α2b(與其他治療聯(lián)合使用)并沒有產(chǎn)生療效 (見2.1.2節(jié))。與IFN-β2a(EC50=160.8 IU·mL-1)、IFN-α2b(EC50=21.4 IU·mL-1)和IFN-c(EC50=56.5 IU·mL-1)相比，IFN-β1a (EC50=1.37 IU·mL-1)在體外對(duì)MERS-CoV的活性抑制作用更強(qiáng)。目前一項(xiàng)評(píng)估IFN-β1b(與洛品那韋/利托那韋聯(lián)合)對(duì)MERS-CoV的作用隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。研究表明IFN-β亞型(1a和1b)與其他抗病毒藥物聯(lián)合具有療效，因?yàn)闈撛诘膮f(xié)同組合可以減少有效藥物劑量和IFN的不良反應(yīng)[43]。

2.2.3激酶抑制劑 蛋白激酶參與了許多重要細(xì)胞通路的調(diào)節(jié)。Dyall等[25]通過細(xì)胞篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了兩種Abelson (Abl)激酶抑制劑(伊馬替尼和達(dá)沙替尼)可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV感染。兩種化合物均能顯著抑制MERS-CoV和SARS-CoV活性，其EC50值為微摩爾，細(xì)胞毒性較低。其中，Abl2被認(rèn)為是MERS-CoV和SARS-CoV病毒入侵的關(guān)鍵，這可能是伊馬替尼能抑制這兩種病毒入侵的原因[44]。最近一項(xiàng)關(guān)于MERS-CoV體外感染的系統(tǒng)激酶組學(xué)分析研究表明，ERK/MAPK和PI3K/Aκt/mTOR信號(hào)通路在病毒感染過程發(fā)揮了特殊作用[45]。隨后，針對(duì)這些信號(hào)通路，使用ERK/MAPK激酶抑制劑司美替尼(selumetinib)和曲美替尼(trametinib)，發(fā)現(xiàn)在MERS-CoV感染前或感染后的抑制率可以達(dá)到95%以上[45]。此外，曲米替尼對(duì)MERS-CoV的抑制作用明顯強(qiáng)于塞魯米替尼，提示ERK/ MAPK信號(hào)通路的特異性中間體可能是病毒生命周期中早期(病毒進(jìn)入)和晚期(病毒復(fù)制)事件的關(guān)鍵靶點(diǎn)。相比之下，索拉菲尼(Raf-1、B-Raf抑制劑)(ERK/MAPK信號(hào)通路的組成部分)的抑制劑，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，如果在感染前添加，MERS-CoV的抑制率可達(dá)90%，但如果在感染后添加，其抑制率則降到30%以下，表明Raf激酶主要參與了病毒生命周期的早期事件。此外，感染后使用Raf激酶抑制劑達(dá)拉非尼(dabrafenib)，其抑制活性也大大減弱。mTOR抑制劑西羅莫司(sirolimus)或埃維莫司(everolimus)，在MERS-CoV感染前或感染后的抑制率都在60%左右，表明mTOR在MERS-CoV感染中起著作用。Wang等[46]最近的一項(xiàng)臨床研究，通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療之中添加使用西羅莫司和糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥H1N1肺炎和急性呼吸衰竭患者的療效。發(fā)現(xiàn)西羅莫司可以改善患者的預(yù)后，包括減少缺氧和多器官功能障礙，提高病毒清除率。

2.2.4肉桂硫胺(cinanserin或cinnamamine) 1960年代，美國藥企Squibb合成了一種5-羥色胺抑制劑，即肉桂硫胺(代號(hào)SQ 10643；這種代號(hào)是美國國立衛(wèi)生研究院NIH系統(tǒng)設(shè)置的，表明NIH參與了這一藥物的研發(fā))。肉桂硫胺分子式C20H24N2OS，分子量340.482。動(dòng)物試驗(yàn)表明它有抗羥色胺作用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用、免疫抑制作用和消炎作用[47]。這種藥物早期作為免疫抑制劑用于狗的腎移植，可增加腎移植狗的生存率而沒有顯著骨髓抑制作用。對(duì)于腎移植狗，它的主要副作用是每天重復(fù)劑量超過40 mg·kg-1·d-1時(shí)產(chǎn)生的肝毒性。當(dāng)靜脈輸注藥物(0.5 mg·kg-1·min-1)時(shí)，致死劑量為100 mg·kg-1[48]。對(duì)精神分裂癥、躁狂癥和類癌綜合征患者進(jìn)行了小規(guī)模臨床試驗(yàn)觀察到肉桂硫胺的良好效果，患者口服劑量是600～800 mg·d-1(10 mg·kg-1)。在短期治療用藥最大劑量為1 200 mg·d-1(20 mg·kg-1)[49]。雖然在人體沒有觀察到明顯的副作用，但進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)被FDA暫停。因?yàn)樵诖笫箝L期高劑量(120 mg·kg-1·d-1，持續(xù)59～81周)給藥后發(fā)現(xiàn)該藥可誘發(fā)肝癌[50]。上述數(shù)據(jù)表明，此藥短期、低劑量使用可能是安全的。

由歐盟的4家研究機(jī)構(gòu)和中國的4家研究機(jī)構(gòu)(包括中科院上海藥物所)參與的《中歐SARS診斷和抗病毒項(xiàng)目》課題組在我國2003年SARS后，提出肉桂硫胺的老藥新用策略[47]。他們將SARS-CoV的3C樣蛋白酶(3CLpro)的同型結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)與肉桂硫胺進(jìn)行分子對(duì)接，表明該藥對(duì)酶的活性區(qū)結(jié)合較好。表面等離子共振(SPR)技術(shù)證明肉桂硫胺與SARS-CoV和HCoV-229E均可結(jié)合。該藥的IC50值是5 μmol·L-1。在無毒性的濃度范圍內(nèi)，該藥針對(duì)冠狀病毒RNA的復(fù)制和感染性病毒顆粒的IC50值分別是19和34 μmol·L-1。肉桂硫胺可能是一種有效的控制SARS的藥物。

2.2.5核酸合成抑制劑 多種RNA/DNA合成抑制劑對(duì)包括SARS-CoV和MERS-CoV等病毒具有廣譜活性。肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，如利巴韋林、麥考酚酸和咪唑比等，可抑制核酸的從頭合成過程中的重要步驟。利巴韋林已與干擾素聯(lián)合應(yīng)用于臨床，用于治療丙型肝炎等病毒感染。利巴韋林已用于SARS和MERS (見2.1)，利巴韋林在體外對(duì)MERS-CoV的抑制作用較弱，而關(guān)于利巴韋林對(duì)SARS-CoV的的抑制作用的數(shù)據(jù)則有些矛盾[36, 38, 51]。

霉酚酸(MPA)是一種預(yù)防器官排斥反應(yīng)的免疫抑制劑，具有廣譜抗病毒活性，并具有抗真菌、抗菌、抗癌和抗銀屑病的特性[52-54]。MPA在體外對(duì)SARS-CoV的抑制活性較弱，但對(duì)MERS-CoV有較好的抑制活性[51，55]。其前藥霉酚酸酯可改善口服生物利用度[56]。咪唑立賓(mizoribine)也是一種用于器官移植的免疫抑制劑，在體外已經(jīng)顯示出對(duì)HCV和牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)的活性，被作為利巴韋林/IFN聯(lián)合治療HCV感染的替代方案[57-58]。

化療藥物吉西他濱(gemcitabine)在體外具有抗MERS-CoV和SARS-CoV活性[25]。它通過抑制核糖核苷酸還原酶，從而抑制嘧啶的生物從頭合成，從而抑制病毒RNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，并在小鼠白血病病毒模型中顯示了體內(nèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性[59-60]。

2.2.6蛋白酶抑制劑 MERS-CoV和SARS-CoV需要宿主的蛋白酶來激活其包膜糖蛋白，才能通過內(nèi)體或非內(nèi)體途徑進(jìn)入細(xì)胞。因此，宿主細(xì)胞蛋白酶也是潛在的靶點(diǎn)，其抑制劑作為潛在的抗病毒藥物正在研究[61]。絲氨酸蛋白酶TMPRRSS2通過非內(nèi)體途徑介導(dǎo)MERS-CoV 和SARS-CoV的進(jìn)入[28, 62-64]。甲磺酸卡莫司他用于治療慢性胰腺炎，可抑制TMPSSR2介導(dǎo)的糖蛋白對(duì)MERS-CoV、SARS-CoV和流感病毒的激活[61, 65-67]。半胱氨酸蛋白酶抑制劑K11777目前正處于治療寄生蟲感染的臨床開發(fā)階段。K11777對(duì)冠狀病毒(MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV-229E)、絲狀病毒(EBOV、Marburg病毒)和副粘病毒(Nipah病毒)具有廣譜活性[68]。Zhou等證明了卡莫司他和K11777對(duì)SARS-CoV有抑制活性，而EBOV僅被K11777抑制，這表明這些病毒所需的宿主蛋白酶不同[68]。E-64-D是一種內(nèi)泌體半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，目前正處于治療肌營養(yǎng)不良癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。E-64-D也能抑制絲狀病毒細(xì)胞進(jìn)入[69-70]。由于病毒依賴于特定的宿主絲氨酸或半胱氨酸宿主蛋白酶，因此需要進(jìn)一步了解宿主蛋白酶與病毒發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，從而選擇合適蛋白酶抑制劑，確定最有效的治療方案。

洛吡那韋(lopinavir)是HIV蛋白酶的抑制劑，臨床上用于治療HIV感染[71]。但其在體外也具有抑制MERS-CoV和SARS-CoV，添加時(shí)間實(shí)驗(yàn)表明該藥物在病毒進(jìn)入的早期階段起作用[23]。因?yàn)槁灞啬琼f的生物利用度很低，它常與細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑利托那韋聯(lián)合使用，以增加血液濃度[71]。洛吡那韋/利托那韋治療可降低MERS 非人靈長類模型的死亡率。洛吡那韋可以靶向SARS-CoV的主要蛋白酶(Mpro)[72]，但它也可以作用于冠狀病毒在細(xì)胞內(nèi)的其他復(fù)制過程，因此需要更多的研究來充分理解洛必那韋的作用機(jī)制。在2003年SARS暴發(fā)期間，在公開臨床試驗(yàn)中使用洛吡那韋/利托那韋聯(lián)合利巴韋林治療的患者病程較輕，致死率較歷史對(duì)照組有所降低[17-18]。

2.2.7蛋白質(zhì)合成抑制劑 蛋白合成抑制藥能夠靶向抑制蛋白質(zhì)合成，從而抑制冠狀病毒，通過與藥物聯(lián)合治療，將具有抗冠狀病毒的潛力。依米汀(emetine)是一種天然的植物生物堿，茴香霉素是一種抗生素，都具有抑制蛋白質(zhì)的伸長的作用，被用于抗原生動(dòng)物[73-74]。此外，依米汀的合成衍生物去氫依米汀(dehydroemetine)，其副作用較少，目前也正在藥物開發(fā)階段[75]。茴香霉素(anisomycin)最初作為肽基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在使用，被發(fā)現(xiàn)可以激活MAP激酶信號(hào)通路[76]。除了具有抑制MERS-CoV和SARS-CoV的活性外，埃米汀和茴香霉素也具有抑制動(dòng)物小核糖核酸病毒腦心肌炎病毒的活性[77]。茴香霉素在體外有抗脊髓灰質(zhì)炎病毒活性[78]。高三尖杉酯堿(omacetaxine mepesuccinate)是一種植物性生物堿，是一種抗癌藥物，于2012年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療慢性髓系白血病。高三尖杉酯堿可抑制MERS-CoV、牛冠狀病毒、人腸道冠狀病毒和乙型肝炎病毒[79-80]。

2.2.8血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)系統(tǒng)藥物對(duì)肺冠狀病毒感染的最新研究 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，簡稱RAS)由血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)及其同源血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)和血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)1型和2型受體(AT1，AT2)組成。ACE將10肽Ang I轉(zhuǎn)變?yōu)?肽Ang Ⅱ；而ACE2將Ang Ⅱ切除一個(gè)殘基生成Ang-(1-7)，繼而阻斷Ang Ⅱ并抑制ACE[81, 82]。從而，ACE2軸負(fù)調(diào)節(jié)ACE活性(Fig 1)。

Fig 1 Relationship between ACE, angiotensins and ACEI

以前人們主要關(guān)注RAS在血壓穩(wěn)態(tài)和心血管疾病中的作用[83]，現(xiàn)在也開始重視RAS在肺病理生理中的作用。肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)20%的ACE[84]。因此，肺血管中大量的ACE可將Ang I轉(zhuǎn)換為Ang Ⅱ，引起血管收縮、血流量降低，導(dǎo)致通氣/灌流不匹配和組織缺氧。 ACE2主要在Clara 細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生。在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和/或呼吸機(jī)誘發(fā)的肺損傷(VILI)時(shí)，生成ACE2的能力受損，導(dǎo)致ACE活性占主導(dǎo)地位[85-86]。活性氧(ROS)、NADPH氧化酶和過氧化氫(H2O2)是RAS和ACE的上游調(diào)節(jié)劑[7]。RAS誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)第二信使及其下游信號(hào)。在正常情況下ROS和RAS之間的相互作用維持肺功能的完整性。在ARDS和VILI條件下，ROS和RAS的相互作用失常，導(dǎo)致肺部損傷[85, 87]。

ACE系統(tǒng)與呼吸系統(tǒng)的相互作用很早就闡明了。主要是ACE-AngⅡ軸的可引起肺毛細(xì)血管收縮，降低氣血交換。Ferrario等[88]報(bào)道了ACEI和AngⅡ受體抑制劑對(duì)心臟ACE2酶的作用，指出ACE抑制的綜合結(jié)果是減少AngⅡ的形成和延緩Ang(l-7)的代謝。ACE2本身也可增加AngⅡ的代謝。Imai等[89]2005年報(bào)告ACE2和血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2)對(duì)小鼠嚴(yán)重急性肺損傷有保護(hù)作用，而ACE、血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅱ1a型受體(AT1a)則誘發(fā)肺水腫、損害肺功能；缺乏ACE的小鼠表現(xiàn)出明顯的疾病改善，并且重組ACE2單抗對(duì)小鼠嚴(yán)重急肺損傷有保護(hù)作用。ACE2受體與SARS-CoV的聯(lián)系因此引起注意。

從5個(gè)新型冠狀病毒肺炎暴發(fā)初期病人支氣管肺泡灌洗液中分離出來的病毒全基因組序列與SARS-Cov全基因組序列79.5%相同。新型冠狀病毒與SARS-CoV共用ACE2受體進(jìn)入上皮細(xì)胞[4, 12]。冠狀病毒表面S蛋白影響病毒對(duì)宿主的感染與傳播。S1亞基結(jié)合細(xì)胞表面受體，S2亞基幫助病毒進(jìn)入細(xì)胞。SARS-CoV spike糖蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析表明，上調(diào)S1的C端結(jié)構(gòu)域1(CTD1s)有利于病毒結(jié)合[90]。人冠狀病毒NL63(HCoV-NL63)感染細(xì)胞的3D模型表明[91]，感染的第一步是通過硫酸乙酰肝素蛋白多糖(或稱HS proteoglycan；mucin)與靶細(xì)胞(如LLC-Mk2細(xì)胞系)的ACE2受體蛋白相互作用，觸發(fā)網(wǎng)格蛋白(clathrin)，隨后囊泡被動(dòng)力蛋白(dynamin)切斷，導(dǎo)致病毒內(nèi)吞，形成囊泡(vesicle)。后者通過肌動(dòng)蛋白皮質(zhì)，完成細(xì)胞骨架重組。最后，內(nèi)體微環(huán)境(endosomal microenvironment)的酸化使病毒基因組成功融合并釋放到細(xì)胞質(zhì)中。由于發(fā)現(xiàn)阻止SARS表面糖蛋白與ACE2的相互作用可能抑制SARS進(jìn)入宿主細(xì)胞，Adedeji等人提出了3種制止SARS-CoV疾病的策略并篩選了相應(yīng)的3種抑制劑: 1)抑制早期SARS-S-ACE2相互作用；2)抑制clathrin L活性; 3)阻止融合[28]。

目前尚難斷定ACEI抑制劑在COVID-19和SARS中的利弊，因?yàn)闆]有直接的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可供參考。我們也不知道ACEI是否可以與ACE2結(jié)合從而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，但至少ACEI可舒張肺毛細(xì)血管。外源性Ang-(1-7)皮下或注射給藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎大部切除大鼠可誘發(fā)心臟副作用包括高血壓、心肌肥厚和纖維化。ACEI藥物雷米普利(ramipril)可對(duì)抗這種副作用[92]。ACE活性增加或ACE2活性下降可能會(huì)促進(jìn)肺損傷[93]。重組人ACE2抗體(rhACE2；GSK2586881)的臨床Ⅱ期結(jié)果表明rhACE2是安全的。每天兩次輸注可導(dǎo)致血漿Ang Ⅱ快速下降，Ang-(1-7)和Ang-(1-5)水平增加，以及血漿IL-6濃度下降[94]。卡托普利可促進(jìn)ACE2-Ang(1-7)-Mas軸的表達(dá)，抑制ACE1、AngⅡ和AT1受體[95]。

2.3 尚在開發(fā)中的藥物

2.3.1抑制MERS-CoV和SARS-CoV的潛在靶點(diǎn) 除了老藥新用外，還需要研發(fā)新的抗病毒藥物或育苗來對(duì)付新冠狀病毒，新設(shè)計(jì)藥物通常靶向病毒生命周期、宿主上相關(guān)通路的重要靶標(biāo)蛋白。瑞德西韋(remdesivir、GS-5734)和BCX4430等兩種核苷抑制劑有可能成為廣譜抗病毒藥物，它們作用于病毒RNA所依賴的RNA聚合酶[96-97]。這兩種藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)MERS-CoV和SARS-CoV均有抑制作用。特別是瑞德西韋，在美國首例VODID-19確診病例中有優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，目前已經(jīng)通過綠色通道，在我國快速進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

SARS-CoV和MERS-CoV等冠狀病毒的表面糖蛋白(S)由兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，S1包含細(xì)胞外結(jié)合所需的受體結(jié)合域(RBD)，S2含有膜融合釋放所需的融合肽。SARS-CoV的內(nèi)吞作用是通過RBD與宿主細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2)受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。膜上的組織蛋白酶L裂解S蛋白，使S2融合蛋白暴露，S2再與膜融合并釋放病毒RNA。因此，組織蛋白酶L、ACE2-SARS-S1復(fù)合物、S2融合肽都可能是抑制SARS-CoV進(jìn)入的合適靶點(diǎn)[98]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，病毒進(jìn)入抑制劑、病毒蛋白酶和解旋酶均可有效抑制MERS-CoV和SARS-CoV[98]。宿主細(xì)胞上的蛋白酶，如木瓜蛋白酶和3C樣蛋白酶，也可以作為潛在的抗病毒靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儠?huì)裂解非結(jié)構(gòu)蛋白，而這正是病毒成熟所需要的步驟?，F(xiàn)有的大多數(shù)蛋白酶抑制劑都屬于“自殺”式蛋白酶抑制劑，即不可逆地結(jié)合到靶標(biāo)上。而如果可以設(shè)計(jì)成可逆的蛋白酶抑制劑，將可能具有更大的潛力，因?yàn)槎拘愿。∪四褪苄愿眯99]。此外，近年來對(duì)解旋酶抑制劑的研究表明，N端金屬結(jié)合域、鉸鏈域和NTP/解旋酶域這三個(gè)域靶點(diǎn)具有開發(fā)新藥的潛力[100]。

2.3.2RNA干擾 定向RNA干擾(RNAi)技術(shù)可以通過基因沉默，從而對(duì)新型病毒進(jìn)行特異性治療[101]。最近的研究表明，小干擾RNA (siRNA)或短發(fā)夾RNA可以抑制病毒基因的表達(dá)，從而阻斷培養(yǎng)細(xì)胞中SARS-CoV的復(fù)制[102-103]。小干擾RNA 藥物siSC2-5，在經(jīng)鼻給藥后，可靶向SARS-CoV開放閱讀框1和S蛋白，從而降低非人靈長類的SARS發(fā)病[173]。目前已有幾種用于治療病毒感染的RNAi療法進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，包括TKM-Ebola，它是一種治療EBOV的siRNA/脂質(zhì)納米顆粒[101, 104-105]。由于病毒基因組測序目前可以在很短的時(shí)間內(nèi)完成，這項(xiàng)技術(shù)在新發(fā)現(xiàn)病毒的治療上將有很大的潛力，特別是在新型病毒暴發(fā)流行的情況下。RNA干擾目前的主要障礙在于如何確定合適的病毒靶標(biāo)，以及解決藥物在體內(nèi)對(duì)靶細(xì)胞的傳遞效率。

2.3.3肽類病毒進(jìn)入抑制劑 多肽具有陽離子兩親性質(zhì)，使其容易進(jìn)入細(xì)胞膜，并可以在病毒進(jìn)入時(shí)，對(duì)細(xì)胞與病毒膜的融合進(jìn)行干擾。針對(duì)包膜病毒的肽類病毒進(jìn)入抑制劑的研發(fā)目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展[106]，如艾滋病毒抑制劑恩福韋肽(enfuvirtide)就是從HIV gp41的兩親環(huán)/c-螺旋七肽重復(fù)域中提取的一種含有36個(gè)殘基肽。通過尋找融合蛋白序列的兩親性序列，并進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，已經(jīng)成為開發(fā)病毒(包括MERS-CoV和SARS-CoV)的肽抑制劑的有效手段[107-109]。此外，可以通過化學(xué)修飾，提高多肽藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和生物利用度，提高其在臨床應(yīng)用潛力[110-112]。

3 觀點(diǎn)與展望

高特異性和廣譜抗病毒藥物都各有各的優(yōu)勢，抗病毒藥物可以在“廣譜”和“高度特異性”之間靈活選擇[113]。高特異性的藥物，針對(duì)特定病毒或病毒家族，雖然活性譜較窄，但具有較高的藥效和較低的毒性，不過這種藥物也容易產(chǎn)生耐藥[113]。與之相反，廣譜抗病毒藥物通常靶向宿主因素或信號(hào)通路，作用的范圍廣，比較不容易產(chǎn)生耐藥，但藥物的毒性往往較大、活性較低和療效較慢。

我們關(guān)于抗病毒藥物開發(fā)的大部分經(jīng)驗(yàn)來自對(duì)慢性病毒感染的研究。雖然針對(duì)DNA病毒的抗病毒開發(fā)策略已經(jīng)成功地開發(fā)出一系列專門針對(duì)病毒蛋白的藥物，但這種策略在RNA病毒上并不太成功，因?yàn)镽NA病毒比DNA病毒的變異率更高，從而更容易產(chǎn)生耐藥性。

3.1 聯(lián)合用藥為了達(dá)到更好的抗病毒效果，往往采用的兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后應(yīng)用，從而增加藥物的療效、為了減輕藥物的毒副作用、并可以避免病毒出現(xiàn)耐藥性。藥物的聯(lián)合使用可以是廣譜抗病毒藥與特定抗病毒藥、作用機(jī)理不同的藥物、或針對(duì)病毒生命周期不同步驟的藥物。將一種或多種有效的活性組合，將有可能大大提高對(duì)新型冠狀病毒暴發(fā)的治療效果。但是聯(lián)合用藥有時(shí)也可能產(chǎn)生相反的結(jié)果。所以合理的聯(lián)合用藥，應(yīng)以提高療效和(或)降低不良反應(yīng)為基本原則。聯(lián)合用藥時(shí)，藥物的相互作用，應(yīng)包括影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用，應(yīng)包括影響藥效學(xué)的相互作用。已經(jīng)有人提出建立一個(gè)包含藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和傳染病生物學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫，這將能夠更好地指導(dǎo)藥物的聯(lián)合使用[114]。

許多現(xiàn)有藥物具有廣譜抗病毒活性的潛力，并且已經(jīng)在臨床上用于治療其他病毒感染。此外，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的藥物也可考慮用于聯(lián)合治療。但應(yīng)當(dāng)對(duì)每種組合進(jìn)行謹(jǐn)慎的藥理學(xué)評(píng)估，以避免藥物不良反應(yīng)及疾病方面的禁忌癥。新型廣譜復(fù)制抑制劑，如瑞德西韋 (Gilead Sciences)，免疫調(diào)節(jié)劑(如硝唑胺;類固醇;他汀類藥物和正在開發(fā)的針對(duì)冠狀病毒的直接作用抗病毒藥物是聯(lián)合用藥方案。

3.2 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)病毒蛋白晶體結(jié)構(gòu)的解析為合理設(shè)計(jì)藥物提供了新的途徑?；诘鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)研究，通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選的方法可以快速篩選出能與病毒靶標(biāo)結(jié)合，具有活性的化合物。HIV-1蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)是最成功例子之一。在HIV-1蛋白酶結(jié)構(gòu)發(fā)表后僅6年，沙奎那韋就創(chuàng)紀(jì)錄地從實(shí)驗(yàn)室走上臨床，并于1995年被批準(zhǔn)用于治療艾滋病[115-117]。從1995年到2000年，有6種通過合理設(shè)計(jì)針對(duì)HIV-1的抗病毒藥物被批準(zhǔn)上市。此外，基于已知病毒蛋白晶體結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助方法還成功地指導(dǎo)了多個(gè)HCV NS3/NS4A蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)和合成，如肽酶、特拉匹韋和博西潑韋[118-120]。

目前SARS-CoV和MERS-CoV病毒蛋白酶Mpro和PLpro的晶體結(jié)構(gòu)被解析出來[121]。這些結(jié)構(gòu)已經(jīng)被用于設(shè)計(jì)和開發(fā)對(duì)蛋白酶活性位點(diǎn)具有高結(jié)合親和力的抑制劑。這些結(jié)構(gòu)的確定可以為新型冠狀病毒肺炎的藥物開發(fā)提供新的病毒靶點(diǎn)。

4 結(jié)論

當(dāng)前新冠肺炎來勢洶洶，盡管政府采取了諸多強(qiáng)有力的防控措施，有效遏制病情的快速發(fā)展，但是病毒還是在一個(gè)多月感染了6萬多人，死亡上千人。目前針對(duì)COVID-19的研究剛剛起步，臨床上極度缺乏針對(duì)性治療藥物，迫切需要尋找和開發(fā)新的治療方法和藥物。而開發(fā)新的針對(duì)性藥物及病毒疫苗需要大量的時(shí)間和費(fèi)用，無法滿足疫情控制和臨床上的迫切需求。而“老藥新用”則可能提供一個(gè)新的突破口，在已上市藥物中篩選出能夠抑制病毒活性的藥物，將是一個(gè)更好的選擇。由于已上市藥物的安全性已經(jīng)得到充分的驗(yàn)證，只要在體外和動(dòng)物研究中被證實(shí)具有治療作用，就可以快速用于抗擊疫情的第一線。此外，這些藥物比較容易獲得，可以相對(duì)快速地提供給具有緊急使用的患者。本文總結(jié)多種對(duì)MERS-CoV和SARS-CoV具有抗病毒活性的已上市藥物，包括一些對(duì)其他病毒有作用、相對(duì)廣譜藥物，希望能夠?qū)Ξ?dāng)前抗擊疫情有所幫助。

我們成功戰(zhàn)勝了2003的SARS，今年的新冠肺炎我們也將必勝，但是病毒也在快速變異，將來還可能有新的冠狀病毒卷土重來，使已有的診療方案失效。因此，在尋找病毒特效藥的同時(shí)，也需要注意已有廣譜藥物抗病毒的收集(如中藥或已有藥物)，和新廣譜藥物研發(fā)。在面對(duì)新病毒和疫情時(shí)，可以從一系列備選藥物中快速找到抗病毒的診療方案，并采用聯(lián)合用藥的方法，以提高藥效，降低不良反應(yīng)，并減少耐藥性，從而能夠面對(duì)各種新舊病毒的挑戰(zhàn)。