彭 昭，王紅雁，楊玉敏，王海玲

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100700； 2.中國人民解放軍32108部隊藥劑科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021400)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)于1910年由德國精神科醫(yī)師、神經(jīng)病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名(發(fā)現(xiàn)異常沉淀物沉積于腦組織)，現(xiàn)已成為老年人的主要死因之一，患者通常在發(fā)病后的10年內(nèi)死亡(診斷后患者平均生存期為4～8年)[1]。目前，全球有1 800萬例AD患者，其中發(fā)展中國家(中國、印度及拉丁美洲國家)約1 200萬例，中國有600萬例；據(jù)估計，至2025年全球?qū)⒃鲋? 400萬例。

AD起病隱匿，是一組進行性、增齡性、獲得性、精神衰退性和多因素性疾病，起病年齡多>60歲，女性發(fā)病率遠高于男性[2]。AD的患病率隨年齡的增長而升高，其中，<65歲年齡段患病率約為4%，65～<75歲年齡段患病率約為15%，75～<85歲年齡段患病率約為44%，≥85歲年齡段患病率為37%。農(nóng)村人群患病率高于城鎮(zhèn)，北方高于南方。按發(fā)病年齡分為早發(fā)(<65歲)、遲發(fā)(≥65歲)2種；按家族關(guān)系分為家族性、散發(fā)性2種；其中，早發(fā)AD患者中，家族性患者居多。近年來，AD的發(fā)病率隨著老年人數(shù)的增加而迅速升高，精神科患者中約1%～2%為AD患者。依據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，≥65歲的老年人中，10%存在智力障礙，其中50%會發(fā)生AD。

1 治療AD的藥理學(xué)基礎(chǔ)

(1)腦組織皮質(zhì)萎縮(腦腔梗)、腦髓空虛、腦細胞死亡(基底節(jié)區(qū))及β-樣淀粉蛋白過度沉積，導(dǎo)致蛋白成分由細胞膜漏出，神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元減少。(2)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶含量減少90%，產(chǎn)生乙酰膽堿的膽堿能神經(jīng)元減少。而乙酰膽堿與人體的學(xué)習(xí)、記憶力密切相關(guān)，其含量減少會導(dǎo)致智力損傷。膽堿酯酶可以水解乙酰膽堿，抑制該酶的活性可減少乙酰膽堿的水解，增加大腦內(nèi)乙酰膽堿的含量。(3)單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素、5-羥色胺及多巴胺減少。(4)氨基酸類遞質(zhì)谷氨酸、γ-氨基丁酸明顯減少。(5)神經(jīng)肽類遞質(zhì)如生長激素、促腎上腺素皮質(zhì)釋放激素、神經(jīng)肽、阿片肽及精氨酸加壓素明顯減少。(6)自由基和過氧化物積累；女性經(jīng)絕期后，雌激素水平迅速降低；缺乏葉酸、煙酸和維生素B1、維生素B6、維生素B12、維生素C及維生素E，尤其是葉酸水平低下。

2 AD的藥物治療

鑒于AD的發(fā)病因素涉及諸多方面，藥物治療僅可減輕病情、延緩發(fā)展。目前，乙酰膽堿前體、乙酰膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體阻斷劑和腦功能改善藥成為治療AD的主流。但迄今沒有一種藥品能夠替代膽堿能神經(jīng)元的丟失，因而不能影響整個AD的進展[3]。

2.1 膽堿酯酶抑制劑

大腦內(nèi)乙酰膽堿的含量與記憶密切相關(guān)，AD患者大腦內(nèi)乙酰膽堿含量顯著降低，補充膽堿類藥物能改善其記憶和思維能力。膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝與分解，延長突觸后受體的興奮[4]。藥品包括利斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲和他克林，主要是通過抑制膽堿酯酶來減少乙酰膽堿的降解，使神經(jīng)元通路功能改善。但膽堿酯酶抑制劑可引起劑量依賴性膽堿能效應(yīng)(幻覺、激惹、失眠、嗜睡、震顫、意識模糊、瞳孔縮小、視物模糊、出汗、尿失禁、肌肉痙攣、體質(zhì)量降低、心動過緩以及胃腸出血等)，應(yīng)從小劑量用起，逐漸增加劑量。

(1)利斯的明能選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶，尤其對海馬及皮層有高度的選擇性，可增加神經(jīng)細胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，改善癡呆患者的臨床癥狀，用于治療輕、中、重度各期癡呆患者，能有效提高患者的認知功能、日常活動能力，改善精神癥狀與評分[5]。國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，有證據(jù)表明，癡呆患者越早使用利斯的明，療效越明顯。針對17項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，利斯的明可以改善認知功能[6]。另對，利斯的明治療合并血管危險因素的癡呆患者的療效更明顯，可以增加腦血流量，防止缺血性損傷。推薦起始劑量為1次1.5 mg，1日2次；前4周為劑量調(diào)整期，依據(jù)患者耐受性確定患者最高耐受劑量，每劑量水平治療至少應(yīng)持續(xù)2周；最大劑量為1次6 mg，1日2次；維持期不需調(diào)整劑量；隨早餐、晚餐服用，將整個膠囊吞服(與食物同服)。(2)多奈哌齊對人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，對乙酰膽堿酯酶的選擇性親和作用比對丁酰膽堿酯酶的親和作用強1 250倍，因此，沒有明顯的外周膽堿能作用，副作用較?。煌瑫r，可抑制單胺氧化酶活性和金屬螯合作用[7]。建議1日5或10 mg，睡前頓服，以減少胃腸道不適等癥狀，但建議失眠患者日間服用；大劑量可獲得相對好的臨床效果，如有需要，建議最初4～6周1日5 mg，然后加量至1日10 mg，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。(3)加蘭他敏可與乙酰膽堿競爭性結(jié)合乙酰膽堿酯酶，因此，在膽堿能高度不足的腦區(qū)，加蘭他敏可以更多地與乙酰膽堿酯酶結(jié)合，增加突觸間隙乙酰膽堿含量，進而改善突觸后神經(jīng)元的功能，這種競爭性抑制機制可以使膽堿能功能缺陷嚴重部位的功能得到改善，而不明顯影響膽堿能正常的腦區(qū)，促使認知功能和自主能力伴隨時間的推移而穩(wěn)定地提高[8]。加蘭他敏用于早期AD患者，初始1次4 mg，1日2次；4周后增至1次8 mg，1日2次；推薦劑量為1次8～12 mg，1日2次。(4)石杉堿甲為膽堿酯酶競爭性和非競爭性的混合型抑制劑，其脂溶性高，分子小，易透過血-腦脊液屏障，進入中樞后較多分布于大腦的額葉、顳葉及海馬等部位，可增加神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿含量，有效治療中老年人記憶力減退和各種類型的癡呆。建議1次100～200 μg，1日2次。

2.2 興奮性氨基酸受體阻斷劑

美金剛可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高所致的神經(jīng)元損傷，延緩AD患者認知能力的降低，并降低死亡率[9]。該藥用于中、重度癡呆，對功能損害更為嚴重的AD患者有更佳的療效[10]。初始劑量1日5 mg，每周增加5 mg，直至1次10 mg，1日2次，日最大劑量20 mg；為減少副作用的發(fā)生，治療的前3周應(yīng)按每周遞增5 mg的方法，逐漸達到維持量。具體為：治療第1周，1日5 mg(1次1/2片，晨起服用)；第2周，1日10 mg(1次1/2片，1日2次)；第3周，1日15 mg(晨起服用1片，下午服用1/2片)；從第4周開始，推薦的維持量為1日20 mg(1次1片，1日2次)。

2.3 針對腦神經(jīng)元代謝的治療藥物

(1)抗氧化劑與其他神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)藥物：包括維生素C、維生素E及銀杏葉制劑。維生素C、維生素E劑量為1次50～100 mg，1日3次。

(2)腦細胞代謝賦活劑：如酰胺類腦代謝賦活劑吡拉西坦、茴拉西坦、奧拉西坦及羥乙基路丁等。酰胺類中樞興奮藥可作用于大腦皮質(zhì)，激活、保護和修復(fù)被損傷的神經(jīng)細胞或線粒體的形態(tài)[11]，促進大腦對磷脂和氨基酸的利用，增加大腦蛋白質(zhì)合成，改善各種類型的腦缺氧和腦損傷，提高學(xué)習(xí)和記憶能力；同時，可促進突觸前膜對膽堿的再吸收，影響膽堿能神經(jīng)元興奮傳遞，促進乙酰膽堿合成；改善腦功能，促進腦代謝和增加ATP的產(chǎn)生，延遲腦退化[12]。建議吡拉西坦1次0.8～1.6 g，1日3次，連續(xù)4～8周為1個療程；茴拉西坦1次0.2 g，1日3次；奧拉西坦1次800 mg，1日2～3次；羥乙基路丁1次300 mg，1日2～3次。

(3)腦血循環(huán)促進劑：如胞磷膽堿鈉、艾地苯醌、銀杏葉提取物、尼麥角林、川芎嗪、桂利嗪及氟苯桂嗪等。①胞磷膽堿鈉為核苷衍生物，參與體內(nèi)卵磷脂的生物合成，增強上行性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)的功能，降低腦血管阻力，可改善腦組織循環(huán)和代謝，增加腦血流量，促進大腦物質(zhì)代謝或功能恢復(fù)，促進蘇醒；口服，1次200 mg，1日3次。一項回顧性多中心、對照研究，涉及448例65歲以上的AD患者，單藥治療組197例，聯(lián)合治療組251例，聯(lián)合治療組采用乙酰膽堿抑制劑+胞磷膽堿鈉1 000 μmg/d口服治療。采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活活動能力量表(activities of daily living，ADL)和工具性日常生活活動能力量表(instrumental activities of daily living scale，IADL)評估患者的認知功能、日常生活活動能力、行為癥狀及合并癥的情況，進行簡版老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale short-form，GDS-15)評分，測試基線(T0)、治療后3個月(T1)和9個月(T2)的水平。主要終點為聯(lián)合用藥與單藥組患者認知功能評估的MMSE效應(yīng)及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者在T0和T1之間的MMSE評分顯著增加[(16.88±3.38)分 vs.(17.62±3.64)分，P=0]，T1和T2之間的MMSE評分顯著增加[(17.62±3.64)分 vs.(17.89±3.54)分，P=0)][13]。②艾地苯醌可激活腦線粒體呼吸活性，改善腦能量代謝，改善腦內(nèi)葡萄糖利用率，使腦內(nèi)ATP的產(chǎn)生增加，進而改善腦功能；成人1次30 mg，1日3次，餐后口服。③銀杏葉提取物可清除氧自由基，抑制細胞脂質(zhì)過氧化，促進腦血液循環(huán)，改善腦細胞代謝，進而改善腦功能；口服，1次80 mg，1日3次。④尼麥角林、川芎嗪等可擴張腦血管，增加腦血流量和腦組織的氧含量。建議尼麥角林口服，1次5～10 mg，1日3次；川穹嗪口服，1次50～100 mg，1日3次，連續(xù)服用1個月為1個療程。⑤鈣通道阻滯劑尼莫地平可對抗抑郁，改善老年抑郁和癡呆者的意識、記憶功能，對老年性抑郁癥的療效尤佳；口服，1日80～120 mg，分3次服用。

2.4 非甾體抗炎藥

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，長期應(yīng)用非甾體抗炎藥可以降低AD發(fā)生風(fēng)險，與AD發(fā)病率呈負相關(guān)，且可促進乙酰膽堿的生成，促進神經(jīng)細胞的生長和存活。但目前缺乏大樣本的證據(jù)，不推薦用于AD的一級預(yù)防和治療[14]。

2.5 常用抗AD藥物的用法與用量、主要不良反應(yīng)

常用抗AD藥物的用法與用量、主要不良反應(yīng)見表1。

表1 常用抗AD藥物的用法與用量、主要不良反應(yīng)Tab 1 Usage, dosage and main adverse drug reaction of common anti-AD drugs

3 抗AD治療的臨床監(jiān)護

3.1 提倡抗癡呆藥的聯(lián)合治療

聯(lián)合應(yīng)用具有不同靶點的藥品(美金剛+多奈哌齊或加蘭他敏)，可以協(xié)同改善AD患者的認知功能[15]。目前發(fā)現(xiàn)，半量的利斯的明或多奈哌齊+美金剛聯(lián)合治療中、重度AD的效果更好。歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟的癡呆診治指南(2010年)和《中國癡呆與認知障礙診治指南》(2015年版)先后推薦膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、利斯的明)與美金剛聯(lián)合應(yīng)用，尤其強烈推薦用于出現(xiàn)明顯行為癥狀的重度患者[16]。聯(lián)合治療具有潛在的協(xié)同作用機制(如美金剛可降低背景噪音，使膽堿能神經(jīng)傳遞更好地識別相關(guān)信號，協(xié)同增加乙酰膽堿的釋放)，臨床獲益優(yōu)于單藥治療，可顯著降低臨床惡化率，在減少24周認知、功能和整體狀態(tài)下降方面具有顯著的益處，且具有良好的安全性和耐受性[17]。一項薈萃分析納入了7個隨機對照試驗，共2 183例患者，平均研究時間為27周，評估聯(lián)合治療的療效及安全性，結(jié)果證實，聯(lián)合治療組患者的臨床獲益(日常生活能力、記憶、語言功能及表達能力)顯著優(yōu)于單藥組。另一項薈萃分析納入了14項隨機研究，共5 019例患者，結(jié)果顯示，較之美金剛單藥治療，聯(lián)合治療可顯著改善患者的認知功能、精神狀態(tài)和日常行為[18]。此外，膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊與銀杏葉提取物聯(lián)合治療AD患者，在提高MMSE評分、改善認知能力方面的臨床療效較好[19]。鑒于AD的發(fā)病機制迄今未明，目前臨床使用的抗癡呆藥的作用靶位單一，極難確切、有效、專一地對抗患者的認知障礙和改善神經(jīng)元的修復(fù)，因此，藥理作用機制不一、拓寬治療靶位的雙藥或多藥聯(lián)合治療不失為一個好方法，有益于獲得更好的臨床效果。

3.2 AD患者為何禁用抗膽堿藥

鑒于AD的發(fā)病機制與膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性有關(guān)，AD患者禁用抗膽堿藥、抗抑郁藥和具有抗膽堿效應(yīng)的藥品，包括抗偏頭痛藥(苯噻啶)、抗震顫麻痹藥(苯海索、丙環(huán)定)、抗膽堿藥(阿托品、溴甲阿托品、顛茄、丙胺太林、丁溴東莨菪堿、山莨菪堿、苯羥甲胺、貝那替秦及格隆溴銨)、眼科散瞳藥(環(huán)噴托酯、后馬托品及托品酰胺)、抗膽堿藥和擬交感神經(jīng)藥復(fù)方制劑(復(fù)方托吡卡胺)、三環(huán)類抗抑郁藥(氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多塞平、丙咪嗪及阿莫沙平)、抗過敏藥(氯苯那敏、異丙嗪、苯海拉明及羥嗪)以及氯氮卓、硫利達嗪和奧昔布寧。

3.3 適時、適量補充雌激素

AD患者可適時、適量進行雌激素替代治療[20]。研究結(jié)果表明，雌激素可以抗氧化、抗炎，促進乙酰膽堿的生成，減少淀粉樣蛋白沉積對神經(jīng)細胞的損傷，具有潛在的神經(jīng)保護及延長神經(jīng)細胞的存活時間的作用，可顯著延緩女性AD的發(fā)作，并減緩AD病情嚴重化，提高患者認知程度[21]。更年期應(yīng)用雌激素替代治療的女性，其癡呆癥發(fā)生率降低。這可能是由于雌激素改變了在癡呆神經(jīng)元破壞中起重要作用的炎癥過程。在癡呆癥的防治中開始雌激素替代治療研究，利大于弊。但雌激素預(yù)防、延緩和治療的價值并不能肯定，尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前臨床上尚存爭議。但建議處于絕經(jīng)期或老年期的婦女(除外子宮、宮頸、陰道及乳房惡變者)，從絕經(jīng)期過度的5～10年內(nèi)開始雌激素替代治療(女性治療窗口)，適時、適量地服用雌激素(包括透皮制劑)[22]。提早預(yù)防AD和與年齡相關(guān)的認知障礙，可以拮抗衰老、癡呆癥、痛風(fēng)(排除尿酸)、血脂異常及骨質(zhì)疏松癥[23]。

3.4 監(jiān)測患者用藥及藥品不良反應(yīng)

對于AD患者，社會關(guān)心、照顧和調(diào)整其日常生活非常重要[24]。必須配合飲食、營養(yǎng)支持、心理、教育、督導(dǎo)、針灸和生活呵護，以提高患者的認知和日常生活能力。(1)堅持和督導(dǎo)用藥，對患者避免使用抗膽堿藥(顛茄、阿托品及東莨菪堿)、抗過敏藥(氯苯那敏、苯海拉明及羥嗪)、三環(huán)類抗抑郁藥(氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多塞平、丙咪嗪及阿莫沙平)。(2)對葉酸或維生素B12缺乏者，補充葉酸、煙酸、維生素B1、維生素B6和維生素B12。(3)膽堿酯酶抑制劑、銀杏葉提取物和非甾體抗炎藥均易致出血，在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測出血(皮下、牙齦、口腔、鼻腔及陰道等)。

總之，AD治療的終極目標并非治愈疾病(因為慢病是無法治愈和不可逆轉(zhuǎn)的)，而是努力將慢病者的藥物治療、健康狀況和健康功能維持在一個滿意的狀態(tài)，使其獨立生活，回歸社會；同時，應(yīng)改變不良的生活方式，有效減少疾病危險因素和用藥風(fēng)險。臨床數(shù)據(jù)顯示，如能及早發(fā)現(xiàn)AD并用藥控制得當(dāng)，在10年內(nèi)可阻止病情進一步惡化。