張黃鑫　王楚函　朱朝霞　田鵬　向開維

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，以獨活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對照試驗（RCT）為研究對象，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年3月。結(jié)果：共檢索出241篇文獻(xiàn)，最終納入22篇RCT文獻(xiàn)，總樣本量2142例，治療組1101例，對照組1041例，并運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。Meta分析表明，獨活寄生湯聯(lián)合西藥能提高療效（OR = 4.03，95%CI = [3.06，5.32]，P < 0.000 01）;且在改善類風(fēng)濕因子（WMD = -29.12，95%CI = [-37.09，-21.14]，P < 0.000 01）、紅細(xì)胞沉降率（WMD = -11.43，95%CI = [-15.30，-7.56]，P < 0.000 01）、C-反應(yīng)蛋白（WMD = -7.93，95%CI = [-10.68，-5.19]，P < 0.000 01）、晨僵時間（WMD = -15.21，95%CI = [-20.49，-9.93]，P < 0.000 01）、關(guān)節(jié)疼痛（WMD = -2.67，95%CI = [-3.87，-1.46]，P < 0.000 1）、關(guān)節(jié)腫脹（WMD = -2.45，95%CI = [-3.31，-1.59]，P < 0.000 01）等指標(biāo)方面優(yōu)于常規(guī)西藥。結(jié)論：獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以提高臨床療效，但由于目前臨床研究存在質(zhì)量低等限制，故仍需要多中心、大樣本、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)及高質(zhì)量的RCT驗證。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;獨活寄生湯;西藥;療效;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy of Duhuo Jisheng Tang（獨活寄生湯）combined with western medicine in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：The databases of?CNKI，WANFANG DATA and CBM were retrieved for the clinical randomized controlled trials（RCT）of Duhuo Jisheng Tang in the treatment of rheumatoid arthritis（from the establishment of databases to March 2019）.A total of 241 articles were retrieved and 22 of them were selected.There were 2142 samples，1101 cases in the treatment group and 1041 cases in the control group.The data were analyzed by software Rev Man 5.3.Meta-analysis showed that Duhuo Jisheng Tang combined with western medicine could improve the curative effect（OR = 4.03，95%CI = [3.06，5.32]，P < 0.000 01），and was better than western medicine in improving rheumatoid factor（WMD = -29.12，95%CI = [-37.09，-21.14]，P < 0.000 01），erythrocyte sedimentation rate（WMD = -11.43，95%CI = [-15.30，-7.56]，P < 0.000 01），C-reactive protein（WMD = -7.93，95%CI = [-10.68，-5.19]，P < 0.000 01），morning stiffness（WMD = -15.21，95%CI = [-20.49，-9.93]，P < 0.000 01），joint pain（WMD = -2.67，95%CI = [-3.87，-1.46]，P < 0.000 1），and joint swelling（WMD = -2.45，95%CI =?[-3.31，-1.59]，P < 0.000 01）.Conclusion：Duhuo Jisheng Tang combined with western medicine can improve the clinical efficacy of rheumatoid arthritis.However，due to the low quality of clinical research，it still needs RCT verification of multi-center，large sample，rigorous design and high quality.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;Duhuo Jisheng Tang（獨活寄生湯）;western medicine;efficacy;Meta-analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病[1]，具有高致畸、致殘的特點[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國患病率約為0.2%～0.4%[3]。目前，西醫(yī)治療主要以非甾體抗炎藥、生物制劑及糖皮質(zhì)激素等為主[4-5]，但長期服用此類藥物易引起感染、骨質(zhì)疏松等諸多并發(fā)癥，不僅降低患者生活質(zhì)量，還帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力[3-5]。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“白虎歷節(jié)”“歷節(jié)風(fēng)”等范疇。劉渡舟等[6]認(rèn)為，本病多由肝腎虧虛、氣血不足，加之風(fēng)、寒、濕等外邪入侵，留駐筋脈、關(guān)節(jié);或久病損及肝腎，肝主筋、腎主骨，肝腎不足則筋脈骨節(jié)失濡，引起關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等癥狀，故治療當(dāng)以祛風(fēng)除濕止痛、補(bǔ)益肝腎氣血為主。獨活寄生湯以獨活為君祛風(fēng)散寒除濕;臣以細(xì)辛、秦艽、防風(fēng)、肉桂增強(qiáng)祛風(fēng)濕、止痛之功效;佐以桑寄生、牛膝、杜仲補(bǔ)益肝腎，當(dāng)歸、芍藥、川芎、熟地黃養(yǎng)血活血，茯苓、人參、甘草補(bǔ)益脾氣。全方共奏祛風(fēng)除濕止痛、補(bǔ)益肝腎氣血之功[7]?，F(xiàn)代藥理研究表明，獨活寄生湯具有抗炎鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等作用[8]。

目前，臨床上關(guān)于獨活寄生湯治療RA的文獻(xiàn)較多，但仍缺乏循證醫(yī)學(xué)的支撐。本研究旨在對獨活寄生湯及其聯(lián)合療法治療RA的隨機(jī)對照試驗（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為今后臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WANFANG）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年3月。中文檢索詞為“獨活寄生湯”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“隨機(jī)對照試驗”等，英文檢索詞為“Duhuo Jisheng Decoction”“rheumatoid arthritis”“RCT”等，檢索有關(guān)獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA的RCT文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）或2009年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/ACR或2010年中華風(fēng)濕病學(xué)會或2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn);②RCT是否采用盲法均可;③治療組為獨活寄生湯聯(lián)合西藥，對照組為與治療組相對應(yīng)的西藥治療;④主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要指標(biāo)為C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原始數(shù)據(jù)缺失，無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，個案報道及綜述性文獻(xiàn)等;③無對照組的臨床研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由2名研究員嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。將符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的一般資料錄入表格并進(jìn)行對比篩選，如有分歧則進(jìn)行討論，必要時請第3名研究員協(xié)助定奪。依據(jù)Cochrane手冊質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，并依據(jù)納入數(shù)據(jù)的類別采用相應(yīng)的分析。二分類數(shù)據(jù)采用比值比（OR）描述，連續(xù)變量類數(shù)據(jù)采用MD描述，兩者均以95%CI效應(yīng)值表示。對I?進(jìn)行異質(zhì)性檢驗時，假設(shè)50%為其顯著性水平，若I?≤50%提示無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析;若I?>50%說明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)241篇，按照文獻(xiàn)篩選流程剔除后，最終納入22篇[9-30]。篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 見表2。

2.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價 對納入研究的文獻(xiàn)依據(jù)Cochrane推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。納入的22篇文獻(xiàn)中，8篇文獻(xiàn)[9，11，13，16，19-20，26，29]描述隨機(jī)方法，均未提及分配隱藏及盲法，僅1篇文獻(xiàn)[26]提及失訪。風(fēng)險偏倚評價結(jié)果見圖2。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 2組患者總有效率比較 22篇文獻(xiàn)[9-30]以總有效率為結(jié)局指標(biāo)，共納入2142例，治療組1101例，對照組1041例。各研究間不存在異質(zhì)性（I? = 0%，P = 1.0），故采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 4.03，95%CI = [3.06，5.32]，P < 0.000 01）。見圖3。漏斗圖顯示呈對稱分布，說明發(fā)表偏倚較小，提示治療組總有效率優(yōu)于對照組。見圖4。

2.5.2 2組患者RF比較 10篇文獻(xiàn)[9-10，13-14，16-21]以RF作為結(jié)局指標(biāo)，共納入852例，治療組432例，對照組420例。各研究間有異質(zhì)性（I?= 94%，P < 0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -29.12，95%CI = [-37.09，-21.14]，P < 0.000 01），提示獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA在改善RF方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖5。

2.5.3 2組患者ESR比較 13篇文獻(xiàn)[9-21]以ESR作為結(jié)局指標(biāo)，共納入1122例，治療組567例，對照組555例。各研究間有異質(zhì)性（I? = 94%，P < 0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -11.43，95%CI = [-15.30，-7.56]，P < 0.000 01），提示獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA在改善ESR方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖6。

2.5.4 2組患者CRP比較 11篇文獻(xiàn)[9-10，12-20]以CRP作為結(jié)局指標(biāo)，共納入952例，治療組482例，對照組470例。各研究間有異質(zhì)性（I? = 92%，P < 0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -7.93，95%CI = [-10.68，-5.19]，P < 0.000 01），提示獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA在改善CRP方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖7。

2.5.5 2組患者晨僵時間比較 12篇文獻(xiàn)[9-10，12-21]

以晨僵時間作為結(jié)局指標(biāo)，共納入1002例，治療組507例，對照組495例。各研究間有異質(zhì)性（I? = 92%，P < 0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -15.21，95%CI = [-20.49，-9.93]，P < 0.000 01），提示獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA在改善晨僵方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖8。

2.5.6 2組患者關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)比較 8篇文獻(xiàn)[9，11-12，14-15，19-21]以關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)作為結(jié)局指標(biāo)，共納入630例，治療組315例，對照組315例。各研究間有異質(zhì)性（I? = 94%，P < 0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -2.67，95%CI = [-3.87，-1.46]，P < 0.000 1），提示獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA在改善關(guān)節(jié)疼痛方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖9。

2.5.7 2組患者關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)比較 7篇文獻(xiàn)[10-13，15，17，21]以關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)為結(jié)局指標(biāo)，共納入630例，治療組316例，對照組314例。各研究間有異質(zhì)性（I2 = 96%，P < 0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD =?-2.45，95%CI = [-3.31，-1.59]，P < 0.000 01），提示獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA在改善關(guān)節(jié)腫脹方面優(yōu)于單純西藥治療。見圖10。

2.6 安全性分析 7篇文獻(xiàn)[12，15-18，20，29]對不良反應(yīng)有描述，治療組31例（2.82%），對照組67例（6.44%）。其中胃腸道反應(yīng)為主要不良反應(yīng)，治療組16例，對照組32例。見表3。

3 討 論

西醫(yī)學(xué)研究表明，RA主要病理表現(xiàn)為免疫功能異常、關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞聚集致滑膜增厚、關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，且與多種炎性因子有關(guān)[3]。而獨活寄生湯不僅有祛風(fēng)濕止痹痛、補(bǔ)肝腎益氣血之功效[7]，且有抗炎、鎮(zhèn)痛、改善循環(huán)及調(diào)節(jié)免疫等作用[8]。同時本文對獨活寄生湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療RA的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，證實獨活寄生湯聯(lián)合常規(guī)西藥在總有效率、RF、ESR、CRP、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時間等改善方面具有一定優(yōu)勢，而且能降低不良反應(yīng)，尤其是胃腸道反應(yīng)。

本研究仍有一定局限性：①僅8篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)方法，且所有文獻(xiàn)未對分配隱藏方案及盲法進(jìn)行描述，存在研究方案設(shè)計偏倚可能。②僅1篇文獻(xiàn)提及失訪，可能存在研究數(shù)據(jù)偏倚。③所納入文獻(xiàn)對獨活寄生湯的應(yīng)用無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能存在療效評價偏倚。鑒于以上所述，本文結(jié)論的科學(xué)性有限。

綜上所述，獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA具有一定優(yōu)勢，但仍需要多中心、大樣本、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)及高質(zhì)量的臨床RCT驗證。

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收稿日期：2019-03-13;修回日期：2019-05-31