劉洪千 馮喜英 久 太

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征在臨床上可分為三種類型，即阻塞性、中樞性、混合性，其中阻塞性占50%～70%，是最常見(jiàn)的睡眠呼吸暫停綜合征類型[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)是指每夜睡眠中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作在30次以上，或睡眠呼吸暫停/低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)≥5次/h[2]。依據(jù)2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)》的判定標(biāo)準(zhǔn)，睡眠呼吸暫停是指在睡眠期間，每次呼吸暫停時(shí)限>10 s；低通氣是指呼吸氣流強(qiáng)度較基礎(chǔ)水平降低50%以上，并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降≥4%[1]。OSAHS患者在睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷、阻塞，會(huì)致呼吸道氣流受限，不同程度的低通氣和或呼吸暫停，從而導(dǎo)致慢性間歇性缺氧和高碳酸血癥，并伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、頻發(fā)血氧飽和度下降、白天嗜睡等癥狀[3-4]。該病的發(fā)病率較高并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命健康。國(guó)外的流行病學(xué)調(diào)查研究表明OSAHS在人群中的患病率為2%～4 %，患病率男性高于女性，且中年以后的男性和更年期以后的女性患病率增高[5-7]。大量研究表明OSAHS是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、肺血栓栓塞癥等呼吸系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素，但是其導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病的確切機(jī)制目前尚未達(dá)成一致定論。本文對(duì)現(xiàn)階段研究報(bào)道中關(guān)于OSAHS影響某些呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

一、 炎癥反應(yīng)

1. OSAHS主要通過(guò)以下三種原因?qū)е卵装Y反應(yīng)的發(fā)生: ①當(dāng)機(jī)體反復(fù)缺氧時(shí)，可通過(guò)上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor, HIF-1) 基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)多種與低氧相關(guān)的細(xì)胞因子及炎癥因子的表達(dá)[4,8]。還可通過(guò)上調(diào)缺氧再?gòu)?fù)氧活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB( nuclear factor, NF-κB)的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[9-10];②研究表明，OSAHS患者也常合并有胃食管反流病[11-12]。這可能是由于OSAHS患者睡眠時(shí)由于上氣道的塌陷阻塞而產(chǎn)生的呼吸努力，使跨膈壓和胸內(nèi)負(fù)壓增加，胸腹壓力梯度增大，從而引起胃食管反流病的發(fā)生。酸、胃蛋白酶、十二指腸內(nèi)的膽汁酸、胰蛋白酶等胃內(nèi)容物通過(guò)食管逆行向上反流至咽喉或被誤吸入肺，可直接損傷氣道黏膜及肺組織，繼而引發(fā)炎癥反應(yīng)[12-14]; ③睡眠片段化也是OSAHS狀態(tài)下導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生的一個(gè)重要因素?；颊咴谒哌^(guò)程中常因呼吸道的反復(fù)塌陷和阻塞等導(dǎo)致微覺(jué)醒的發(fā)生，進(jìn)而頻繁的微覺(jué)醒導(dǎo)致睡眠片段[15-17]。

2. 炎癥反應(yīng)可通過(guò)下述一些機(jī)制促進(jìn)呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生: ①C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)等細(xì)胞因子水平的升高及促炎介質(zhì)的釋放增加，趨化血液中的單核細(xì)胞等黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放黏附分子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等，引起血管內(nèi)皮的損傷[18-20]。正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)分泌一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列環(huán)素、內(nèi)皮素等來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)血管舒縮、抑制血栓形成、抑制平滑肌增殖，其中NO是最重要的舒張血管的細(xì)胞因子[21-23]。但OSAHS患者通過(guò)上述原因而導(dǎo)致的炎癥因子的大量釋放，破壞了正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致NO的分泌減少，肺部血管收縮痙攣，肺動(dòng)脈壓升高。而且內(nèi)皮細(xì)胞在受到病理性刺激時(shí)，會(huì)從血管內(nèi)膜的表面逐步分離，并遷移至內(nèi)皮下組織[24]。研究表明，在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移過(guò)程中會(huì)逐漸喪失內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物而轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞，繼而平滑肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞在血管受損部位沉積，導(dǎo)致肺血管重塑及纖維化的形成，引發(fā)肺動(dòng)脈壓升高[25-26]；②受損的血管內(nèi)皮可進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體凝血系統(tǒng)及抗凝系統(tǒng)的改變，繼而促使血栓的形成(詳見(jiàn)凝血系統(tǒng)-抗凝系統(tǒng)異常); ③長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生的氣道炎癥，可致氣道反應(yīng)性增加，而促進(jìn)哮喘的發(fā)生發(fā)展[27-28]; ④結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，血小板源性生長(zhǎng)因子，TNF等多種細(xì)胞因子的分泌增多，可使肺泡細(xì)胞外基質(zhì)沉積增多，誘發(fā)及加重肺組織纖維化[29]; ⑤肺組織慢性炎癥和肺組織纖維化，可使氣道阻力增加，肺功能降低。

二、氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化、抗氧化這兩個(gè)拮抗體系失衡所引起的機(jī)體內(nèi)一系列生理生化過(guò)程的異常。在正常生理代謝過(guò)程中，氧化劑的生成與清除保持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)氧化劑產(chǎn)生增多，或抗氧化能力不足，使機(jī)體氧化、抗氧化兩個(gè)拮抗系統(tǒng)失衡，則機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[2,30]。此狀態(tài)損傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及各種生物膜，導(dǎo)致炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、血管平滑肌細(xì)胞增殖等，引發(fā)多種疾病[20,31]。

一方面，OSAHS 患者睡眠時(shí)可出現(xiàn)頻繁的低氧血癥，其為一種典型的缺氧-復(fù)氧模式，其結(jié)果導(dǎo)致氧自由基增多，機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)發(fā)生改變[32-34]。在間斷的缺氧-復(fù)氧過(guò)程中，肺組織中的中性粒細(xì)胞大量聚集而被激活，釋放大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)。而且，肺泡中的炎癥細(xì)胞釋放過(guò)氧化氫的能力增強(qiáng)，隨之肺泡過(guò)氧化物酶水平升高，肺組織中氧化劑增多[35-36]。當(dāng)體內(nèi)氧化與抗氧化失衡時(shí)，一方面引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肺組織及肺血管的損傷(詳見(jiàn)炎癥反應(yīng))；另一方面，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)受損，其正常結(jié)構(gòu)及功能紊亂，從而導(dǎo)致組織器官的損傷[30]。其中肺泡上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白缺失或不足，致使肺部正常的屏障系統(tǒng)被破壞，引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成肺組織損傷進(jìn)一步加重。

三、凝血系統(tǒng)-抗凝系統(tǒng)異常

OSAHS患者機(jī)體由于氧化應(yīng)激或炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而血管通透性增加，血漿蛋白滲出到肺泡腔和間質(zhì)，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。已有研究證明，OSAHS患者凝血系統(tǒng)及抗凝系統(tǒng)的組分發(fā)生了相當(dāng)大的變化，包括血小板活化、血漿中凝血因子含量的增加及活性的增強(qiáng)、纖溶酶原激活物抑制酶(plasminogen activator inhibitor, PAI)活性的增加等[37-38]。

1. 血小板是血液循環(huán)中最小的血細(xì)胞，具有多種重要生理功能，其形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝及功能變化與血栓形成有密切關(guān)系。研究表明，OSAHS患者由于反復(fù)的低氧，血小板被激活后處于活化狀態(tài)，表現(xiàn)為血小板膜表面結(jié)構(gòu)改變和代謝改變，膜脂質(zhì)重排使血小板凝血活性增強(qiáng)、聚集率增高，促凝系統(tǒng)激活，甚至形成微循環(huán)血栓[38]。

2. 缺氧可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之釋放花生四稀酸及前列腺素E，激活血液中凝血因子促成血液高凝。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者體內(nèi)的組織因子、凝血酶、纖維蛋白原及其他凝血因子，如血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)、凝血因子Ⅷ(coagulation factor Ⅷ, FⅧ)、凝血因子V(coagulation factorV, FV)等的含量和活性都明顯增加。機(jī)體在這些凝血因子的作用下，啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，激活纖維蛋白酶原和血小板等，將血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體并使之交織成網(wǎng)，將血小板、血細(xì)胞等網(wǎng)羅在內(nèi)，從而形成血栓[38]。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)OSAHS患者體內(nèi)抑制纖溶的PAI-1活性增加，最終造成纖溶減少，血栓形成增加[39]。

四、血流動(dòng)力學(xué)改變

OSAHS患者血液黏度增加，其可能機(jī)制如下： ①反復(fù)慢性缺氧，二氧化碳潴留可刺激腎小球旁細(xì)胞產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成因子，其作用于紅細(xì)胞生成素原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)榧t細(xì)胞生成素，后者刺激骨髓致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，外周血有形成分增多，血液黏度增高，同時(shí)加劇紅細(xì)胞之間的黏附作用[40-43]；②OSAHS患者有較高機(jī)率發(fā)生高脂血癥，當(dāng)機(jī)體內(nèi)的膽固醇增加時(shí)，紅細(xì)胞脂質(zhì)膜的流動(dòng)性減慢，從而使紅細(xì)胞的變形能力下降，黏附活性增強(qiáng)，這些也造成OSAHS患者血液和血漿黏度增加[43-44]；③OSAHS患者夜間多尿、多汗及張口呼吸往往使睡眠中水分丟失較多，導(dǎo)致晨起時(shí)血液相對(duì)濃縮及血液黏滯度增高[45]；④缺氧、酸中毒時(shí)，紅細(xì)胞變形能力減低甚至喪失，紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，可引起全血黏度增高[41]。

五、自主神經(jīng)功能紊亂

1. OSAHS患者上氣道由于在睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)塌陷、阻塞，氣道阻力增加，氣流受限，機(jī)體可反復(fù)出現(xiàn)低氧及二氧化碳潴留。間歇性低氧的低氧-再?gòu)?fù)氧合過(guò)程與缺血-再灌注損傷極其類似，可直接作用于中樞交感神經(jīng)調(diào)控部位，使交感神經(jīng)興奮[46]，同時(shí)也可與增加的二氧化碳分壓聯(lián)合或分別直接刺激外周化學(xué)感受器，即頸動(dòng)脈體及主動(dòng)脈體，使交感神經(jīng)興奮[47-48]。除此之外，二氧化碳潴留所導(dǎo)致的高碳酸血癥可直接刺激中樞化學(xué)感受器，從而過(guò)度增強(qiáng)交感神經(jīng)活性[46,49]。交感神經(jīng)的興奮能引起肺動(dòng)脈小血管的收縮，增加肺循環(huán)阻力，使肺動(dòng)脈壓升高。

2. OSAHS患者在睡眠時(shí)為了對(duì)抗反復(fù)出現(xiàn)的上氣道阻塞，呼吸肌做功增加，從而產(chǎn)生異常的呼吸努力，胸腔負(fù)壓增大，呼吸暫停時(shí)間延長(zhǎng)，直接增加迷走神經(jīng)活性，導(dǎo)致乙酰膽堿的釋放增加[12,50]。再加之低氧血癥對(duì)頸動(dòng)脈體的刺激增加了氣道對(duì)乙酰膽堿的敏感性，引發(fā)氣道高反應(yīng)性及支氣管平滑肌收縮，進(jìn)一步增加了患者氣道阻力，隨之呼吸肌做功增加，胸腔負(fù)壓增大，迷走神經(jīng)興奮，從而發(fā)生惡性循環(huán)[28,51]。除此之外，食管反流物或食管酸性物質(zhì)可以激活分布于遠(yuǎn)端食管上的酸敏感受體，興奮迷走神經(jīng)。由于氣管與食管受共同的迷走神經(jīng)支配，因此，氣道迷走神經(jīng)也被激活，從而引起氣道反射性收縮，氣道阻力增加[52-53]。

綜上所述，OSAHS與呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病密切相關(guān)，并且通過(guò)不同的機(jī)制影響呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。OSAHS所致的呼吸道反復(fù)炎癥以及迷走神經(jīng)興奮所致的氣管痙攣，不僅可導(dǎo)致呼吸道阻力增加，肺功能下降，從而誘發(fā)和加重COPD、肺氣腫、支氣管塌陷等，而且可致氣道反應(yīng)性增加而誘發(fā)或加重哮喘。同時(shí)，反復(fù)的肺組織損傷使肺組織的修復(fù)發(fā)生改變，肺間質(zhì)纖維細(xì)胞增多，瘢痕組織形成，使肺臟的順應(yīng)性降低，最終引發(fā)窒息時(shí)負(fù)壓性肺水腫[54]和肺組織纖維化等。除此之外，交感神經(jīng)的興奮以及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞所致血管舒縮調(diào)節(jié)障礙等，使肺血管收縮，肺動(dòng)脈壓升高，肺循環(huán)阻力增加，從而出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓或加重肺心病。另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后機(jī)體凝血系統(tǒng)改變，促進(jìn)血液高凝狀態(tài)，從而容易發(fā)生肺血栓栓塞。由此可見(jiàn)OSAHS在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展過(guò)程中起著很重要的作用，故在臨床對(duì)于合并有OSAHS的患者，不僅要積極治療其原發(fā)病，而且不能忽視OSAHS在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展過(guò)程中的促進(jìn)作用。因此，必須盡早干預(yù)OSAHS的發(fā)生發(fā)展，在多方面指導(dǎo)，如減肥、控制飲食及體重、戒煙限酒等基礎(chǔ)上，可使用口腔矯治器或在睡眠時(shí)使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)給予持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣(continuous positive airway pressure, PAP)治療，適合手術(shù)的及早進(jìn)行懸雍垂腭咽成形術(shù)(uvulopalatopharyngoplasty, UPPP)及其改良手術(shù),防止基礎(chǔ)疾病在OSAHS的作用下進(jìn)一步加重，以提高患者的生存質(zhì)量，改善患者預(yù)后。