胡昌燦　于海初　孫桂霞　郭俊杰　劉曉川　張曉東

[摘要] 目的 探討血液炎癥標(biāo)志物血小板/淋巴細胞比值（PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）與非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）風(fēng)險分層及院內(nèi)預(yù)后的相關(guān)性，評估PLR和NLR對院內(nèi)心血管事件的預(yù)測價值。方法 選取NSTE-ACS病人372例，其中有心血管不良事件（MACE）組36例，無MACE組336例，比較兩組基線臨床資料、PLR、NLR的差異，評估PLR、NLR與院內(nèi)MACE的相關(guān)性;應(yīng)用Logistic回歸分析NLR、PLR與NSTE-ACS病人院內(nèi)MACE事件的相關(guān)性;通過受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析PLR、NLR對院內(nèi)MACE的預(yù)測價值，并比較預(yù)測價值大小。結(jié)果 與無MACE組比較，有MACE組年齡、尿酸、NLR、PLR、Gensini評分均明顯升高，舒張壓、肌酐清除率（Ccr）水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-4.879～4.345，P<0.01）。Logistic回歸分析顯示，NLR（r=1.322，95%CI=1.067～1.638）、PLR（r=1.012，95%CI=1.005～1.019）為NSTE-ACS病人發(fā)生院內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因子。ROC曲線分析顯示，PLR、NLR預(yù)測院內(nèi)MACE發(fā)生的面積分別為0.739、0.737;應(yīng)用MEDCALC的Delong方法分析二者的曲線下面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。根據(jù)對院內(nèi)MACE最大預(yù)測價值的PLR值分為兩組，PLR>127.5組收縮壓、Ccr顯著低于PLR≤127.5組，PLR及Gensini評分指標(biāo)顯著高于PLR≤127.5組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.61～20.74，P<0.05）;PLR>127.5組院內(nèi)MACE、急性心力衰竭及非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著高于PLR≤127.5組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.46～31.77，P<0.05）。根據(jù)NLR值分為兩組，NLR>2.0組較NLR≤2.0組肌鈣蛋白-I（TnI）、總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐、NLR、Gensini評分顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.30～16.91，P<0.05）;NLR>2.0組院內(nèi)MACE、急性心力衰竭及非致死性心肌梗死發(fā)生率均顯著高于NLR≤2.0組（χ2=5.89～25.48，P<0.05）。結(jié)論 PLR與NLR均為NSTE-ACS發(fā)生院內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因子，二者對院內(nèi)MACE的預(yù)測價值相當(dāng)。

[關(guān)鍵詞] 急性冠狀動脈綜合征;血小板計數(shù);中性粒細胞;淋巴細胞

[中圖分類號] R542.2 ?[文獻標(biāo)志碼] A ?[文章編號] ?2096-5532（2019）04-0485-07

[ABSTRACT] Objective To investigate the correlation of two blood inflammatory markers， neutrophil-lymphocyte ratio （NLR） and platelet-lymphocyte ratio （PLR）， with risk stratification and in-hospital prognosis of non-ST segment elevation acute coronary syndrome （NSTE-ACS）， and to evaluate the predictive value of NLR and PLR for in-hospital cardiovascular events. Methods A total of 372 patients with NSTE-ACS were divided into major adverse cardiovascular events （MACE） group （n=36） and non-MACE group （n=336）. Baseline clinical data， PLR， and NLR were compared between the two groups to evaluate the correlation of PLR and NLR with in-hospital MACE. Logistic regression was used to analyze the correlation of PLR and NLR with in-hospital MACE in patients with NSTE-ACS. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the predictive value of PLR and NLR for in-hospital MACE and compare the predictive value between them. ?Results Compared with the non-MACE group， the MACE group had significantly increased age， uric acid level， NLR， PLR， and Gensini score as well as significantly reduced diastolic blood pressure and creatinine clearance rate （Ccr） （t=-4.879 to 4.345，P<0.01）. The logistic regression analysis showed that NLR and PLR were independent predictors of in-hospital MACE in patients with NSTE-ACS （r=1.322，95%CI=1.067-1.638;r=1.012，95%CI=1.005～1.019）. The area under the ROC curve for in-hospital MACE was 0.739 and 0.737 for PLR and NLR， respectively. There was no significant difference in the area under the curve between NLR and PLR according to the Delong method of MEDCALC （P>0.05）. All the patients were divided into two groups according to the PLR or NLR values with the?maximum predictive value for in-hospital MACE. The PLR>127.5 group had significantly lower systolic blood pressure and Ccr as well as significantly higher PLR and Gensini score than the PLR ≤127.5 group （t=-2.61 to 20.74，P<0.05）. The PLR>127.5 group also had significantly higher incidence rates of in-hospital MACE， acute heart failure， and nonfatal myocardial infarction than the PLR ≤127.5 group （χ2=10.46-31.77，P<0.05）. The NLR>2.0 group had significantly higher levels of troponin I， total bilirubin， aspartate transaminase， creatinine， NLR， and Gensini score than the NLR ≤2.0 group （t=2.30-16.91，P<0.05）. The NLR>2.0 group also had significantly higher incidence rates of in-hospital MACE， acute heart failure， and nonfatal myocardial infarction than the NLR ≤2.0 group （χ2=5.89-25.48，P<0.05）. ?Conclusion Both PLR and NLR are independent predictors of in-hospital MACE in patients with NSTE-ACS. They have similar predictive value for in-hospital MACE.

[KEY WORDS] acute coronary syndrome; platelet count; neutrophile granulocyte; lymphocytes

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）為冠心病的常見類型，其發(fā)病率及致死率在我國均呈上升趨勢，若NSTE-ACS早期進行危險分層、盡早干預(yù)則對改善其預(yù)后至關(guān)重要[1]。血小板/淋巴細胞比值（PLR）及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）為新型、容易檢測的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，近年有研究顯示，PLR、NLR與NSTE-ACS冠狀動脈病變嚴重程度、危險分層及預(yù)后顯著相關(guān)[2-7]。但PLR與NLR對NSTE-ACS病人院內(nèi)心血管不良事件（MACE）預(yù)測價值大小國內(nèi)外鮮有研究。本研究回顧性分析2016年7月—2017年7月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院NSTE-ACS病人372例的臨床資料，旨在評估PLR、NLR與NSTE-ACS風(fēng)險分層及院內(nèi)預(yù)后的相關(guān)性，探討PLR與NLR對院內(nèi)心血管事件的預(yù)測價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

NSTE-ACS病人372例，男225例，女147例。NSTE-ACS診斷符合2016年中華醫(yī)學(xué)會的《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人年齡18～85歲;均經(jīng)冠狀動脈造影（CAG）檢查并證實至少存在1支冠狀動脈血管狹窄>50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全;②合并急、慢性感染性疾病;③肝腎功能嚴重受損;④合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病;⑤既往有冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）病史;⑥正在服用或既往長期服用影響血常規(guī)的藥物;⑦近期接受重大外科手術(shù)或者創(chuàng)傷;⑧碘或碘造影劑過敏。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料采集 收集受試者入院時臨床基線資料，包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、高血壓史、糖尿病史及吸煙史，入院24 h內(nèi)心肌酶檢查結(jié)果，實驗室檢查指標(biāo)包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐、空腹血糖、尿酸等，血常規(guī)指標(biāo)包括中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、平均血小板體積（MPV）等，術(shù)前心臟彩超檢查結(jié)果主要包括左心室射血分數(shù)（LVEF）。

1.2.2 CAG檢查 所有受試者均采用Judkin法行選擇性CAG，多體位投照，對左前降支、左回旋支、右冠狀動脈中至少1支血管狹窄≥75%或左主干狹窄≥50%的病人行急診或擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療處理罪犯血管，罪犯血管通過心電圖、心臟超聲及血管內(nèi)超聲等檢查，由2位經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師評定。其中行PCI治療359例;未達到上述標(biāo)準(zhǔn)僅行CAG后藥物治療3例;達到上述標(biāo)準(zhǔn)，但考慮冠狀動脈病變嚴重行CABG治療10例。

1.2.3 Gensini評分 按CAG結(jié)果，用Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)[8]對冠狀動脈及其分支病變嚴重程度進行評估。①根據(jù)狹窄程度進行評分：1%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。②病變部位系數(shù)：左冠狀動脈主干×5.0;前降支近段×2.5，中段×1.5;心尖支及第一對角支均×1.0，第二對角支×0.5;回旋支近段×2.5，鈍緣支、回旋支遠段及后降支均×1.0，后側(cè)支×0.5;右冠狀動脈近、中、遠段均×1.0，后降支×1.0。③病變的積分：以每條冠狀動脈狹窄程度評分×該病變部位的系數(shù)。如病人有多處血管病變，則以各病變的評分總和為該病人冠狀動脈病變嚴重程度的總積分。

1.2.4 院內(nèi)主要MACE 包括全因死亡、急性心力衰竭、非致死性心肌梗死、新發(fā)惡性心律失常等的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0及MEDCALC軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料結(jié)果以±s形式表示，各組間符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗，方差不齊的采用t′檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，數(shù)據(jù)間比較采用卡方檢驗。應(yīng)用單因素及多因素Logistic回歸分析評估PLR、NLR與院內(nèi)MACE的相關(guān)性;應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分別評估PLR、NLR對NSTE-ACS病人院內(nèi)MACE的靈敏度和特異度，Delong方法對PLR、NLR的ROC曲線進行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 有無發(fā)生院內(nèi)MACE病人臨床特點比較

根據(jù)是否發(fā)生院內(nèi)MACE，將372例NSTE-ACS病人分為有MACE組（A組）36例以及無MACE組（B組）336例。與無MACE組相比較，有MACE組年齡、尿酸、NLR、PLR、Gensini評分明顯升高，舒張壓、肌酐清除率（Ccr）水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-4.879～4.345，P<0.01）。兩組高血壓史、糖尿病史、吸煙史、總膽紅素、ALT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、肌酐等指標(biāo)比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2 NLR、PLR與院內(nèi)MACE發(fā)生的相關(guān)性

Spearman分析顯示，NLR與PLR有相關(guān)性（ρ=0.634，P<0.01）。以NSTE-ACS病人是否發(fā)生MACE為因變量，以發(fā)生MACE為1、未發(fā)生MACE為0，年齡、高血壓史、糖尿病史、TnI、空腹血糖、尿酸、Ccr、LVEF、PLR、NLR為自變量，先行單因素分析對自變量篩選。結(jié)果顯示，年齡、TnI、尿酸、Ccr、LVEF、PLR、NLR與是否發(fā)生MACE正相關(guān)（r=0.906～1.388，P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、TnI、尿酸、Ccr、LVEF等為MACE的影響因素，PLR（OR=1.012，95%CI為1.005～1.019，P=0.001）、NLR（OR=1.322，95%CI為1.067～1.638，P=0.011）為發(fā)生院內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因子。見圖1和表2、3。

2.3 PLR、NLR對院內(nèi)MACE發(fā)生的預(yù)測價值

ROC曲線分析顯示，PLR、NLR的曲線下面積（AUC）分別為0.739、0.737（均大于0.5），對MACE具有一定的預(yù)測價值。應(yīng)用Delong方法分析顯示，PLR與NLR預(yù)測院內(nèi)MACE發(fā)生的AUC相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.96），提示PLR與NLR對院內(nèi)MACE的預(yù)測價值相當(dāng)（圖2）。當(dāng)PLR=127.5時其對院內(nèi)MACE的預(yù)測價值最大，靈敏度為80.6%，特異度為67.6%;當(dāng)NLR=2.0時其對院內(nèi)MACE事件的預(yù)測價值最大，靈敏度為88.9%，特異度為56.2%。見表4。

2.4 不同PLR、NLR值對臨床相關(guān)指標(biāo)及院內(nèi)MACE的影響

根據(jù)對院內(nèi)MACE最大預(yù)測價值的PLR值，

3 討 ?論

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是由于冠狀動脈嚴重狹窄和（或）易損斑塊破裂或糜爛所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收縮、微血管栓塞，冠狀動脈血流減低和心肌缺血而引起一系列臨床癥狀的急性臨床綜合征[1]。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛。STEMI致死、致殘率高，對STEMI病人早期再灌注治療能有效降低發(fā)生心源性猝死風(fēng)險，已成為普遍共識。同樣，NSTE-ACS作為冠心病的嚴重類型，其發(fā)病率及致死率在我國呈上升趨勢，因此對于NSTE-ACS早期進行危險分層、盡早干預(yù)，改善其預(yù)后至關(guān)重要[9]。

本研究結(jié)果顯示，NSTE-ACS病人中PLR與NLR均為NSTE-ACS發(fā)生院內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因子，二者對院內(nèi)MACE的預(yù)測價值相當(dāng)。

炎癥反應(yīng)參與冠狀動脈粥樣硬化的所有階段。NLR、PLR作為重要的血液炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[10-11]，與NSTE-ACS的發(fā)生、發(fā)展均密切相關(guān)[12-13]。發(fā)生NSTE-ACS時，壞死心肌和受損的基質(zhì)產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），從而激活補體級聯(lián)反應(yīng)，刺激Toll樣受體/白細胞介素-1，導(dǎo)致核因子κB活化并誘導(dǎo)細胞因子、趨化因子和黏附分子，導(dǎo)致梗死區(qū)中性粒細胞和單核細胞聚集、外滲[14]。另一方面，發(fā)生NSTE-ACS時引起的應(yīng)激反應(yīng)及心肌損傷可導(dǎo)致腎上腺素、糖皮質(zhì)激素升高，引起外周血白細胞升高，同時糖皮質(zhì)激素會誘發(fā)細胞凋亡，引起淋巴細胞減少[5]。因此，NLR作為兩種炎性因子的組合被認為是一項重要的血液炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[10]。

PLR最初作為一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，用來評估腫瘤病人的預(yù)后[15-16]。隨著研究的不斷深入，其逐漸被用來評估各種心血管疾病，如高血壓、冠心病、外周動脈閉塞疾病病人的預(yù)后[17-20]。PLR與心血管疾病及不良事件預(yù)后相關(guān)的機制尚不明確，但PLR代表血小板比例的增高及淋巴細胞比例的減少。一方面有不少研究顯示，各種刺激如系統(tǒng)感染、炎性狀態(tài)、出血等的作用可促進一系列炎癥遞質(zhì)，如白細胞介素-1（IL-1）、IL-3、IL-6等的釋放，刺激巨核細胞增殖，引起血小板增多，導(dǎo)致血小板活化增加，進而形成血栓前狀態(tài)[21-22]?；罨难“蹇舍尫哦喾N炎癥遞質(zhì)，促進單核細胞的黏附和遷移，加劇炎癥反應(yīng)，在動脈粥樣硬化的起始和發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用，同時在內(nèi)皮損傷及斑塊破壞的環(huán)境下加速動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性及血栓的形成[7]。另一方面，淋巴細胞反映的是一種靜止的且可控的炎癥通路[7]。炎癥增加淋巴細胞的凋亡[23]，引起淋巴細胞計數(shù)減少;同時，心肌缺血時，機體處于生理壓力及應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致皮質(zhì)醇及兒茶酚胺等激素水平增高也可引起淋巴細胞計數(shù)的減少[24]。因此，PLR作為兩種炎性因子的組合，既反映了炎癥反應(yīng)，又反映了血栓形成過程，該指標(biāo)被認為是一種重要的血液炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。而NLR、PLR因容易獲得且檢測價格便宜，在評估ACS病人冠狀動脈病變程度和預(yù)測MACE方面的臨床價值，已受到人們越來越多的關(guān)注[25]。

國內(nèi)外大量的研究顯示，NLR、PLR與冠狀動脈狹窄程度及ACS的預(yù)后顯著相關(guān)。KURTUL等[21]對1 016例經(jīng)CAG確診的ACS病人研究發(fā)現(xiàn)，高PLR病人的冠狀動脈SYNTAX評分更高，提示PLR與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度及復(fù)雜

SAHIN等[29]研究結(jié)果表明，根據(jù)SYNTAX評分，NLR是STEMI冠狀動脈狹窄嚴重程度的獨立預(yù)測因子。與SYNTAX評分一樣，Gensini評分是評估冠心病復(fù)雜性和嚴重程度的有效的血管造影工具。CHEN等[30]研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Gensini評分，NLR與冠心病病人冠狀動脈狹窄嚴重程度密切相關(guān)。SAWANT等[31]對250例經(jīng)過血運重建的STEMI病人1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，NLR>7.4是預(yù)測短期（<30 d）及長期（1年）預(yù)后的一個良好的指標(biāo)。GUL等[12]對診斷為NSTEMI及不穩(wěn)定型心絞痛的病人進行長達3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)低NLR病人的3年病死率為3%，而高NLR病人的3年病死率高達21.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;NLR=3.4是NSTEMI及不穩(wěn)定型心絞痛病人3年病死率的最佳預(yù)測截斷值，表明NLR為NSTEMI及不穩(wěn)定型心絞痛病人3年病死率的獨立預(yù)測因子。AYCA等[32]對450

雖然大量研究顯示PLR與NLR對ACS預(yù)后都有一定的預(yù)測價值，但目前國內(nèi)外還沒有二者對NSTE-ACS病人院內(nèi)MACE的預(yù)測價值比較的研究。本文Logistic分析的結(jié)果顯示，PLR、NLR均為NSTE-ACS病人發(fā)生院內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因子。進一步通過ROC曲線等分析發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR對NSTE-ACS病人發(fā)生院內(nèi)MACE預(yù)測的臨床價值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示二者對NSTE-ACS病人發(fā)生院內(nèi)MACE的預(yù)測價值相當(dāng)。究其原因，NLR及PLR中都有淋巴細胞計數(shù)的存在，且都反映了NSTE-ACS的炎癥狀態(tài)，故NLR與PLR并不是各自獨立的，具有一定相關(guān)性。

綜上所述，PLR與NLR均為NSTE-ACS病人發(fā)生院內(nèi)MACE的獨立預(yù)測因子，而且二者對院內(nèi)MACE的預(yù)測價值相當(dāng)。本研究還有一些不足之處。首先，本文研究為單中心、回顧性研究;其次，研究人群樣本數(shù)量較少，發(fā)生院內(nèi)MACE病人較少，今后需擴大樣本量進一步研究。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）