王玉秀 徐興祥 遲焙元 龔道輝 閔凌峰

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH) 是以肺動脈阻力的進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，導(dǎo)致患者右心后負(fù)荷的增加，最終因右心衰竭而死亡的一種極度惡性的進(jìn)行性疾病。其主要病理特征主要表現(xiàn)為：肺小動脈的血管痙攣、肺動脈內(nèi)膜的增生以及血管重構(gòu)[1-2]。 2014年指南指出PAH 的定義是指靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測定的平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)≥25 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，或運(yùn)動后mPAP>30 mmHg[3]。研究顯示平滑肌細(xì)胞表型的改變以及過度增殖在肺血管重構(gòu)以及肺動脈高壓的發(fā)生中起著重要作用。在低氧等誘導(dǎo)刺激下，肺動脈平滑肌細(xì)胞由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的增生、肥大，并從肺動脈的中膜遷移至其內(nèi)膜，通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)啟動或誘發(fā)肺動脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary arterial smooth muscle cells, PASMCs)的增殖[4]。參與肺動脈高壓發(fā)病的機(jī)制復(fù)雜多樣，眾所周知的有血管緊張素、內(nèi)皮素等相關(guān)的機(jī)制，但就肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制的研究目前仍然存在一定的缺陷[5-7]。研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺(5-Hydroxytryp-tamine, 5-HT) 作為一種內(nèi)源性血管活性物質(zhì)與呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、肺動脈高壓等的發(fā)生有密切關(guān)系[8]。隨著肺動脈高壓發(fā)病率的逐年增高，5-HT 在肺動脈高壓中作用機(jī)制研究已成為研究熱點(diǎn)，一方面5-HT 作為血管活性物質(zhì)促進(jìn)肺小動脈的痙攣與收縮，另一方面其作用于肺動脈平滑肌細(xì)胞促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞的有絲分裂而促進(jìn)其增值，進(jìn)而增加血管阻力促進(jìn)肺動脈高壓的發(fā)生。進(jìn)一步明確5-HT 在肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制中的作用將為肺動脈高壓預(yù)防以及治療提供新的思路，現(xiàn)就5-HT 在肺動脈高壓中的作用以及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

一、5-HT

5-HT是一種內(nèi)源性的血管活性吲哚胺性物質(zhì)，主要存在于腸嗜鉻細(xì)胞組織、大腦和血小板中，是由色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶脫羧產(chǎn)生5-HT，其主要合成于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及消化道腸嗜鉻細(xì)胞，是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞以及外周均有分布[9-10]。外周5-HT 大部分由腸嗜鉻細(xì)胞生成，主要分布在胃腸道，另外身體其他部位也有散在的5-HT 分布，其中的大部分都來自于神經(jīng)脊的胺前體攝取脫羧化細(xì)胞(amine precursor uptake decarboxylation, APUD)以及腸肌層神經(jīng)末梢的肥大細(xì)胞[10]。

正常狀態(tài)下，肺部的5-HT 大多是在血液系統(tǒng)經(jīng)肝臟代謝后隨血液循環(huán)到達(dá)肺部，并由肺內(nèi)皮細(xì)胞以及血小板攝取，其中更多的則是被血小板攝取并儲存于致密顆粒中，另外有研究顯示肺內(nèi)的少部分5-HT 主要來自于肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和沿氣道分布的神經(jīng)表皮小體[9]。5-HT 合成的限速酶色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase, Tph)在肺和肺動脈的平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中同樣有分布，并且在體外培養(yǎng)的人肺平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中可分離出5-HT ，因此肺臟同樣也是5-HT 合成的一個(gè)場所[11]。5-HT 的合成與降解是一個(gè)非?；钴S的過程，每24 h就有一個(gè)5-HT 被替換，生理狀態(tài)下，血漿中游離5-HT 的濃度很低，當(dāng)外界刺激下如低氧時(shí)，5-HT 的合成以及分泌會增加，并通過5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至其靶位置，作用相應(yīng)5-羥色胺受體，在疾病發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用[12]。

1. 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)： 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-Hydroxytryptamine transporter, 5-HTT)是一種膜蛋白，主要作為一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與γ- 氨基丁酸、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白屬同一家族，人類5-HTT 是由長約31 kb的14個(gè)外顯子組成，約含630個(gè)氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量約為68×103[13]。它的主要功能是終止突出前膜神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及將細(xì)胞外的5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)[8]。5-HHT 不僅負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)元5-HT ，同時(shí)還負(fù)責(zé)血小板、內(nèi)皮細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞對5-HT 的攝取。因此5-HTT 在人體分布廣泛，可見于血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前膜上，在人氣道、消化道以及神經(jīng)系統(tǒng)等均有分布[13]。 其作用也可想而知，在多種疾病，如糖尿病、冠心病、肺動脈高壓等中均表現(xiàn)出一定的作用[14]。

2. 5-羥色胺受體(5-HTR)： 5-羥色胺受體(5- Hydroxytryptamine receptor, 5-HTR)一共有14種，分屬于7個(gè)家族，其中每一個(gè)家族的受體都有自己獨(dú)特的傳導(dǎo)系統(tǒng)，其在結(jié)構(gòu)上存在一定的差異，同時(shí)在功能上也表現(xiàn)出不同的作用[15]。另外，每個(gè)家族受體又存在不同的亞型，這些亞型在特定的時(shí)間和特定的組織進(jìn)行特異性表達(dá)。通常狀態(tài)下，5-HT 通過靶向作用于5-HTR 而產(chǎn)生一定的作用。目前已證實(shí)的有5-HT1B、5-HT2A 和5-HT2B 這三種受體，它們在肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用[16-18]。

二、5-羥色胺在肺動脈高壓中的作用

關(guān)于5-HT 在肺動脈高壓中的作用，首次發(fā)現(xiàn)于歐洲20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)人們發(fā)現(xiàn)食用阿米雷司、芬氟拉明及其衍生物等減肥藥超過3個(gè)月的人較未服用減肥藥的普通人群患PAH 的比率要高30倍以上[19]。后經(jīng)研究證實(shí)，這些減肥藥物可以促進(jìn)5-HT 釋放，并且抑制5-HT 再攝取及單胺氧化酶對5-HT 的降解，進(jìn)而提高血漿中游離的5-HT 濃度，這一發(fā)現(xiàn)被稱為“PAH 的5-HT 假說”[20-22]。5-HT 參與肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制眾說紛紜，研究顯示，一方面其作為眾多血管活性物質(zhì)之一，它是強(qiáng)有力的肺血管收縮因子， 5-HT 與5-HTR 的結(jié)合增加了磷酸二酯酶活性，進(jìn)而導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷水平下降，引起肺血管收縮, 另一方面，它還可以引起PASMCs 的增殖[23-24]。大鼠動物模型研究顯示，香煙煙霧刺激下，不僅會導(dǎo)致大鼠COPD，還會導(dǎo)致其發(fā)生PAH，香煙煙霧可能導(dǎo)致血液5-HT以后肺組織5-HTT的表達(dá)明顯上調(diào)，而辛伐他丁可抑制5-HT的表達(dá)，減弱香煙煙霧刺激下大鼠COPD以及PAH的變化[8]。另外一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明，在野百合(monocrotaline, MCT)誘導(dǎo)的PAH 大鼠模型中，應(yīng)用5-HT 再攝取抑制劑可降低肺動脈壓，并抑制組織炎癥反應(yīng)[25]。這均表明了5-HT 在肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展中有重要的作用。

1. 5-羥色胺合成異常在肺動脈高壓中的作用： 5-HT 是由色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶脫羧產(chǎn)生的，其中色氨酸羥化酶(Tph)是5-HT 合成的限速酶。Tph 有兩種類型：Tph1和Tph2，Tph2 只分布在腦中[8]。Tph1 主要分布在消化道，它參與調(diào)節(jié)外周5-HT 的濃度。研究證實(shí)：Tph1 在肺組織同樣有表達(dá)，和肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性[24]。原發(fā)性肺動脈高壓患者肺和肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中Tph1 基因表達(dá)明顯上調(diào)[8, 24]。Ciuclan 等[24]運(yùn)用動物模型闡述了伊馬替尼對肺動脈高壓大鼠模型的Tph1 的下調(diào)作用，以及其通過血小板源性生長因子受體-β(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFR-β)信號通路逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓血管重構(gòu)、外模纖維化等特點(diǎn)，從而改善PAH 血流動力學(xué)以及運(yùn)動能力的作用。Aiello 等[16]同樣用兩種PAH動物模型說明了Tph1 抑制劑可減弱肺動脈血管重構(gòu)。另外，近期一項(xiàng)研究通過肺動脈高壓大鼠模型，利用Tph1抑制劑從反方面說明了Tph在肺動脈高壓中的作用，研究顯示，此種抑制劑以劑量依賴性的明顯降低5-HT 以及組胺的表達(dá)，并減輕肺動脈高壓以及肺血管壁增厚的變化，進(jìn)一步說明了Tph1 通過調(diào)控5-HT 的合成而參與肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制。

2. 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在肺動脈高壓中的作用： 5-HTT作為一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在人體分布廣泛，可見于血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前膜上，研究顯示其表達(dá)的異常在多種疾病(包括消化道慢性炎癥、老年癡呆以及一些血管性疾病)的發(fā)生發(fā)展中有很重要的作用。5-HTT 在肺廣泛的表達(dá)，主要位于肺動脈平滑肌細(xì)胞中，在肺動脈高壓患者血小板以及肺組織中5-HTT 均有明顯的表達(dá)增高，在調(diào)節(jié)肺動脈管壁厚度以及肺血管損傷方面有重要的作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓患者5-HTT 的表達(dá)明顯增高，5-HT 通過5-HTT 內(nèi)化而激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號通路，促進(jìn)神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(growth-associated protein, GAP)的磷酸化而增加Ras 活性，進(jìn)一步促進(jìn)DNA 的合成促進(jìn)PASMCs 有絲分裂,從而促進(jìn)其增殖[18]。吸煙在呼吸道疾病的發(fā)生中有重要的作用，同樣在肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展中也有很重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)吸煙明顯增加5-HT 以及5-HTT 的表達(dá)，而5-HT以及5-HTT 的表達(dá)與WA%、WT% 以及mPAP 相關(guān)，表明5-HT 以及5-HTT 的表達(dá)也許與肺動脈重構(gòu)以及肺動脈高壓的發(fā)生存在明顯相關(guān)性[8]。近期一項(xiàng)研究表明氟西汀可抑制MCT- 誘導(dǎo)的肺動脈高壓模型中的肺動脈以及肺組織5-HTT 的過表達(dá)，而5-HTT 的下調(diào)可緩解肺動脈高壓以及肺血管重構(gòu)，這更進(jìn)一步的說明了5-HTT 在5-HT 介導(dǎo)的肺動脈高壓的發(fā)生中扮演重要的角色[26]。

3. 5-羥色胺受體異常表達(dá)在肺動脈高壓中的作用： 肺血管中的5-HTR 的異常表達(dá)在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中同樣扮演著重要角色。研究顯示，RP5063作為一種5-HRT 調(diào)節(jié)劑，明顯可減輕肺動脈高壓血管壁增厚、肺動脈平滑肌增值以及炎性因子的表達(dá)[27]。

正常情況下，5-HT 通過5-HT2A 受體調(diào)節(jié)體循環(huán)和肺循環(huán)的血管收縮[28]。肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖以及肺血管的痙攣是肺動脈重構(gòu)以及肺動脈高壓的中心環(huán)節(jié)，5-HT2B 受體作為肺動脈高壓治療靶點(diǎn)已經(jīng)得到很好的證實(shí)，一方面5-HT2B 受體還可以調(diào)控血漿中5-HT 的水平。另一方面，5-HT2B 受體在肺血管收縮以及肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖方面都扮演一定的角色[29]。Dumitrascu等[30]研究發(fā)現(xiàn)terguride作為5-HT2A/2B 受體拮抗劑，在MCT-誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型長期使用可有效預(yù)防其血管重構(gòu)。免疫組化結(jié)果顯示5-HT2A/2B 主要定位在人類肺動脈血管平滑肌，而定量的PCR 結(jié)果顯示在肺動脈血管平滑肌細(xì)胞(pulmonary arterial smooth muscle cells, PASMCs)中分離出來的5-HTR2B 的表達(dá)明顯上調(diào)，細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)人類PASMCs 的增殖和遷移均可被terguride 所阻斷。West 等[29]利用5HTR2B 抑制劑SB204741 從反方面進(jìn)一步證明了5HTR2B 在肺動脈高壓中作用機(jī)制，其抑制劑可預(yù)防骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(bone morphogenetic protein receptor 2, BMPR2)突變型小鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖導(dǎo)致的肺動脈高壓的發(fā)生，同時(shí)減輕其肺部炎性反應(yīng)；減輕其血管壁的肌化，其可防止SRC蛋白的磷酸化以及其下游活動，而預(yù)防肺動脈高壓的發(fā)生。

5-HT1B 受體同樣有一定的縮血管反應(yīng)，但其隨著環(huán)境和肺動脈部位的變化而不同。在正常環(huán)境中，5-HT 主要通過5-HT2A 受體調(diào)節(jié)肺血管收縮，當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)，5-HT1B 受體成為調(diào)節(jié)肺動脈收縮的主要受體。5-HT1B 是一種G-蛋白偶聯(lián)受體，其在Ca2+-偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)的增殖效應(yīng)中起重要作用，另外5-HT1B 和5-HTT 在Ca2+-偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)的PASMCs 增殖有是協(xié)同不可或缺的物質(zhì)。其主要的作用機(jī)制是在與5-HT 結(jié)合后，可增加磷酸二酯酶活性而導(dǎo)致cGMP 和cAMP 水平下降，引起肺血管收縮，升高肺動脈壓力[31]。 另外，5-HT可以誘導(dǎo)細(xì)胞Src相關(guān)的激酶調(diào)節(jié)的NOX1誘導(dǎo)的ROS和Nrf-2的失調(diào)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄后氧化修飾，從而促進(jìn)其有絲分裂反應(yīng)，而5-HT1B受體在此過程中起關(guān)鍵性的作用，最終導(dǎo)致肺動脈高壓的發(fā)生[32]。

5-HT 不僅可使肺血管平滑肌細(xì)胞DNA 合成促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞的有絲分裂,從而促進(jìn)肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖，還可抑制肺血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而在肺動脈高壓的發(fā)生中起到一定的作用。Hank 等[33]研究顯示其可以增加細(xì)胞表面cAMP 受體的數(shù)目從而抑制肺血管平滑肌細(xì)胞的凋亡；5-HT 通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK) 和磷酸肌醇蛋白激酶(Phosphoinositide-dependent kinase, PDK)信號通路激活5-HT2A 受體與之相互作用，從而抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞的凋亡[28]。

4. 5-羥色胺在肺動脈高壓中作用相關(guān)信號通路： 肺動脈高壓是一發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的慢性疾病，許多血管活性物質(zhì)通過不同的細(xì)胞信號通路，參與肺動脈高壓的發(fā)病。目前對該病的發(fā)病機(jī)制研究尚不明確，但在最近幾年的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些參與PAH 病變發(fā)展的細(xì)胞信號通路，如Rho-ROCK 激酶、磷酯酰肌醇-3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶(Phosphatidyl-3-kinase-Serine/Threonine kinase, P13K-Akt)、ERK等信號通路[34-35]。

(1)Rho-ROCK激酶信號通路： 許多證據(jù)表明，活化的小GTP酶 Ras同源基因家族成員A(RhoA)及其下游效應(yīng)Rho相關(guān)激酶(Rho-associated kinase, ROCK)在PAH發(fā)病機(jī)制中有重要的作用[34]。Rho-ROCK信號通路介導(dǎo)血管持續(xù)收縮、細(xì)胞的遷移、增殖、凋亡、生存和炎癥的過程[36]。Rho-ROCK信號通路已被證明參與多種不同的PAH 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷陌l(fā)病機(jī)制，包括野百合堿(monocrotaline, MCT)、慢性缺氧、博萊霉素以及分流誘導(dǎo)的大鼠PAH 模型，以及PAH 患者。在LPA 等誘導(dǎo)的低氧狀態(tài)下，5-HT 可通過RhoA-ROCK信號通路誘導(dǎo) th17/treg穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，在肺動脈高壓中扮演一定的角色[37]。在血小板內(nèi)，RhoA 在谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2的作用下被共價(jià)連接到5-HT 而被激活為RhoA 的5-羥色胺化，在MCT誘導(dǎo)的肺動脈高壓模型中，肺內(nèi)RhoA 的5-羥色胺化以及膜轉(zhuǎn)位顯示增加，并且在肺動脈以及肺組織5-HTT、RhoA、ROCK2表達(dá)以及ERK和Akt 磷酸化均呈增加，證實(shí)了Rho-ROCK信號通路參與MDT誘導(dǎo)的PAH的病理過程，RhoA 的5-羥色胺化明顯刺激PASMCs的增殖，并刺激5-HTT的表達(dá)增加導(dǎo)致肺動脈血管的重構(gòu)，在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用[26]。

(2)ERK 信號通路： 在低氧等誘導(dǎo)刺激下，胞外5-HT 與細(xì)胞膜上的5-HTT 結(jié)合，活化蛋白酪氨酸激酶，促使核苷酸交換因子(nucleotide exchange factor)轉(zhuǎn)向質(zhì)膜，另外ERK 上游因子Ras 蛋白通過異戊烯化修飾后可定位于細(xì)胞膜表面，使Ras-GDP 轉(zhuǎn)為有活性的Ras-GTP ，進(jìn)而激活下游因子Raf ，活化后的Raf 磷酸化并激活下游底物NADPH 氧化酶，使其產(chǎn)生ROS[33]。產(chǎn)生的ROS 通過活化ERK1/2 信號通路，引起轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，磷酸化的ERK1/2 核內(nèi)轉(zhuǎn)移增加，促使轉(zhuǎn)錄因子如GATA4、Egr-1、EIK-1與DNA結(jié)合而誘導(dǎo)周期蛋白S1004/Mts1 的表達(dá)，參與肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖和肥大[38]。另外，ERK1/2 是5-HT2A 受體的下游作用靶點(diǎn)，5-HT 通過與5-HT2A 相互作用刺激下游ERK1/2 的磷酸化，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的收縮。研究表明5-HT通過ERK信號通路調(diào)節(jié)肺動脈平滑肌細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖[39]。

(3)PI3K-Akt 信號通路： PI3K-Akt 信號通路在肺動脈平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)中扮演重要的角色，其同樣介導(dǎo)5-HT 引導(dǎo)的肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖以及有絲分裂[40]。具體的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

三、5-羥色胺相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展

肺動脈高壓是一復(fù)雜的逐漸進(jìn)展的疾病，有多種影響因素以及細(xì)胞信號通路參與肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展，其中遺傳因素就是一種主要影響因素，但具體的影響機(jī)制尚未得到很好的證實(shí)。研究表明，5-HT 在肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色，尤其5-HTT 作為5-HT 內(nèi)化轉(zhuǎn)運(yùn)體在肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制中有很重要的作用[41]。Johansen 等[42]研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的5-HTT 可以調(diào)節(jié)雌激素的產(chǎn)生，在肺動脈高壓中有重要的作用。5-HTT基因位于17號染色體，有14個(gè)外顯子共計(jì)31 kb[43]。研究發(fā)現(xiàn)5-HTT 的基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括精神系統(tǒng)疾病(如抑郁癥等)、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病(如COPD、PH等)、腸易激惹綜合征等[44-47]。該基因的啟動子區(qū)域可能有兩個(gè)變體，一個(gè)長(L型)，另一個(gè)短(S型)，被看作兩種等位基因形式，即插入(L型)或缺失(S型)[12, 48]。研究認(rèn)為5-HTT 基因多態(tài)性與繼發(fā)性以及原發(fā)性的PAH 密切相關(guān)，LL 基因型患者明顯比SS 基因型患者患PAH 風(fēng)險(xiǎn)高[49]。但Baloira 等[50]研究顯示5-HTT 基因等位基因的分布在PAH 患者與正常人中似乎沒有不同。不同類型的PAH 有類似的等位基因分布。LL型似乎不表現(xiàn)出臨床差異或?qū)χ委煼磻?yīng)的差異。5-HT 相關(guān)蛋白基因多態(tài)是否在5-HT 合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶向作用中有一定的作用，還需進(jìn)一步的研究。另外，肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，其中遺傳因素在其發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，尤其是原發(fā)性肺動脈高壓，5-HT 在其發(fā)病中有重要作用，5-HT相關(guān)因子基因多態(tài)性是否在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起作用以及其相關(guān)的作用機(jī)制、信號通路還需進(jìn)一步研究[12, 51]。

綜上所述，5-HT 在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展中有關(guān)鍵性的作用，對其作用機(jī)制的研究也有一定的認(rèn)知，在目前的臨床治療中，仍存在部分PH患者經(jīng)過治療后效果仍然不佳，有些甚至愈后非常差。希望能夠?qū)ふ页鲋委熀皖A(yù)防這種致命性疾病的有效方法。因此，進(jìn)一步探討5-HT 在PAH 發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，以便為發(fā)現(xiàn)新的藥物治療靶點(diǎn)，新的治療策略提供新的方向。