王丹陽，譚 倩，秦嘉敏，郭惠宇，矯 操，張 亮，鐘興武

（1.中山大學(xué)中山眼科中心海南眼科醫(yī)院（海南省眼科醫(yī)院）//海南省眼科學(xué)重點實驗室，海南 ?？?570311；2.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院，廣東 深圳 518000；3.香港理工大學(xué)眼視光學(xué)院，香港 999077）

近視是目前全球面臨的主要公共衛(wèi)生問題之一。中國兒童青少年近視率居高不下、不斷攀升，近視低齡化、重度化日益嚴重，已成為關(guān)系國家和民族未來的大問題［1］，但目前近視的發(fā)病機制仍在進一步探索中。脈絡(luò)膜是位于視網(wǎng)膜與鞏膜之間的一層富含血管的組織，它在營養(yǎng)視網(wǎng)膜、調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜營養(yǎng)代謝等方面發(fā)揮著重要作用［2-4］。既往研究發(fā)現(xiàn)在正視化的過程中脈絡(luò)膜可以通過自身調(diào)節(jié)以及釋放相關(guān)的生長因子調(diào)控鞏膜的生長［5-6］，動物研究也證明給予光學(xué)離焦后會有明顯的脈絡(luò)膜厚度（choroidalthickness，CT）改變，提示脈絡(luò)膜可能參與調(diào)控近視的發(fā)生發(fā)展［5-8］，可能可以通過對CT的觀察來預(yù)測近視的發(fā)展。黃斑中心凹下CT與近視度數(shù)存在相關(guān)性，目前國外大多數(shù)研究表明黃斑中心凹下CT與近視度數(shù)存在相關(guān)性［9-11］，以橫斷面研究偏多，但國內(nèi)相關(guān)研究較少。近視的發(fā)生發(fā)展規(guī)律存在種族差異，脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)特征也有種族差異［12-13］，周邊CT變化也有可能影響近視的進展［14］。另外，雖然存在爭議，但是年齡在脈絡(luò)膜厚度變化中也有一定影響，隨年齡增加眼軸增長，CT也會有相應(yīng)生理性改變［10，15-16］，單純的橫斷面研究不能完全排除年齡的影響。因此有必要進行國內(nèi)人群脈絡(luò)膜厚度的縱向追蹤研究并同時關(guān)注周邊部脈絡(luò)膜情況。因此，本研究采用橫斷面研究與縱向研究結(jié)合的方法，能更好的去除年齡等其他個體差異因素，動態(tài)地觀察黃斑中心凹及周圍3 mm范圍內(nèi)各方位脈絡(luò)膜厚度改變，進一步探討近視相關(guān)的脈絡(luò)膜厚度變化。

1 材料與方法

1.1 基本資料

本研究團隊與香港理工大學(xué)眼視光學(xué)院聯(lián)合研究，一部分橫斷面調(diào)查招募2017年1月1日至2018年6月1日就診于海南省眼科醫(yī)院的健康學(xué)齡兒童，一部分縱向追蹤研究為香港特區(qū)新界東華三院馬錦燦紀(jì)念小學(xué)2年級班同學(xué)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡6～18歲，雙眼最佳矯正視力≥1.0，能配合眼科檢查的健康或屈光不正少年兒童。排除標(biāo)準(zhǔn)：屈光不正以外的眼病及全身病，散光度數(shù)不超過2.00 D；既往眼外傷或眼部手術(shù)史；既往角膜塑形鏡、漸進鏡或接受其他近視治療?？v向研究納入標(biāo)準(zhǔn)為雙眼最佳矯正視力≥1.0，能配合眼科檢查的健康或屈光不正少年兒童。排除屈光不正以外的眼病及全身病，散光度數(shù)不超過2.00 D，排除既往眼外傷或眼部手術(shù)史，排除既往角膜塑形鏡、漸進鏡或接受其他近視治療。

1.2 檢查方法

所有被檢者使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（美多麗）進行雙眼睫狀肌麻痹，每10 min 1次共3次，末次點眼10 min后檢查瞳孔對光反射，對光反射消失后先行電腦驗光（WAM-5500，Grand Seiko Co.Ltd，日本）再行主覺驗光，光學(xué)生物測量儀（IOLmaster 500，Carl Zeiss Far East Co Ltd，德國）測量眼軸長度（每只眼測量5次取平均值）。運用光學(xué)相干斷層掃描（Spectralis OCT，Heidelberg Engi?neering，德國）測量脈絡(luò)膜厚度，該項檢查在暗室中完成（照度低于10 lux），排除周圍環(huán)境干擾，測量前為矯正不同屈光度放大率對厚度測量的影響，輸入屈光度矯正，采用增強深度成像（enhanced depth imaging，EDI）模式，對黃斑區(qū)進行3次9 mm的水平及垂直掃描（每幅圖像均為100幅掃描圖像疊加而成）。受試者采用坐位、內(nèi)注視，檢查者根據(jù)受試者注視情況調(diào)整焦點至圖像清晰后在自動追蹤模式下獲取圖像，所有圖像質(zhì)量＞20 dB，測量時使用1∶1 μm，圖像放大兩倍模式，針對3次水平掃描及3次垂直掃描進行總共6次測量，取平均值。具體測量方法可參見作者另一篇相關(guān)論文［17］。光學(xué)相干斷層掃描檢查完成后，由兩名研究員測量黃斑中心凹下（SF）及鼻側(cè)（N）、顳側(cè)（T）1、3 mm，上方（S）、下方（I）1、3 mm脈絡(luò)膜厚度，測量者不被告知受試者一般信息和所測圖像的時間點，且兩名研究員在不同時間分別測量，測量結(jié)果計算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC），最終以兩名研究員測量結(jié)果平均值納入統(tǒng)計。為避免脈絡(luò)膜厚度晝夜節(jié)律變化對研究結(jié)果的影響，所有檢查均在上午10到12點完成。本研究所有檢查均得到納入兒童家長知情同意，并通過海南省眼科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，縱向研究受試者在1年后重復(fù)以上眼部檢查。

橫斷面研究及縱向研究所有檢查及隨訪均由同一研究團隊完成，確保檢查和測量的一致性。橫斷面研究及縱向研究最終均使用右眼數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析，橫斷面研究測量數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)分布檢驗部分不符合正態(tài)分布，故以用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M（P25～P75）表示，多組之間的不同位點的脈絡(luò)膜厚度比較采用多組秩和檢驗（Kruskal-WallisH檢驗）。兩名獨立研究員脈絡(luò)膜測量數(shù)據(jù)之間符合性采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評估。縱向研究測量數(shù)據(jù)結(jié)果中一年前后的屈光度不符合正態(tài)分布，采用配對秩和檢驗，脈絡(luò)膜厚度測量數(shù)據(jù)結(jié)果經(jīng)正態(tài)分布檢驗服從正態(tài)分布，基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和1年后數(shù)據(jù)比較使用配對t檢驗，等效球鏡變化、眼軸長度變化及脈絡(luò)膜厚度變化的相關(guān)性采用秩相關(guān)檢驗（Spearman檢驗），近視組等效球鏡變化、眼軸長度變化及脈絡(luò)膜厚度變化與正視遠視組比較采用成組秩和檢驗（Mann-WhitneyU）。以P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

海南省眼科醫(yī)院共招募195名學(xué)齡兒童（詳見表1），脈絡(luò)膜厚度測量結(jié)果（圖1）可見黃斑中心凹下（SF）250（204～314）μm，中心凹上方1 mm（S1）251.33（214～313.67）μm，中心凹上方3 mm（S3）257.33（216～306.67）μm，中心凹下方1 mm（I1）250.67（201～298.67）μm，中心凹下方3 mm（I3）232.33（200.33～272.67）μm，中心凹顳側(cè)1 mm（T1）266.67（225～330）μm，中心凹顳側(cè)3 mm（T3）264.33（214.33～320.67）μm，中心凹鼻側(cè)1 mm（N1）215（172～269.33）μm，中心凹鼻側(cè)3 mm（N3）136.33（102.67～174）μm，以黃斑中心凹為中心向鼻側(cè)和下方變薄，向顳側(cè)和上方變厚，最薄點位于鼻側(cè)3 mm處，最厚位于顳側(cè)1 mm處（圖1），兩名研究者測量脈絡(luò)膜厚度ICC為：SF：0.985，N1：0.988，N3：0.925，T1：0.997，T3：0.993，S1：0.974，S3：0.776，I1：0.931，I3：0.950，符合度良好。

表1 總體人群基本情況Table 1 Overview of total participants［M（P25～P75）］

圖1 后極部脈絡(luò)膜厚度分布Fig.1 Topographic changes of macular choroidal thickness

2.2 不同屈光組黃斑區(qū)各方位脈絡(luò)膜厚度比較

按等效球鏡度數(shù)將受試者分為遠視組（SE＞0.50 D），正視組（0.50 D≥SE＞-0.50 D），低度近視組（-0.50 D≥SE＞-3.00 D），中度近視組（-3.00 D≥SE＞-6.00 D），高度近視組（SE≤-6.00 D）。各分組年齡，等效球鏡度數(shù)，眼軸長度，各象限脈絡(luò)膜厚度見表2，各測量部位脈絡(luò)膜厚度在不同屈光分組中有顯著差異，近視組脈絡(luò)膜厚度少于正視、遠視組，近視分組中，近視度數(shù)越高，各測量點脈絡(luò)膜厚度越薄，詳見表3。各屈光不正組后極部脈絡(luò)膜分布一致性良好，基本為以黃斑中心凹為中心，由上方向下方，由顳側(cè)向鼻側(cè)脈絡(luò)膜厚度逐漸減少分布。

2.3 縱向研究比較1年前后學(xué)齡兒童各方位脈絡(luò)膜厚度變化

在香港馬錦燦紀(jì)念小學(xué)2年級同學(xué)中選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)兒童共50人進行為期一年的隨訪，比較其屈光度數(shù)、眼軸長度和脈絡(luò)膜厚度的變化。一年后完成隨訪人數(shù)為45人，失訪率10%。招募兒童年齡（7.07±0.25）歲，其中男22人，女23人，結(jié)果顯示隨訪一年后兒童球鏡度數(shù)降低，向近視方向發(fā)展，柱鏡度數(shù)輕度降低，與一年前比較無統(tǒng)計學(xué)差異，眼軸長度與一年前比較增長，各測量點脈絡(luò)膜厚度與一年前比較均有不同程度的減少，除顳側(cè)及下方3 mm以外，各方位脈絡(luò)膜厚度變薄均有統(tǒng)計學(xué)差異。其中黃斑中心凹下減少最為顯著，減少了（28.19±3.99）μm，1 mm范圍測量點脈絡(luò)膜厚度較3mm范圍脈絡(luò)膜厚度減少多，提示眼球后極部生長速度較快（表4，圖2）。

表2 各組人群年齡、等效球鏡度及眼軸長度比較Table 2 Comparison of age，SE，AXL among different degrees of myopia groups［M（P25～P75）］

表3 各組不同象限脈絡(luò)膜厚度比較Table 3 Topographic variations of choroidal thickness［M（P25～P75）］

2.4 相關(guān)分析

眼軸長度變化與等效球鏡度變化呈負相關(guān)（r=-0.609，P＜0.001），即等效球鏡越趨于近視，眼軸增長越多。中心凹鼻側(cè)3 mm及下方1 mm和3 mm脈絡(luò)膜測量點厚度變化與等效球鏡度變化正相關(guān)，即等效球鏡度越趨于近視，中心凹鼻側(cè)和下方脈絡(luò)膜厚度變薄越多。除中心凹顳側(cè)3 mm和鼻側(cè)3 mm外其他脈絡(luò)膜測量點厚度變化均與眼軸長度變化呈負相關(guān)，即眼軸增加越多，脈絡(luò)膜厚度減少越多。脈絡(luò)膜各測量點之間互相正相關(guān)，即各測量點厚度變化趨勢一致。

2.5 縱向研究中近視組及正視遠視組脈絡(luò)膜厚度變化

根據(jù)兒童屈光狀態(tài)，將基礎(chǔ)等效球鏡度數(shù)＜-0.25 D，以及基礎(chǔ)等效球鏡度數(shù)≥-0.25 D但1年后等效球鏡度數(shù)＜-0.25 D的兒童分為近視組（n=13），將基礎(chǔ)等效球鏡度數(shù)和1年后隨訪等效球鏡度數(shù)均≥-0.25 D的兒童分為正視遠視組（n=32）。對比等效球鏡、眼軸長度以及脈絡(luò)膜厚度一年之后的變化，結(jié)果提示近視組等效球鏡度數(shù)降低顯著大于正視遠視組，近視組眼軸增長大于正視遠視組（P＜0.001），除鼻側(cè)、顳側(cè)3 mm外，脈絡(luò)膜各測量點厚度減少均顯著大于正視遠視組（表5），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Mann-WhitneyU檢驗，P＜0.05）。

3 討論

目前研究表明脈絡(luò)膜變薄與眼軸增長、近視度數(shù)增加有一定關(guān)系［18］，但大多數(shù)研究著眼于黃斑中心凹的脈絡(luò)膜厚度改變，對黃斑中心凹周圍厚度的研究較少，不能全面了解近視發(fā)生發(fā)展過程中后極部脈絡(luò)膜的變化。本研究通過橫斷面研究觀察了黃斑中心凹周圍3 mm以內(nèi)的不同屈光情況下的脈絡(luò)膜厚度分布情況，結(jié)果提示不同屈光度的受試者脈絡(luò)膜厚度均呈現(xiàn)從上方向下方變薄、從顳側(cè)向鼻側(cè)變薄的趨勢，為進一步了解屈光狀態(tài)對脈絡(luò)膜厚度的影響，我們進行了為期一年的縱向觀察，比較了近視組及正視遠視組黃斑中心凹及鄰近脈絡(luò)膜厚度的變化情況，兩組均呈現(xiàn)以黃斑中心凹為中心向周圍環(huán)形變薄的趨勢，但近視組變薄更顯著。

表4 隨訪1年前后各參數(shù)比較Table 4 Demographics change in the Study after 1-year follow up ［M（P25～P75），］

表4 隨訪1年前后各參數(shù)比較Table 4 Demographics change in the Study after 1-year follow up ［M（P25～P75），］

1）means P ＜0.05.SE means Spherical equivalent.SF means subfoveal macular；T1，T3 refer to 1 mm and 3 mm temporal to the macular；N1，N3 are the location 1 mm and 3 mm nasal to macular respectively；I1 and I3 represent 1 mm and 3 mm inferior to macular respectively；S1 and S3 mean the location 1 mm and 3 mm superior to macular respectively.

圖2 隨訪1年前后各方位脈絡(luò)膜厚度比較Fig.2 Topographic changes of macular choroidal thickness after 1-year follow-up

既往研究表明脈絡(luò)膜厚度在后極部的分布并不是一致的，其中鼻側(cè)和下方較薄，上方和顳側(cè)較厚［15，19-20］，本研究與既往研究結(jié)果相同。為進一步了解不同屈光度患者后極部黃斑區(qū)及周圍各方位脈絡(luò)膜厚度分布，本研究將受試者分為遠視組、正視組及高中低近視組進行進一步的比較，結(jié)果顯示各組脈絡(luò)膜厚度均呈現(xiàn)出在水平方向上由顳側(cè)向鼻側(cè)變薄，在垂直方向上從上方向下方變薄的趨勢，與總體的變化趨勢一致。推測脈絡(luò)膜厚度的這種非一致性分布可能與眼球生長發(fā)育特點有關(guān)，但是目前僅停留在推測階段，缺乏確實的實驗證據(jù)。部分學(xué)者推測脈絡(luò)膜向下和向鼻側(cè)變薄與鞏膜后極部生長方向有關(guān)，隨著眼球的增長，視神經(jīng)視盤有向鼻側(cè)傾斜的趨勢［21］，也有學(xué)者提出可能與胚胎裂的向下閉合有關(guān)［22-23］，具體機制需要動物試驗進一步驗證。

表5 近視組和正視遠視組組數(shù)據(jù)變化對比Table 5 Comparison of parameters between different refractive groupsM（P25～P75）

本研究中不同屈光不正組隨近視度數(shù)加深，黃斑中心凹下及周圍各方位脈絡(luò)膜厚度均逐漸變薄，且黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度與眼軸及屈光度數(shù)的相關(guān)性較旁中心凹更強。Xiong等［10］研究結(jié)果與本研究相似，其近視組與正視組相比中心凹區(qū)域較旁中心凹區(qū)域變薄明顯。Manjunath等［24］研究結(jié)果表明與旁中心凹相比，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度與近視屈光度相關(guān)性更為密切。Read等［25］研究表明近視兒童黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度比正視組薄16%，兩組黃斑中央?yún)^(qū)厚度平均相差58 μm，而旁中心凹區(qū)兩組平均相差37 μm。本研究中低度近視與正視組中心凹下脈絡(luò)膜厚度相差61 μm，高度近視組與正視組相差更多，達104 μm。提示在近視發(fā)展中，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜變化較周邊更加敏感，推測這種脈絡(luò)膜厚度改變可能與眼球的離心生長以及視網(wǎng)膜的生長有關(guān)，具體仍需進一步實驗驗證。這同時也提示了黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度可能是近視發(fā)展的一個敏感性指標(biāo)，在將來大數(shù)據(jù)研究的支持下，我們可能可以根據(jù)黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜厚度變化來預(yù)測近視患者的近視發(fā)展。

雖然橫斷面研究結(jié)果顯示后極部脈絡(luò)膜厚度呈現(xiàn)以黃斑中心凹為中心，向上方和顳側(cè)變厚，向下方及向鼻側(cè)變薄的趨勢，但是這種分布在近視的發(fā)展中是否呈現(xiàn)一致性還不能確定。因此，為了解近視對不同區(qū)域的脈絡(luò)膜厚度的影響，我們進行了縱向觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪一年以后，所有被檢查兒童脈絡(luò)膜厚度均變薄，且中心凹變薄最明顯，中心凹周圍1 mm區(qū)域脈絡(luò)膜厚度變薄稍低于中心凹，中心凹外3 mm區(qū)域變薄程度最小。Ohsugi等［26］對34名兒童脈絡(luò)膜厚度進行縱向觀察，結(jié)果與本研究一致。我們將基礎(chǔ)等效球鏡度數(shù)和1年后隨訪等效球鏡度數(shù)均≥-0.25 D的兒童分為正視遠視組，其余為近視組，進一步分析了一年前后的各方位的脈絡(luò)膜厚度比較，結(jié)果顯示近視組與正視遠視組的兒童黃斑中心凹及周圍1 mm范圍內(nèi)的脈絡(luò)膜厚度均呈現(xiàn)變薄的趨勢，其中以黃斑中心凹變薄最為顯著，即兩組脈絡(luò)膜變化趨勢與總體的變化趨勢一致。這同時也與本研究中的橫斷面研究結(jié)果相符，提示在近視發(fā)展過程中黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度變化的敏感性要高于黃斑中心凹周圍區(qū)域。橫斷面研究中各屈光組脈絡(luò)膜由上方向下方變薄、顳側(cè)向鼻側(cè)變薄的分布與縱向研究中脈絡(luò)膜厚度以黃斑中心凹為中心，呈環(huán)形向周圍逐漸變薄的趨勢不完全一致，且各屈光組變化趨勢一致，故推測更多與眼球的生長規(guī)律相關(guān)，而與屈光狀態(tài)關(guān)系不大。

由于此次橫斷面研究最終納入人群年齡在7～16歲，即小學(xué)到初中兒童，且海南地區(qū)近視率與國內(nèi)其他地區(qū)比較偏低，董彥會等進行的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示海南省青少年兒童的近視患病率為41.2%，顯著低于全國水平（57.2%）［27］。故高度近視兒童納入數(shù)量較少，脈絡(luò)膜厚度標(biāo)準(zhǔn)差略偏大，但分析發(fā)現(xiàn)高度近視組兒童后極部脈絡(luò)膜厚度分布規(guī)律與其他各組一致性良好，數(shù)據(jù)有一定代表性，在后續(xù)研究中，研究組還將進一步納入高度近視兒童的數(shù)據(jù)探索分析。

綜上所述，青少年兒童的后極部黃斑區(qū)的脈絡(luò)膜厚度呈現(xiàn)不一致的分布，隨近視的進展，黃斑中心凹及黃斑中心凹周圍脈絡(luò)膜厚度呈現(xiàn)非對稱性的改變，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度較周邊脈絡(luò)膜厚度對近視的發(fā)展更為敏感，隨訪觀察脈絡(luò)膜厚度的變化可能可以在一定程度上預(yù)測近視的發(fā)展。