宋 佳，吳玉波，劉利龍，孫向菊

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150001)

隨著我國(guó)居民生活水平的提高、飲食習(xí)慣的改變以及運(yùn)動(dòng)量的減少，心血管疾病發(fā)病率升高。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病成為嚴(yán)重危害我國(guó)人群健康的疾病之一[1]。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療方案已成為急性冠脈綜合征特別是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者預(yù)防心血管不良事件再發(fā)生的用藥基石[2]。氯吡格雷是P2Y12受體不可逆性拮抗劑，但其是一種前體藥物，需要經(jīng)過(guò)肝藥酶代謝轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用氯吡格雷后，約30%的患者會(huì)發(fā)生氯吡格雷抵抗[3]。氯吡格雷抵抗的發(fā)生增加了患者心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛為非前體藥物，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝激活就有抗血小板效果，個(gè)體差異小[4]。既往研究結(jié)果表明，與氯吡格雷比較，替格瑞洛起效更快，有更好的臨床效益和安全性[5]，2009年的PLATO研究[6]也得到類(lèi)似結(jié)論。目前，關(guān)于替格瑞洛治療急性冠脈綜合征有效性和安全性的文獻(xiàn)報(bào)道較多，但尚無(wú)明確的結(jié)論。因此，本研究采用薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)急性冠脈綜合征患者應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷治療的療效和安全性，旨在為臨床治療急性冠脈綜合征提供更可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外有關(guān)替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征療效和安全性比較的研究；隨機(jī)方式、盲法和隱藏情況不限；語(yǔ)言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：急性冠脈綜合征患者。

1.1.3 干預(yù)措施：替格瑞洛組的干預(yù)措施為予以常規(guī)劑量或負(fù)荷劑量的替格瑞洛；氯吡格雷組的干預(yù)措施為予以常規(guī)劑量或負(fù)荷劑量的氯吡格雷。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不良心血管事件發(fā)生率；死亡發(fā)生率；出血事件發(fā)生率；腦卒中發(fā)生率；心肌梗死發(fā)生率；呼吸困難發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：研究涉及以下任一條即可排除，(1)有抗血小板藥使用禁忌證者；(2)非英語(yǔ)或非漢語(yǔ)的研究；(3)非治療性試驗(yàn)或動(dòng)物性研究；(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)、中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)限為2007年1月至2019年2月。中文檢索詞為“氯吡格雷”“替格瑞洛”“急性冠脈綜合征”“介入治療”“有效性”和“安全性”；英文檢索詞為“clopidogrel”“ticagrelor”“acutercoronary syndrome”“percutan-eous coronary intervention”“efficacy”和“safety”。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者共同討論制訂標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表，每名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，進(jìn)行交叉核對(duì)，針對(duì)數(shù)據(jù)提取過(guò)程中產(chǎn)生的不同意見(jiàn)，通過(guò)與課題組其他成員共同討論的方式解決。提取的資料包括原始研究作者、發(fā)表年限、各試驗(yàn)組總病例數(shù)、發(fā)生事件病例數(shù)、隨機(jī)的方式、盲法情況、分配隱藏情況、數(shù)據(jù)完整性、隨訪(fǎng)時(shí)間、退出或失訪(fǎng)情況和干預(yù)措施及相關(guān)劑量等。根據(jù)Cochrane手冊(cè)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法是否正確、是否做到分配隱藏、是否采用盲法及失訪(fǎng)或退出等的報(bào)道情況，滿(mǎn)足以上全部標(biāo)準(zhǔn)為A級(jí)，部分滿(mǎn)足為B級(jí)，不滿(mǎn)足為C級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。本研究納入的結(jié)局指標(biāo)均屬于二分類(lèi)變量，采用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)表示。采用CochraneQ檢驗(yàn)分析研究間的異質(zhì)性，并用I2來(lái)評(píng)價(jià)異質(zhì)性的大小。若P<0.1或I2>50%，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P≥0.1或I2≤50%，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果以森林圖的形式列出。繪制倒漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出文獻(xiàn)386篇，進(jìn)行篩選后排除文獻(xiàn)358篇；通過(guò)網(wǎng)絡(luò)獲得全文進(jìn)行進(jìn)一步篩查，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)以及無(wú)法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)28篇[7-34]，其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)25篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

28篇文獻(xiàn)[7-34]中，13篇報(bào)告了不良心血管事件發(fā)生率，11篇報(bào)告了死亡發(fā)生率，12篇報(bào)告了出血事件發(fā)生率，4篇報(bào)告了腦卒中發(fā)生率，8篇報(bào)告了心肌梗死發(fā)生率，9篇報(bào)告了呼吸困難發(fā)生率。納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 不良心血管事件發(fā)生率：13篇文獻(xiàn)[7-19]報(bào)告了不良心血管事件發(fā)率，共3 956例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.08，I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組患者不良心血管事件發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.44，95%CI=0.34～0.57，P<0.000 01)，見(jiàn)圖1。倒漏斗圖顯示，各研究間在對(duì)稱(chēng)軸兩側(cè)呈不均勻分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖2。

圖1 兩組患者不良心血管事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse cardiovascular events between two groups

2.3.2 死亡發(fā)生率：11篇文獻(xiàn)[8，14，20-28]報(bào)告了死亡發(fā)生率，共2 304例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.40，I2=4%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組患者死亡發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.41，95%CI=0.24～0.72，P=0.002)，見(jiàn)圖3。倒漏斗圖顯示，各研究間在對(duì)稱(chēng)軸兩側(cè)呈不均勻分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

表 1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 General information and quality evaluation of involved studies

圖2 不良心血管事件發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 2 Invert funnel plot of incidences of adverse cardiovascular events

圖3 兩組患者死亡發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of death rates between two groups

圖4 死亡發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4 Invert funnel plot of death rate

2.3.3 出血事件發(fā)生率：12篇文獻(xiàn)[8，11-12，14-19，27，29-30]報(bào)告了出血事件發(fā)率，共3 823例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者出血事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.10，95%CI=0.82～1.48，P=0.51)，見(jiàn)圖5。倒漏斗圖顯示，各研究間在對(duì)稱(chēng)軸兩側(cè)呈不均勻分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖6。

圖5 兩組患者出血事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of bleeding events between two groups

圖6 出血事件發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 6 Invert funnel plot of incidences of bleeding events

2.3.4 腦卒中發(fā)生率：4篇文獻(xiàn)[23-24，26-27]報(bào)告了腦卒中發(fā)生率，共1 015例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者腦卒中發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.96，95%CI=0.36～2.44，P=0.94)，見(jiàn)圖7。倒漏斗圖顯示，各研究間在對(duì)稱(chēng)軸兩側(cè)呈均勻分布，提示可能不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8。

圖7 兩組患者腦卒中發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of stroke between two groups

圖8 腦卒中發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 8 Invert funnel plot of incidences of stroke

2.3.5 心肌梗死發(fā)生率：8篇文獻(xiàn)[7-8，13-14，22，27，31-32]報(bào)告了心肌梗死發(fā)生率，共965例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組患者心肌梗死發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.35，95%CI=0.19～0.65，P=0.000 9)，見(jiàn)圖9。倒漏斗圖顯示，各研究間在對(duì)稱(chēng)軸兩側(cè)呈不均勻分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖10。

圖9 兩組患者心肌梗死發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of myocardial infarction between two groups

圖10 心肌梗死發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 10 Invert funnel plot of incidences of myocardial infarction

2.3.6 呼吸困難發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)[7-8，20-22，25，30，33，34]報(bào)告了呼吸困難發(fā)生率，共1 010例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，替格瑞洛組患者呼吸困難發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.86，95%CI=1.95～7.61，P<0.000 1)，見(jiàn)圖11。倒漏斗圖顯示，各研究間在對(duì)稱(chēng)軸兩側(cè)呈不均勻分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖12。

圖11 兩組患者呼吸困難發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of dyspnea between two groups

圖12 呼吸困難發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 12 Invert funnel plot of incidences of dyspnea

3 討論

替格瑞洛為新型非噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥，不需經(jīng)過(guò)肝臟激活就有抗血小板活性，用藥個(gè)體差異性小[35]。目前有關(guān)研究結(jié)果表明，替格瑞洛不增加患者出血事件的發(fā)生概率，與氯吡格雷相比，替格瑞洛有更好的臨床效果和安全性[36-37]，PLATO研究[6]也得到類(lèi)似結(jié)果。但各研究對(duì)替格瑞洛和氯吡格雷的安全性尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。

本次Meta分析共納入28篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組急性冠脈綜合征患者的主要心血管事件發(fā)生率、死亡發(fā)生率和心肌梗死發(fā)生率顯著降低，兩組患者腦卒中發(fā)生率、出血事件發(fā)生率相當(dāng)；但是，替格瑞洛組患者呼吸困難發(fā)生率顯著升高，這可能與其引起的腺苷酸化有關(guān)[38]。故得出以下結(jié)論，與氯吡格雷相比，服用替格瑞洛的患者能夠獲得更好的療效，且發(fā)生腦卒中和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)與氯吡格雷相當(dāng)；但有呼吸相關(guān)疾病的患者，在服用替格瑞洛時(shí)應(yīng)提高警惕，合理選擇藥物，以免出現(xiàn)呼吸困難情況。

本次Meta分析存在一些局限性：(1)納入研究的質(zhì)量一般，高質(zhì)量文獻(xiàn)少；(2)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)方式、盲法及分配隱藏等情況報(bào)道不清楚；(3)各研究的給藥劑量、給藥頻次等干預(yù)措施不一致；(4)各研究中患者的基本情況、種族情況、疾病情況及年齡分布等不一致；(5)納入研究的病例數(shù)不多。因此，受以上限制，尚需開(kāi)展更大樣本量、多中心、質(zhì)量更高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為指導(dǎo)臨床合理用藥提供更好的循證依據(jù)。