徐 卓，秦旭華，王 濤,，李浩田，王 丹,，趙艷玲#

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137； 2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039)

糖尿病足是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是指糖尿病患者出現(xiàn)下肢末端神經(jīng)異常，伴有不同程度的周圍血管病變相關(guān)的足部炎癥、感染、潰瘍或深層組織破壞[1]。全球范圍內(nèi)，糖尿病患者日益增多，其中4%～10%的患者受到糖尿病足潰瘍的折磨，其終身發(fā)病率可達(dá)25%[2]。由于創(chuàng)面長(zhǎng)期愈合不良，糖尿病足患者常常需要承受疼痛、長(zhǎng)期用藥、高額醫(yī)療費(fèi)用及截肢等各種壓力，更容易焦慮和抑郁，嚴(yán)重影響患者的身心健康，甚至威脅患者生命[3]。因此，早期采用藥物進(jìn)行干預(yù)十分必要。前列地爾在臨床中常被用于治療心肌梗死或閉塞性動(dòng)脈硬化等病癥，可使末梢血管擴(kuò)張、血流量增加，并抑制血小板聚集[4]。胰激肽原酶能降解胰激肽原生成激肽，擴(kuò)張毛細(xì)血管，促進(jìn)微循環(huán)，提高感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度[5]。然而，尚缺乏對(duì)上述2藥聯(lián)合應(yīng)用療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。鑒于此，本研究進(jìn)一步對(duì)胰激肽原酶聯(lián)合前列地爾治療早期糖尿病足的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為聯(lián)合用藥提供循證依據(jù)，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：根據(jù)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為早期糖尿病足的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：在常規(guī)治療(控制飲食、調(diào)節(jié)血脂及降糖治療，合并足潰瘍者需予以清創(chuàng)處理和抗感染治療)基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用前列地爾治療，觀察組患者采用胰激肽原酶聯(lián)合前列地爾治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：有明確的療效評(píng)定指標(biāo)，包括總有效率、足背動(dòng)脈血流速度、踝肱指數(shù)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及C反應(yīng)蛋白(CRP)等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；信息不全、數(shù)據(jù)不完整或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不正確的研究；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或?qū)φ战M間隨機(jī)性差的研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類文獻(xiàn)、單純描述性研究及試驗(yàn)數(shù)據(jù)不明確的研究；觀察組或?qū)φ战M在治療過程中聯(lián)合應(yīng)用其他中藥的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Web of Science、the Cochrane Library臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年6月；針對(duì)各類數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)，采取相應(yīng)的檢索策略，中文檢索詞包括“前列地爾”“前列腺素E1”“凱時(shí)”“胰激肽原酶”“怡開”及“糖尿病足”；英文檢索詞包括“alprostadil”“prostaglandin E1”“Kaishi”“pancreatic kininogenase”“Yikai”及“diabetic foot”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立瀏覽文題和摘要，查閱相關(guān)文獻(xiàn)全文，按提前制訂的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，然后提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，如有分歧則通過討論解決。提取的資料主要包括納入研究第一作者及出版年份、樣本量、基線可比性、給藥方案及結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括是否采用隨機(jī)分組、是否隨機(jī)化隱藏、對(duì)資料收集和結(jié)果分析人員是否實(shí)施盲法、對(duì)研究評(píng)價(jià)人員是否實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、對(duì)結(jié)果是否選擇性報(bào)告及其他的偏倚產(chǎn)生原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)描述二分類變量，以均數(shù)差(MD)和95%CI來表示連續(xù)型變量，當(dāng)計(jì)量單位不同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化均屬差(SMD)及置信區(qū)間表示。納入研究異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用Q檢驗(yàn)，以I2表示，當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，表示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)，則表示存在異質(zhì)性，應(yīng)嚴(yán)格遵照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，盡可能找出異質(zhì)性原因，隨后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。繪制倒漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

根據(jù)檢索策略，初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)624篇；通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除綜述、單純性描述研究、重復(fù)性研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究后篩選出文獻(xiàn)66篇；深入閱讀全文，剔除與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)12篇[6-17]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Process of literature retrieval

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

12篇文獻(xiàn)[6-17]共涉及832例患者，觀察組患者均在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用胰激肽原酶聯(lián)合前列地爾治療，對(duì)照組患者均在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用前列地爾治療；前列地爾的常用劑量多為10 μg，胰激肽原酶的常用劑量多為40 IU。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

12篇文獻(xiàn)[6-17]中，8篇文獻(xiàn)[7-11，14-15，17]提及隨機(jī)分組，其中3篇[7，9，14]明確說明采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，僅1篇文獻(xiàn)[15]采用治療方式進(jìn)行分組；所有研究中觀察組與對(duì)照組基線情況基本一致；所有納入研究均未提及隨機(jī)隱藏，均無數(shù)據(jù)不完整以及選擇性報(bào)道。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2—3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

注：①總有效率；②足背動(dòng)脈血流速度；③踝肱指數(shù)；④TNF-α；⑤IL-6；⑥CRP

Note： ①total effective rate; ②artery flow velocity in foot dorsal; ③ankle brachial pressure index; ④TNF-α; ⑤IL-6; ⑥CRP

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總Fig 2 Summary of bias risk of involved studies

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例Fig 3 Ratio of bias risk of involved studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率：9篇文獻(xiàn)[6-8，11，13-17]報(bào)告了總有效率，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.7，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=6.54，95%CI=3.52～12.13，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of total effective rates between two groups

2.4.2 足背動(dòng)脈血流速度：8篇文獻(xiàn)[6-11，13-14]報(bào)告了治療前后足背動(dòng)脈血流速度變化情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者足背動(dòng)脈血流速度明顯快于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.16，95%CI=0.13～0.18，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者足背動(dòng)脈血流速度比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta analysis on comparison of artery flow velocity in foot dorsal between two groups

2.4.3 踝肱指數(shù)：7篇文獻(xiàn)[6-8，10-11，13-14]報(bào)告了治療前后踝肱指數(shù)變化情況，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=56%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的踝肱指數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.14，95%CI=0.13～0.16，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者踝肱指數(shù)比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta analysis on comparison of ankle brachial pressure index between two groups

2.4.4 TNF-α：3篇文獻(xiàn)[9，11-12]報(bào)告了治療前后血清TNF-α水平變化情況，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者TNF-α水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.71，95%CI=-3.12～1.71，P=0.57)，見圖7。

圖7 兩組患者TNF-α水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta analysis on comparison of TNF-α levels between two groups

2.4.5 IL-6:3篇文獻(xiàn)[9，11-12]報(bào)告了治療前后血清IL-6水平變化情況，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者血清IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.83，95%CI=-5.23～-2.42，P<0.000 01)，見圖8。

圖8 兩組患者IL-6水平比較的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta analysis on comparison of IL-6 levels between two groups

2.4.6 CRP：3篇文獻(xiàn)[9，11-12]報(bào)告了治療前后血清CRP水平變化情況，各研究間存在較大異質(zhì)性(P=0.000 4，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者血清CRP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.82，95%CI=-3.87～-1.77，P<0.000 01)，見圖9。

圖9 兩組患者CRP水平比較的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta analysis on comparison of CRP levels between two groups

2.4.7 發(fā)表偏倚評(píng)估：以總有效率的OR為橫坐標(biāo)，以O(shè)R對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，漏斗圖基本對(duì)稱，表明存在較小發(fā)表偏倚，見圖10。

圖10 總有效率的倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

糖尿病足是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其病理基礎(chǔ)為下肢微血管異常即周圍神經(jīng)病變，是由于末梢循環(huán)障礙導(dǎo)致組織缺氧，血液黏稠度升高，促進(jìn)血小板聚集以及凝血物質(zhì)的釋放，從而促使微血栓形成[2]。故糖尿病足患者病變部位一般為肢體末端微血管處，易造成炎癥、感染、潰瘍或深層組織壞疽[2]。研究結(jié)果顯示，糖尿病患者自身免疫功能降低，對(duì)感染和損傷較敏感，若下肢動(dòng)脈出現(xiàn)閉塞導(dǎo)致微血管基底增厚，促使管腔變狹窄，極大加重了微循環(huán)障礙，使病情更加惡化[18]。因此，需要及時(shí)對(duì)糖尿病患者進(jìn)行足部疾病診斷，全面評(píng)估患者的潰瘍情況，改善臨床療效，降低患者截肢率和死亡率。

前列地爾具有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管作用，能增加側(cè)支循環(huán)，活化腺苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷水平，進(jìn)而抑制血小板聚集，降低血小板黏附性，發(fā)揮改善微循環(huán)的作用[4]。胰激肽原酶屬于含唾液酸糖蛋白的一種，能促進(jìn)激肽酶釋放激肽，擴(kuò)張毛細(xì)血管與小血管，提高微血管流速，增加組織器官血流灌注流量，進(jìn)而改善纖溶系統(tǒng)活性，改善機(jī)體代謝，抑制血栓形成，防止微血管基底膜增厚，促進(jìn)微循環(huán)[5]。上述2藥對(duì)糖尿病足部潰瘍的預(yù)防和治療均有良好效果。

本研究共納入12篇原始文獻(xiàn)，共832例患者，Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明胰激肽原酶與前列地爾聯(lián)合應(yīng)用，可以更好地發(fā)揮協(xié)同作用，顯著提高了臨床總有效率，加快了足背動(dòng)脈血流速度，改善了踝肱指數(shù)，明顯降低了血清炎癥因子IL-6和CRP水平。

但是，本研究存在一定的局限性，主要包括：(1)納入原始文獻(xiàn)研究質(zhì)量不高，僅3篇明確為隨機(jī)數(shù)字表法分組，且均未描述盲法；(2)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且樣本量較?。?3)納入研究的某些觀測(cè)指標(biāo)、采用的測(cè)量單位不盡相同，可能導(dǎo)致結(jié)果存在較大異質(zhì)性，如TNF-α；(4)多數(shù)研究未描述聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)。因此，仍需開展高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步研究胰激肽原酶聯(lián)合前列地爾治療糖尿病足的有效性和安全性。