王雪蓮，商永光，張 鐳

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

二甲雙胍具有可靠的降糖作用，同時具有減少心血管事件、降低患者全因死亡率等優(yōu)點(diǎn)，一直以來作為2型糖尿病治療的首選用藥[1]。但近年來國外有研究報道二甲雙胍可致血清維生素B12水平降低[2]；體內(nèi)維生素B12的缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常及患者認(rèn)知障礙[3]。但二甲雙胍導(dǎo)致維生素B12缺乏的研究結(jié)論尚存在爭議，同時其機(jī)制及臨床影響并不明確[4]；另外，維生素B12的來源完全依靠攝入動物性食品，其缺乏情況還受到膳食結(jié)構(gòu)、年齡、遺傳及地域人群等因素的影響[5]，目前國內(nèi)僅有部分個案及短時間小樣本的觀察報道二甲雙胍相關(guān)維生素B12缺乏的情況，且結(jié)果并不一致[6-9]。為了解中日友好醫(yī)院(以下簡稱“我院”)門診及住院2型糖尿病患者口服二甲雙胍對血清維生素B12水平的影響情況，收集在我院進(jìn)行維生素血藥濃度監(jiān)測患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，明確口服二甲雙胍對2型糖尿病患者血清維生素B12水平的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2015年8月至2018年12月在我院進(jìn)行維生素血藥濃度監(jiān)測患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，排除信息資料不全及應(yīng)用維生素B12及類似物藥物的患者，分析過程中排除血清維生素B12數(shù)值異常的數(shù)據(jù)。

1.2 方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集研究對象的年齡、性別、主要診斷、糖尿病病史及維生素B12血藥濃度測定值等信息，收集研究對象6個月內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑(泮托拉唑、雷貝拉唑、奧美拉唑及埃索美拉唑等)、H2受體阻斷劑(雷尼替丁、西咪替丁及法莫替丁等)及鈣制劑(碳酸鈣、碳酸鈣D3等)應(yīng)用情況，收集研究對象3年內(nèi)(進(jìn)行維生素血藥濃度監(jiān)測之前)二甲雙胍應(yīng)用情況。根據(jù)二甲雙胍用藥情況將患者分為二甲雙胍組與對照組，比較兩組患者年齡、性別及聯(lián)合用藥情況，比較兩組患者血清維生素B12水平的差異；以血清維生素B12<200 pg/ml(148 pmol/L)為界限判定為維生素B12缺乏[10]，比較兩組患者的維生素B12缺乏情況；根據(jù)患者最近二甲雙胍服用劑量分為低劑量組(≤500 mg/d)、中劑量組(500～1 500 mg/d)和高劑量組(>1 500 mg/d)，比較三組患者血清維生素B12水平的差異；根據(jù)患者連續(xù)服用二甲雙胍時間分為1年組、1～2年組和3年及以上組，比較三組患者血清維生素B12水平的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料

共選取行維生素血藥濃度測定患者640例，排除資料不全38例，排除應(yīng)用維生素B12類似物63例(見圖1)，排除維生素B12數(shù)值異常26例(見圖2)，最終納入二甲雙胍組134例，對照組379例。二甲雙胍組患者的平均年齡57.10(20～87)歲，對照組患者的平均年齡59.51(16～90)歲，兩組患者年齡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.899，P=0.058)；二甲雙胍組患者男性比例為53.73%，對照組為47.22%，兩組患者性別的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.675，P=0.228)；二甲雙胍組患者半年內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用抗酸類藥物占比11.94%，對照組占比10.82%，兩組患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.26，P=0.750)，具有可比性。比較應(yīng)用二甲雙胍患者維生素B12缺乏組與正常組臨床特征，兩組患者平均年齡(57.67歲 vs. 56.92歲，P=0.180)、男性比例(47.22% vs. 56.12%，P=0.684)、糖尿病病史(6.92年 vs. 6.40年，P=0.373)、6個月內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用抗酸藥物占比(5.56% vs. 14.29%，P=0.234)及6個月內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用鈣制劑占比(5.56% vs. 13.27%，P=0.353)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

圖1 病例篩選納入流程Fig 1 Process of case screening and involving

圖2 排除異常值后二甲雙胍組與對照組患者血清維生素B12水平比較Fig 2 Comparison of serum vitamin B12 concentration between metformin group and control group after excluding abnormal values

2.2 應(yīng)用二甲雙胍對血清維生素B12水平的影響

二甲雙胍組患者平均血清維生素B12水平為(244.13±71.07)pg/ml，明顯低于對照組的(257.82±65.36) pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均值差為-13.69 pg/ml，P=0.042)，見圖2；二甲雙胍組患者維生素B12缺乏率為26.87%(36/134)，顯著高于對照組的17.94%(68/379)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.877，P=0.033)，見圖3。

圖3 二甲雙胍組與對照組患者維生素B12缺乏情況比較Fig 3 Comparison of vitamin B12 deficiency between metformin group and control group

2.3 二甲雙胍應(yīng)用劑量對血清維生素B12水平的影響

按二甲雙胍應(yīng)用劑量分組，低劑量組、中劑量組和高劑量組患者平均血清維生素B12水平分別為(249.85±80.60) pg/ml(n=20)、(246.91±65.84) pg/ml(n=75)及(235.84±76.71) pg/ml(n=39)，三組患者血清維生素B12水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.509，P=0.477)，見圖4。

圖4 二甲雙胍應(yīng)用劑量對患者血清維生素B12水平的影響Fig 4 Effect of medication dosage of metformin on serum vitamin B12 level

2.4 二甲雙胍應(yīng)用時間對血清維生素B12水平的影響

按二甲雙胍用藥時間分組，1年組、1～2年組和3年及以上組患者平均獎血清維生素B12水平分別(265.80±80.68) pg/ml(n=31)、(245.14±65.34) pg/ml(n=40)和(232.83±68.07) pg/ml(n=63)，三組患者血清維生素B12水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.559，P=0.035)，1年組患者的血清維生素B12水平明顯高于3年及以上組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均值差32.97 pg/ml，P=0.035)，見圖5；而連續(xù)應(yīng)用二甲雙胍3年以下患者[平均血清維生素B12水平為(254.16±72.63) pg/ml，n=71]與未應(yīng)用二甲雙胍患者[平均血清維生素B12水平為(257.82±65.36) pg/ml，n=379]血清維生素B12水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.670)。

圖5 二甲雙胍應(yīng)用時間對患者血清維生素B12水平的影響Fig 5 Effect of medication duration of metformin on serum vitamin B12 level

3 討論

二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療藥物，無論是單藥治療還是聯(lián)合用藥其安全性和可靠性都得到了廣泛的認(rèn)可[11]。胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)最為常見，但近年來其導(dǎo)致維生素B12缺乏的風(fēng)險被人們關(guān)注，有研究結(jié)果顯示，應(yīng)用二甲雙胍可使維生素B12缺乏風(fēng)險增加[12]。而維生素B12缺乏導(dǎo)致的早期臨床癥狀包括感覺異常、麻木、反應(yīng)遲鈍、記憶功能受損記及認(rèn)知功能障礙等，十分容易被誤認(rèn)為與患者年齡及糖尿病并發(fā)癥相關(guān)，所以，了解二甲雙胍相關(guān)的維生素B12缺乏風(fēng)險，定期進(jìn)行體內(nèi)維生素B12水平監(jiān)測，長期應(yīng)用二甲雙胍的高風(fēng)險患者通過補(bǔ)充維生素B12相關(guān)制劑預(yù)防維生素B12缺乏具有重要意義[13]。

本研究旨在對我院長期應(yīng)用二甲雙胍患者血清維生素B12水平及其缺乏情況進(jìn)行調(diào)查分析，納入二甲雙胍組及對照組患者的血清維生素B12數(shù)據(jù)資料符合正態(tài)分布。二甲雙胍組患者血清維生素B12低于正常標(biāo)準(zhǔn)的比例為26.87%，低于國外相關(guān)報道[2，11]，而對照組患者該比例為17.94%，高于上述其他研究，這可能與檢測方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇相關(guān)，通常認(rèn)為以血清維生素B12水平<200 pg/ml(<148 pmol/L)作為標(biāo)準(zhǔn)判定維生素B12缺乏的特異性為95%～100%[10]。同時也提示我院進(jìn)行維生素血藥濃度監(jiān)測患者的血清維生素B12缺乏率較高，定期進(jìn)行維生素血藥濃度監(jiān)測與干預(yù)十分必要。

關(guān)于二甲雙胍相關(guān)維生素B12缺乏的機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為與回腸末端鈣依賴的細(xì)胞膜活性相關(guān)，二甲雙胍通過阻礙維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物與回腸末端黏膜上皮細(xì)胞的結(jié)合過程，導(dǎo)致血清維生素B12水平降低，而服用鈣制劑可逆轉(zhuǎn)該拮抗作用[14]；二甲雙胍相關(guān)胃腸道反應(yīng)增加患者服用質(zhì)子泵抑制劑及H2受體阻斷劑概率，而上述藥品會抑制胃酸分泌，造成維生素B12與食物蛋白解離障礙，導(dǎo)致血清維生素B12水平降低[15]。本研究比較了應(yīng)用二甲雙胍患者聯(lián)合應(yīng)用抗酸藥物及鈣制劑情況，未發(fā)現(xiàn)上述藥品對血清維生素B12水平有顯著影響，這可能與本研究樣本量較少相關(guān)，仍需要更多的樣本進(jìn)一步觀察。

人體內(nèi)維生素B12的總貯存量在2 mg以上，主要儲存于肝臟，而每日維生素的最低需求量不到9 μg，所以，即便停止攝入吸收維生素B12，在短期內(nèi)也不會發(fā)生維生素B12缺乏的情況[16]。有研究結(jié)果認(rèn)為，二甲雙胍應(yīng)用的劑量及時間與血清維生素B12缺乏風(fēng)險相關(guān)[17]，長時間(>3年)大劑量應(yīng)用二甲雙胍增加維生素B12缺乏的風(fēng)險；但也有研究結(jié)果表明，短期(16周)應(yīng)用二甲雙胍可以導(dǎo)致血清維生素B12水平降低[18]。本研究比較了二甲雙胍應(yīng)用劑量與時間對血清維生素B12水平的影響，按二甲雙胍服用劑量分組比較未發(fā)現(xiàn)顯著差異，但二甲雙胍應(yīng)用時間1年組與3年及以上組比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)；同時，二甲雙胍3年以內(nèi)患者血清維生素B12水平與對照組比較的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.670)，提示二甲雙胍應(yīng)用時間與維生素B12缺乏相關(guān)，3年以內(nèi)對血清維生素B12水平影響不大，而3年以上血清維生素B12水平顯著降低。

綜上所述，在我院進(jìn)行維生素血藥濃度監(jiān)測的患者中，口服二甲雙胍的2型糖尿病患者血清維生素B12水平明顯低于未應(yīng)用二甲雙胍患者，發(fā)生維生素B12缺乏比例明顯高于未應(yīng)用二甲雙胍患者，血清維生素B12水平受二甲雙胍的應(yīng)用時間影響。提示藥師應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)患者用藥教育，對于長期應(yīng)用二甲雙胍的患者應(yīng)定期進(jìn)行維生素B12血藥濃度監(jiān)測，并采取相關(guān)措施預(yù)防維生素B12缺乏。