高思佳，楊 桃，周雪林，王 丹，陳 興，吳詩(shī)華，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都611137； 2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039； 3.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都610075； 4.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100069)

肝性腦病通常是肝臟重癥疾病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)、以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)為表現(xiàn)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，肝性腦病屬“昏迷”“神昏”等范疇，其發(fā)生多由濕熱疫毒之邪侵犯肝臟，致肝失條達(dá)，肝病及脾，脾失健運(yùn)，腸道傳導(dǎo)失司，肺濁上攻，神明被擾所致。肝主疏泄，具有通條全身氣機(jī)，通而不滯，散而不郁的作用；大腸為傳化之府，腑之最下，糟粕匯集之所，主傳化糟粕，具有瀉而不藏、以通為用的特點(diǎn)[2]。通腑開(kāi)竅可作為肝性腦病的治療方法，治療上宜急下而存正。中藥保留灌腸是在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，用藥物保留灌腸降低血氨水平，如大黃[3]、赤芍、麝香、冰片、梔子及郁金提取液等。該方法在治療肝性腦病中越來(lái)越引起臨床工作者的重視。但對(duì)于其治療效果，各研究報(bào)道不一致。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)回顧中藥保留灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療肝性腦病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，以評(píng)價(jià)中藥保留灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物對(duì)于肝性腦病的治療效果，以期為肝性腦病的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：RCT，無(wú)論是否實(shí)施盲法、分配隱藏以及報(bào)道退出和失訪情況；語(yǔ)言為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：肝性腦病患者，其診斷依據(jù)均符合肝性腦病診斷治療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)；種族、國(guó)籍、年齡及性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組患者給予去除誘因、對(duì)癥支持等綜合治療，包括限制蛋白飲食，保肝，維持水、電解質(zhì)平衡，抗感染，補(bǔ)充血漿及支鏈氨基酸等；觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥保留灌腸，將具有開(kāi)竅醒神、通腑攻下的中藥水煎取液配制成灌腸液，按照所需劑量進(jìn)行保留灌腸。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)為臨床治療總有效率。顯效，臨床癥狀顯著改善，血氨水平正常，神志清醒；有效，臨床癥狀有所改善，血氨水平降低，神志狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)；無(wú)效，臨床癥狀、血氨水平和神志狀態(tài)無(wú)好轉(zhuǎn)?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)次要結(jié)局指標(biāo)包括血氨水平、肝功能水平[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；觀察組患者的中藥給藥途徑非灌腸給藥或又聯(lián)合應(yīng)用其他西藥；原文未提供相關(guān)數(shù)據(jù)且無(wú)法向作者索??；綜述性或護(hù)理性文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、MEDLINE、中國(guó)知網(wǎng)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、重慶維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年6月。中文檢索詞包括“保留灌腸”“灌腸”“中藥”“中醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”“肝性腦病”“肝昏迷”“肝厥”“腦病”“對(duì)照”及“隨機(jī)對(duì)照”；英文檢索詞包括“retention enema”“enema”“enema prescription”“hepatic encephalopathy”“hepatic coma”及“randomized controlled trial”。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，檢索策略經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢索后確定，輔以灰色文獻(xiàn)檢索，即與本領(lǐng)域?qū)＜乙约巴ㄐ抛髡呗?lián)系獲得上述檢索未能獲取的重要信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與該研究作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，隨后對(duì)初步納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，用以評(píng)定文獻(xiàn)是否符合要求。資料提取內(nèi)容主要包括：納入研究的基本信息，包括研究題目、作者及發(fā)表時(shí)間等；研究對(duì)象的基線特征，包括性別、年齡均值和標(biāo)準(zhǔn)差等；干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法；分配隱藏的實(shí)施，方法是否正確；基于結(jié)局指標(biāo)的基線情況，是否具有良好的可比性；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，有無(wú)失訪或退出；如有失訪，是否采用意向性治療分析；選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚的來(lái)源。本研究未以盲法作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，是因?yàn)楸狙芯考{入研究的干預(yù)措施均設(shè)計(jì)灌腸療法，施盲難以實(shí)現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

提取數(shù)據(jù)，錄入Excel軟件中，導(dǎo)入State 15.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量使用比值比(OR)作為療效指標(biāo)分析的統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，并給出95%置信區(qū)間(CI)。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性(P≥0.05，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.05，I2≥50%)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若納入研究各亞組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Egger’s線性回歸法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 346篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)479篇；通過(guò)閱讀題目與摘要排除文獻(xiàn)639篇，初步納入文獻(xiàn)228篇；進(jìn)一步閱讀全文后排除文獻(xiàn)184篇，最終納入文獻(xiàn)44篇，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Fig 1 Process of literature retrieval

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

44篇文獻(xiàn)[1-2，4-45]共涉及3 294例患者，觀察組干預(yù)措施均為中藥灌腸加西醫(yī)常規(guī)藥物治療，對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)藥物治療。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。所有研究均提及隨機(jī)分組，但部分未描述具體分組方法；分配隱藏均不清楚；選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源的信息均不詳；所有研究都進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)，顯示基線可比。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

注：①總有效率；②血氨水平；③肝功能

Note：①total effective rate; ②blood ammonia level; ③liver function index

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on comparison of total effective rates between two groups

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：44篇文獻(xiàn)[1-2，4-45]均報(bào)告了總有效率，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=1.000)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.86，95%CI=3.19～4.66，P=1.000)，見(jiàn)圖2。

2.3.2 血氨水平：32篇文獻(xiàn)[1，4-5，7-11，13，15-23，25-30，34，36-37，39，41-42，44-45]報(bào)告了血氨水平改善情況，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=96.5%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者血氨水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-2.57，95%CI=-3.10～-2.04，P=0.000)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者血氨水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on comparison of blood ammonia levels between two groups

2.3.3 肝功能：(1)18篇文獻(xiàn)[2，4，8-9，17-19，23，25-27，30，32，36-37，39-40，42]提及ALT水平改善情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=90.8%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者ALT水平復(fù)常的療效明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-1.08，95%CI=-1.45～-0.71，P=0.000)，見(jiàn)圖4。(2)19篇文獻(xiàn)[2，4，8-9，17-19，21，23，25，27，30，32，36-37，39-42]提及TBIL改善情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=91.5%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者TBIL水平復(fù)常療效明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-0.99，95%CI=-1.37～-0.61，P=0.000)，見(jiàn)圖5。

圖4 兩組患者ALT水平改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of improvements of ALT levels between two groups

圖5 兩組患者TBIL水平改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta analysis on comparison of improvements of TBIL levels between two groups

2.3.4 發(fā)表偏倚評(píng)估：針對(duì)總有效率，采用Egger’s線性回歸法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，P=0.188>0.05，提示研究間發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖6。

圖6 基于總有效率的發(fā)表偏倚評(píng)估(Egger’s法)Fig 6 Evaluation of publication bias based on total effective rate (Egger’s test)

3 討論

肝性腦病常見(jiàn)于重癥肝病患者，發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前尚無(wú)特效治療方法[1]。當(dāng)前主要的治療方法為尋找并去除誘因(如積極止血，糾正貧血，清除腸道積血，控制感染，糾正水、電解質(zhì)紊亂，消除便秘及改善肝腎功能等)，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療[46]。國(guó)內(nèi)許多臨床研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高肝性腦病的治療效果，中藥灌腸就是其中之一。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)最終納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施為中藥保留灌腸結(jié)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療，通過(guò)下段腸黏膜直接吸收藥物，減少刺激，促進(jìn)排便，減少腸內(nèi)毒物的吸收，有效達(dá)到減少血氨等有毒物質(zhì)的作用，從而發(fā)揮治療效果。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未選取同時(shí)給予多方式給藥(如口服、鼻飼及靜脈注射中藥)的干預(yù)手段，從而保證了干預(yù)因素的一致性，降低了其他干預(yù)因素混雜干擾對(duì)中藥保留灌腸治療肝性腦病效果的評(píng)估，從而降低了系統(tǒng)誤差。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，中藥保留灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療肝性腦病的療效顯著，總有效率、血氨水平及肝功能指標(biāo)水平均優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)藥物治療，提示聯(lián)合中藥保留灌腸為肝性腦病的一種有效輔助治療方式。

本次Meta分析存在一些不足：所納入的研究中大多數(shù)相對(duì)質(zhì)量不高，隨機(jī)化方法不清楚；缺乏多中心、大樣本研究，均為華人的研究報(bào)道；結(jié)局指標(biāo)較少，僅報(bào)告了總有效率、血氨水平和肝功能指標(biāo)(ALT、TBIL)，缺乏病理切片等，使Meta分析得出的結(jié)果不夠全面。

本次Meta分析通過(guò)回顧既往研究，針對(duì)中藥保留灌腸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療肝性腦病的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，所得結(jié)果支持中藥灌腸對(duì)于肝性腦病有治療作用。尚待未來(lái)的大樣本、多中心、跨種族的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究來(lái)明確中藥保留灌腸治療肝性腦病的價(jià)值，為中西醫(yī)結(jié)合治療肝性腦病提供新的依據(jù)。