蘇 亮，徐 逸，陸 崢，3，施慎遜，徐一峰

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神科，上海 200040；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200032；3.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065）

精神分裂癥患者急性期興奮激越癥狀非常常見［1］，研究顯示精神科新入院患者中伴有激越癥狀表現(xiàn)的患者中精神分裂癥比例高達(dá)64.3%，其中嚴(yán)重激越患者為31.0%［2］。第二代抗精神藥物中齊拉西酮速效針劑是臨床上常用的快速控制激越癥狀的藥物劑型，也是目前我國國內(nèi)唯一的速效新型抗精神病藥的針劑。我們?cè)鴮?duì)齊拉西酮、氟哌啶醇、氯硝西泮3種針劑治療中國人群精神分裂癥患者進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，結(jié)果顯示綜合療效和不良反應(yīng)，在中國精神分裂癥患者人群中，齊拉西酮針劑治療急性期激越癥狀優(yōu)于氟哌啶醇、氯硝西泮針劑［3］。但影響齊拉西酮針劑療效的因素尚不清楚，故我們進(jìn)行Meta回歸以了解齊拉西酮針劑治療精神分裂癥患者激越癥狀的療效、安全性及影響療效的因素。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和檢索策略：英文分別為PubMed、Web of Knowledge、EMBASE、Cochrane Library等，檢索詞為schizophrenia，agitation，injection，intra?muscular；中文數(shù)據(jù)庫為萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）和維普網(wǎng)等，中文檢索詞包括：精神分裂癥，激越，興奮，針劑，注射液，肌注等。文獻(xiàn)檢索策略參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)制定［4］，檢索時(shí)均使用截詞符以提高查全率；并從近半年精神科相關(guān)雜志（中華精神科雜志、中國神經(jīng)精神疾病雜志、上海精神醫(yī)學(xué)等）及檢索后的相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行手工回溯檢索［5］。

1.2 檢索結(jié)果

中英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索均不限定初始檢索時(shí)間，最后的檢索截止時(shí)間為2019年6月18日，第1和第2作者在4個(gè)外文數(shù)據(jù)庫和4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫中共檢索到研究文獻(xiàn)14篇，英文和中文分別為5及9篇，其中Daniel等［6］報(bào)道了兩個(gè)治療劑量組均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。入組文獻(xiàn)及篩查文獻(xiàn)等情況見圖1。

1.3 篩查文獻(xiàn)

文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告的聲明（CONSORT）為標(biāo)準(zhǔn)參照進(jìn)行［7］。具體納入標(biāo)準(zhǔn)為：①研究對(duì)象為精神分裂癥的患者；②研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照研究或有明確盲法的自身對(duì)照研究；③統(tǒng)計(jì)方法正確；④數(shù)據(jù)完整，報(bào)告了可供Meta分析的療效數(shù)據(jù)和/或不良反應(yīng)數(shù)據(jù)等［8］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)非隨機(jī)對(duì)照研究；②缺乏可供Meta分析的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；③綜述文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；④重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)［8］。最終鑒定和篩選用于更詳盡評(píng)價(jià)的全文文獻(xiàn)（n=22），最后排除8篇研究（個(gè)案報(bào)道3篇，研究對(duì)象為兒童1篇，缺乏Meta分析數(shù)據(jù)2篇，回顧性研究1篇，研究對(duì)象為急診病人1篇），最終有14篇可納入Meta分析（圖1）。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估、分級(jí)及數(shù)據(jù)收集

對(duì)納入的文獻(xiàn)分別由兩位評(píng)價(jià)者（Su，Xu）獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。如果兩位評(píng)價(jià)者意見不一致時(shí)討論解決，如仍存在分歧請(qǐng)第3位評(píng)價(jià)者（Lu或Shi）。根據(jù)Cochrane手冊(cè)中偏倚風(fēng)險(xiǎn)量表（Risk of Bias，RoB）對(duì)各納入研究進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估［4］。激越癥狀療效指標(biāo)數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)提取，分別由兩位評(píng)價(jià)者（Su，Xu）獨(dú)立完成，錄入數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行交叉核對(duì)。納入Meta分析的研究情況詳見表1。

圖1 研究入組流程圖Fig.1 Flowchart of included studies

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用統(tǒng)計(jì)軟件Stata 14.1進(jìn)行Meta分析和Meta回歸：療效指標(biāo)為激越癥狀量表的治療前后的變化，以療效的效應(yīng)值為應(yīng)變量，性別、年齡、治療前PANSS量表總分、是否合并口服抗精神病藥物等為協(xié)變量，進(jìn)行Meta回歸模型分析［9］。發(fā)表性偏倚的分析采用漏斗圖來評(píng)估所納入文獻(xiàn)的偏倚情況［10］。采用GRADE（Grades of Recommendation，Assessment，Development and Evaluation）方法判斷主要結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)水平［11］。

2 結(jié)果

2.1 納入研究特征

共有14篇文獻(xiàn)納入最終的Meta分析和Meta回歸模型，其中英文5篇，中文9篇；齊拉西酮針劑治療前后樣本量分別為1 197和1 149，患者平均年齡26～39.9歲，基線PANSS量表總分的均值介于78～106之間，多數(shù)研究中男性居多（表1）。其中4項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，10項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。根據(jù)GRADE方法［11］，主要結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)水平為“中度”。其中1項(xiàng)研究納入了兩個(gè)劑量組的齊拉西酮針劑的比較（Daniel 2004［6］），兩組齊拉西酮針劑治療的劑量分別為10 mg每日四次和20 mg每日四次。所有入組研究中14項(xiàng)研究為隨機(jī)對(duì)照研究；各納入研究的入組樣本的平均年齡、性別構(gòu)成、具體治療實(shí)施方案等詳見表1。

2.2 齊拉西酮針劑治療前后激越癥狀的療效

對(duì)入選的14篇文獻(xiàn)15個(gè)比較進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，精神分裂癥患者激越癥狀齊拉西酮針劑治療前后比較存在異質(zhì)性［Heterogeneity：Tau2=1.19；I2=96.5%，df=37（P=0.000）］，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析（圖2），并進(jìn)行亞組分層分析。發(fā)表性偏倚的不對(duì)稱性檢驗(yàn)顯示治療前后比較無發(fā)表性偏倚（Begg′s Test，Number of Studies=15，Z=1.29，P=0.198，圖3）。隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析的結(jié)果顯示，精神分裂癥患者經(jīng)過齊拉西酮針劑治療后激越癥狀明顯好轉(zhuǎn)，［合并SMD=2.04，95%CI（1.47，2.61），P=0.000］；根據(jù)PANSS分?jǐn)?shù)進(jìn)行亞組分析顯示兩組療效均顯著（SMD分別為1.21和2.92），但低分組異質(zhì)性較大（兩組I2分別為87.4%和53.3%，圖2）。敏感性分析的結(jié)果顯示合并效應(yīng)受單個(gè)研究的影響均較小，納入或排除某個(gè)研究對(duì)合并效應(yīng)的影響很小，合并效應(yīng)的結(jié)果穩(wěn)定性較好（圖4）。

表1 納入Meta分析和Meta回歸的14個(gè)研究概括Table 1 summaries of included studies in Meta analysis and Meta regression

2.3 齊拉西酮針劑的不良反應(yīng)發(fā)生率

齊拉西酮針劑治療的不良反應(yīng)發(fā)生率主要包括：頭昏（發(fā)生率約10.4%，下同），嗜睡（約13.1%），心動(dòng)過速（約12.2%），心電圖異常（約9.5%）和錐體外系反應(yīng)（約24.3%）等，報(bào)道的總體不良事件發(fā)生率約28.1%～55%，只有一項(xiàng)研究報(bào)道了臨床意義的QTc延長，但未報(bào)道具體值［20］。

2.4 療效影響因素的Meta回歸

齊拉西酮針劑治療精神分裂癥患者激越癥狀的Meta回歸分析顯示，療效與基線PANSS分?jǐn)?shù)（t=5.57，P=0.011）、合并使用口服抗精神病藥物（t=4.07，P=0.027）有關(guān)，與文獻(xiàn)發(fā)表語種（t=-0.57，P=0.625）、年齡（t=0.74，P=0.539）無關(guān)，女性相對(duì)于男性有療效更優(yōu)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異趨勢(shì)（t=-2.95，P=0.060）。

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

Meta回歸是基于文獻(xiàn)的二次數(shù)據(jù)分析，其優(yōu)點(diǎn)是可充分利用以前發(fā)表研究的數(shù)據(jù)、使用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型整合現(xiàn)有信息，給臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［25］。本研究結(jié)果顯示齊拉西酮針劑治療精神分裂癥患者激越癥狀療效顯著，其療效與治療前病情嚴(yán)重度有關(guān)，Meta回歸的結(jié)果也顯示合并使用口服抗精神病藥物者療效更好，療效可能存在抗精神病藥物已成為精神分裂癥患者治療的首選［25］。雖然非典型抗精神病藥物針劑在激越癥狀的治療中越來越重要，但相關(guān)的研究結(jié)果并不多，其療效的影響因素也并不明確。我們既往曾通過網(wǎng)絡(luò)Meta分析，比較中國人群精神分裂癥患者激越癥狀肌注藥物治療，綜合排序結(jié)果顯示齊拉西酮療效和可接受度優(yōu)于氟哌啶醇和氯硝西泮，可以作為精神分裂癥患者激越癥狀的一線治療［3］。本研究的結(jié)果同樣顯示齊拉西酮針劑治療精神分裂癥患者的激越癥狀療效顯著，且Meta回歸的結(jié)果顯示基線激越癥狀較重者治療效果更好，同時(shí)齊拉西酮針劑的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)抗精神病藥物明顯降低。

表1 納入Meta分析和Meta回歸的14個(gè)研究概括，續(xù)上Table 1 Summaries of included studies in Meta Analysis and Meta Regression

圖2 齊拉西酮針劑肌注治療激越癥狀的療效的森林圖Fig.2 Forest plot of efficacy on ziprasidone injection for agitation

圖3 發(fā)表性偏倚分析的倒漏斗圖Fig.3 Funnel plot of publication bias

本次研究的對(duì)象不再局限于中國人群患者，Meta回歸的結(jié)果顯示文獻(xiàn)發(fā)表的語種亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示中國人群患者齊拉西酮針劑治療的效果可能與其他人群一致，齊拉西酮針劑的療效可能無種族差異［26］。我們的研究結(jié)果與Kishi等［27］在日本人群精神分裂癥患者中的研究結(jié)果一致，即抗精神病藥物對(duì)于精神分裂癥的療效可能無明顯的種族差異。盡管統(tǒng)計(jì)指標(biāo)上Meta回歸結(jié)果未達(dá)到顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本研究提示齊拉西酮針劑的療效可能存在性別差異的趨勢(shì)（P=0.060，接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），與Haddad等［28］的報(bào)道一致，均提示女性患者可能對(duì)抗精神藥物治療的反應(yīng)更佳。

雖然精神分裂癥患者急性期往往依從性差，特別是急性期激越癥狀明顯時(shí)，我國《激越患者精神科處置專家共識(shí)》仍推薦非藥物干預(yù)是精神病性激越精神科處置第一步，當(dāng)非藥物控制激越效果不佳時(shí)，考慮采取通過口服給藥或者肌肉注射藥物干預(yù)［2］。而肌肉注射治療起效快，有助于快速緩解激越相關(guān)癥狀，降低伴有攻擊暴力行為或傾向患者的風(fēng)險(xiǎn)［18］。本研究顯示合并口服藥物者療效更佳，故可考慮針劑肌肉注射控制激越癥狀的同時(shí)予以口服給藥。但有學(xué)者認(rèn)為，齊拉西酮針劑肌肉注射時(shí)，不應(yīng)合并使用其他口服抗精神病藥物［3］。故臨床實(shí)踐中，仍應(yīng)根據(jù)患者的情況個(gè)體化制定治療方案。

圖4 齊拉西酮針劑治療激越癥狀的敏感性分析Fig.4 Sensitivity analysis plot of ziprasidone injection for agitation

3.2 研究局限

本研究存在以下不足之處：首先，Meta回歸要求納入Meta分析的研究數(shù)不能太少，推薦10篇以上，本研究納入14項(xiàng)研究15個(gè)比較，數(shù)量相對(duì)偏少，且其中部分研究的樣本量也較小，可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚；其次，由于Meta分析結(jié)果存在異質(zhì)性，盡管我們采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，但對(duì)研究結(jié)果的解釋仍需要謹(jǐn)慎；最后，由于臨床實(shí)踐中齊拉西酮針劑肌肉注射時(shí)合并口服抗精神病藥物存在爭議，故以上的研究結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)，以期得出更加全面的結(jié)論，從而更有利于精神分裂癥患者激越癥狀治療的臨床實(shí)踐。

3.3 研究意義

本研究的結(jié)果可以為臨床決策提供有價(jià)值的信息，齊拉西酮針劑肌肉注射治療精神分裂癥患者激越癥狀的療效顯著，不良反應(yīng)較少；治療前激越癥狀嚴(yán)重者、口服給藥者療效更好，年齡、人種等不影響齊拉西酮針劑的療效，女性可能療效更好。