李慧婷 莫冉冉 宋 鵬 李明嫻

肺癌是當(dāng)前全球男性、發(fā)達(dá)國(guó)家女性死亡率最高的惡性腫瘤疾病，是我國(guó)惡性腫瘤第一位死因。在所有的肺癌亞型中，非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占肺癌總數(shù)的85%[1]。盡管肺癌的治療方法在不斷進(jìn)展，但肺癌的預(yù)后仍不樂(lè)觀，據(jù)報(bào)道NSCLC患者 的5 年生存率不足20%[2]。癌癥免疫治療是一種通過(guò)動(dòng)員自身免疫系統(tǒng)識(shí)別和破壞癌細(xì)胞的治療方式，盡管T細(xì)胞受體(T cell receptors, TCRs)具有識(shí)別和根除腫瘤細(xì)胞的能力，但癌細(xì)胞能夠表達(dá)檢查點(diǎn)阻斷分子，從而破壞免疫識(shí)別途徑并誘導(dǎo)抵抗機(jī)制。隨著研究的不斷深入，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為NSCLC患者的治療新方法。本文針對(duì)NSCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究進(jìn)展及免疫相關(guān)不良事件進(jìn)行總結(jié)，希望能為NSCLC治療提供理論依據(jù)。

一、免疫檢查點(diǎn)

當(dāng)T淋巴細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原后，會(huì)迅速增殖和分化，最終成為效應(yīng)T細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤的作用。 臨床上研究最多的免疫檢查點(diǎn)途徑是靶向程序性細(xì)胞死亡-1/程序性細(xì)胞死亡- 配體1(PD-1/PD-L1)和細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic t-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)途徑。CTLA-4和PD-L1在晚期肺癌患者抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell, APC)和T細(xì)胞表面以及包括血管內(nèi)皮細(xì)胞和胰島細(xì)胞[3]等多種不同細(xì)胞中表達(dá)。CTLA-4又稱(chēng)CD152，它與共刺激性T細(xì)胞受體CD28同源，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其配體B7-1 (CD80)和B7-2 (CD86)，從而阻斷刺激t細(xì)胞擴(kuò)增所需的“第二信號(hào)”。PD-1也在T細(xì)胞激活過(guò)程中表達(dá)，作為抑制T細(xì)胞擴(kuò)張的負(fù)反饋機(jī)制。PD-1通過(guò)其配體PD-L1或PD-L2的連接啟動(dòng)抑制信號(hào)，其導(dǎo)致由TCR和CD28連接誘導(dǎo)的刺激效應(yīng)分子的去磷酸化(失活)，從而下調(diào)針對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答[4-5]。

二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答潛力。通過(guò)結(jié)合PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以阻止免疫抑制和促進(jìn)免疫刺激。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌取得了比較好的長(zhǎng)期療效，正在成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[6-7]。迄今為止，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)四種免疫檢查點(diǎn)途徑抑制劑用于NSCLC患者：Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab，前兩種制劑針對(duì)程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death receptor-1, PD-1)。后兩者均針對(duì)程序性死亡因子配體1(programmed death factor ligand 1, PD-L1)。

1. 抗PD-1/PD-L1途徑: Nivolumab是一種完全人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并于2018年6月15日獲得批準(zhǔn)在中國(guó)上市。在大型國(guó)際III臨床試驗(yàn)(Checkmate 017)中[8]，與多西紫杉醇治療組相比，Nivolumab改善了272例先前治療的晚期鱗狀NSCLC患者的中位總生存期(median overall survival, mOS)(OS：9.2對(duì)6.0個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.59；P<0.001)。此外，在這兩組中，客觀緩解率(objective response rate, ORR)分別為20%和9%(P=0.008)，中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival, mPFS)分別為3.5和2.8個(gè)月(HR=0.62，P<0.001)，不良反應(yīng)率分別為7%和55%，表明Nivolumab與多西紫杉醇相比，能改善患者的ORR、mPFS、OR，并且有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。在checkmate-057試驗(yàn)中[9]，582例非鱗狀NSCLC患者應(yīng)用Nivolumab和多西紫杉醇治療OS分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月(HR=0.73；P=0.002)。值得注意的是，在PD-L1陰性患者中，Nivolumab和多西紫杉醇組相比OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但隨著PD-L1表達(dá)水平的增加，nivolumab的治療效果越好，表明Nivolumab改善患者預(yù)后與PD-L1表達(dá)水平呈正相關(guān)。亞組分析表明表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變陽(yáng)性的患者應(yīng)用nivolumab無(wú)明顯獲益。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，Nivolumab治療組患者發(fā)生≥3分治療相關(guān)免疫不良事件的概率≤10%，而多西紫杉醇治療組約為55%?；谝陨涎芯康挠行约鞍踩栽u(píng)價(jià)，Nivolumab被FDA批準(zhǔn)用于難治或復(fù)發(fā)的晚期鱗狀細(xì)胞癌(2015年3月)和難治或復(fù)發(fā)的非鱗狀細(xì)胞癌的二線(xiàn)治療(2015年10月)[10]。隨后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Nivolumab治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案，即480 mg每4周靜脈注射。關(guān)于Nivolumab的聯(lián)合治療的大量臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，Ⅰ期多中心臨床試驗(yàn)(Checkmate-012)[11]納入56例晚期NSCLC患者，每3周同時(shí)接受Nivolumab+不同化療方案進(jìn)行4個(gè)周期，然后單獨(dú)使用nivolumab直至進(jìn)展或不可接受的毒性。不同治療組中ORR范圍為33%至47%，中位PFS時(shí)間從4.8到7.1個(gè)月不等，1年和2年的OS率分別為50%～87%和25%～62%，并且ORR、PFS或OS與PD-L1表達(dá)沒(méi)有明顯的聯(lián)系，但此研究樣本量小，需要大量樣本臨床試驗(yàn)針對(duì)不同PD-L1表達(dá)水平進(jìn)一步研究。然而第3階段研究的checkmate-026[12]，對(duì)未接受治療的晚期PD-L1陽(yáng)性(≥5%)的NSCLC患者，Nivolumab與以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療相比無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和OS都沒(méi)有改善。 在PD-L1表達(dá)水平≥5%的患者中，nivolumab的中位mPFS為4.2個(gè)月，化療為5.9個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，1.15; 95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)，0.91～1.45；P=0.25]，mOS為14.4對(duì)13.2個(gè)月(HR，1.02; 95%CI，0.80～1.30)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果有些令人遺憾，但Nivolumab的大量臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，最終結(jié)果有待觀察。Nivolumab單藥治療的優(yōu)勢(shì)已被認(rèn)可，那么能將Nivolumab與化療或其他途徑免疫抑制劑連用的效果如何引起了研究者的興趣，來(lái)自CheckMate 227 Ⅲ期臨床試驗(yàn)[13]對(duì)晚期NSCLC和高腫瘤突變負(fù)荷(tumor Mutation Burden, TMB)的患者使用Nivolumab+Ipilimuma聯(lián)合治療和化療相比，PFS增加，該結(jié)果與 PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。該研究最近提供的數(shù)據(jù)還表明，與單獨(dú)使用化療的患者相比，使用nivolumab+化療治療的晚期NSCLC患者的中位PFS也有增加(分別為5.6和4.7 個(gè)月)。此外，比較組采用Nivolumab+Ipilimuma與Nivolumab單藥治療療效的試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，人們正拭目以待[14]。目前FDA對(duì)Nivolumab+Ipilimumab和Nivolumab+化療聯(lián)合治療晚期NSCLC尚未批準(zhǔn)。

Pembrolizumab是一種完全人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，與PD-1受體結(jié)合后，阻止其與PD-L1和PD-L2的相互作用。KEYNOTE-001[15]是I期臨床試驗(yàn)，納入495例既往接受或未接受治療的NSCLC患者，該研究顯示，Pembrolizumab單藥治療的ORR和緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response, DOR)分別為19.4%和12.5個(gè)月，而中位PFS和OS分別為3.7和12個(gè)月。 亞組分析顯示，PD-L1過(guò)表達(dá)(≥50%)具有更好的效果，PFS超過(guò)1年(12.5個(gè)月)，且應(yīng)用Pembrolizumab治療后發(fā)生3-5級(jí)不良事件概率低?；诖怂幱行约鞍踩栽u(píng)估，F(xiàn)DA在2015年10月2日批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療PD-L1陽(yáng)性(TPS≥1%，由FDA確定批準(zhǔn)的試驗(yàn))及在應(yīng)用鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC。KEYNOTE-010[16]是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入PD-L1表達(dá)≥1%的晚期NSCLC患者，比較Pembrolizumab 2 mg/kg，Pembrolizumab 10 mg/kg和多西紫杉醇75 mg/m2的療效，結(jié)果提示PD-L1表達(dá)水平與患者獲益呈正相關(guān)，PD-L1≥1%的患者(mOS，10.4對(duì)12.7對(duì) 8.5個(gè)月；mPFS，3.9對(duì)4.0與4.0個(gè)月)；PD-L1≥50%的患者(mOS，14.9對(duì)17.3對(duì)8.2個(gè)月；mPFS，5.0對(duì)5.2對(duì)4.1個(gè)月)。提示PD-L1表達(dá)水平可作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物評(píng)估Pembrolizumab療效。KEYNOTE 024[17]研究比較了在PD-L1 表達(dá)≥50%的晚期NSCLC患者中Pembrolizumab和鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療組的療效，入組305例未經(jīng)治療的晚期EGFR或ALK突變陰性的NSCLC患者，隨機(jī)分為Pembrolizumab組和鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療組。結(jié)果顯示，Pembrolizumab組PFS及6個(gè)月的總生存率均優(yōu)于化療組(PFS 10.3和6.0個(gè)月; OS 80.2%，72.4%)?；赑embrolizumab的療效，2017年10月24日，F(xiàn)DA擴(kuò)大了Pembrolizumab的批準(zhǔn)，包括對(duì)PD-L1表達(dá)≥50%且EGFR或ALK基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線(xiàn)治療。

與Nivolumab類(lèi)似，目前研究Pembrolizumab聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)也是層出不窮，其中一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究Keynote-021[18]，Pembrolizumab聯(lián)合化療(卡鉑和培美曲塞)，與單純化療相比，結(jié)果顯示聯(lián)合治療對(duì)于晚期非鱗狀NSCLC患者可能是一種有效且可耐受的第一線(xiàn)治療選擇(ORR，55%對(duì)29%; mPFS，13.0對(duì)8.9個(gè);3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件39%對(duì)26%)。同樣的結(jié)果在Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-407[19]中得到證實(shí)，與單獨(dú)使用化療的患者相比，由Pembrolizumab+化療聯(lián)合的OS增加，且與腫瘤PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)。在2017年5月，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑和培美曲塞被批準(zhǔn)聯(lián)合用于不依賴(lài)PD-L1狀態(tài)的非鱗狀NSCLC患者的一線(xiàn)治療。然而對(duì)于非鱗狀，晚期伴有基因突變的NSCLC的患者，F(xiàn)DA建議使用靶向治療而不是Pembrolizumab+化療治療。繼Nivolumab之后，Pembrolizumab于2018年7月獲批在中國(guó)上市，用于治療一線(xiàn)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，相信不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療NSCLC的患者。

Atezolizumab是一種抗PD-L1的人源化單克隆IgG1。可抑制PD-L1和PD-1以及使PD-L1和B7-1的相互作用，解除T細(xì)胞免疫失活，是FDA批準(zhǔn)的第一種抗PD-L1藥物。POPLAR是針對(duì)Atezolizumab的一項(xiàng)2期臨床研究[20]，評(píng)估Atezolizumab用于二線(xiàn)肺癌治療的療效和安全性。結(jié)果顯示Atezolizumab組和多西紫杉醇組的OS分別為12.6和9.7個(gè)月，Atezolizumab組的患者反應(yīng)持續(xù)時(shí)間比多西紫杉醇組更長(zhǎng)，中位持續(xù)時(shí)間為14.3個(gè)月對(duì)7.2個(gè)月。PD-L1低表達(dá)患者的總體存活率與多西紫杉醇組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析顯示在PD-L1表達(dá)≥50%的亞組中，Atezolizumab組和多西紫杉醇組的PFS分別為7.8個(gè)月對(duì)3.9個(gè)月，但是在PD-L1低表達(dá)的患者，兩組PFS及客觀緩解率均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明單藥Atezolizumab用于肺癌治療的有效性，并且這種作用在PD-L1高表達(dá)患者中更明顯。OAK一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，在POPLAR的基礎(chǔ)上[21]，研究284例先前接受過(guò)鉑類(lèi)聯(lián)合化療方案治療ⅢB期或Ⅳ期NSCLC的患者。這項(xiàng)研究的最大意義在于無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，接受Atezolizumab治療的患者的與多西紫衫醇治療組相比OS均所改善(PD-L1≥1%mOS，15.7對(duì)10.3個(gè)月; PD-L1<1%mOS，12.6對(duì)8.9個(gè)月)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，2016年10 月FDA批準(zhǔn)Atezolizumab用于既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何[22]。IMpower-150是一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，用于一種或多種靶向治療不耐受或進(jìn)展的晚期非鱗狀NSCLC患者，用Atezolizumab，雙聯(lián)化療(卡鉑/紫杉醇)和貝伐單抗(一種VEGF抑制劑)四聯(lián)療法治療，與接受貝伐單抗+化療聯(lián)合治療的患者相比，接受四聯(lián)治療的患者PFS的中位數(shù)分別為6.8個(gè)月和8.3個(gè)月，并且PFS的益處與患者腫瘤PD-L1狀態(tài)無(wú)關(guān)。來(lái)自Ⅲ期ⅠMpower 131試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)表明[23]，與化療雙聯(lián)體相比，Atezolizumab 聯(lián)合化療(卡鉑和紫杉醇)可增加晚期鱗狀NSCLC患者的PFS(分別為6.3 個(gè)月和5.6 個(gè)月;HR=0.71 [95%CI]：0.60～0.85]，P<0.0001),然而該實(shí)驗(yàn)僅在高PD-L1表達(dá)中觀察到OS受益，尚未在PD-L1表達(dá)陰性的患者中發(fā)現(xiàn)受益，該實(shí)驗(yàn)尚在進(jìn)行中，雖然多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明Atezolizumab聯(lián)合雙聯(lián)化療可改善患者預(yù)后，但目前該治療方案尚沒(méi)有通過(guò)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC患者。未來(lái)需要更多的臨床試驗(yàn)評(píng)估免疫抑制治療的療效及安全性，以更快的擴(kuò)大受益人群。

Durvalumab是一種選擇性，高親和力的抗PD-L1的人IgG1單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合，但不與程序性細(xì)胞死亡配體2(PD-L2)結(jié)合。ARCTIC (NCT02352948)是一項(xiàng)全球性、Ⅲ期、隨機(jī)、開(kāi)放的多中心研究[24]，在該研究中，713例晚期NSCLC患者在化放療后隨機(jī)接受Durvalumab(n=476)或安慰劑(n=237)作為鞏固治療。結(jié)果顯示接受Durvalumab治療的患者具有更長(zhǎng)的中位PFS(16.8vs. 5.6個(gè)月;HR0.52; 95%CI：0.42～0.65;P<0.001)，18個(gè)月PFS率持續(xù)的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)(44.2%vs. 27.0%；P<0.0001)，且該結(jié)果與PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)。在2018年2月Durvalumab獲批用于局部晚期化放療后疾病尚未進(jìn)展且無(wú)法手術(shù)的NSCLC患者。目前有大量臨床試驗(yàn)正在探索Durvalumab和化療或靶向藥物的組合。其中Ⅰb期臨床試驗(yàn)NCT02000947，Durvalumab 20 mg/kg加Tremelimumab 1 mg/kg每四周為一周期，結(jié)果顯示緩解率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低，且無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何都具有抗腫瘤活性[25]，基于此研究，正在進(jìn)行的Ⅲ期研究的劑量繼續(xù)延續(xù)此用藥劑量，該組合的抗腫瘤活性較其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的要高，最可能的原因是該藥影響了免疫抑制中涉及的不同靶標(biāo)而作用于抗腫瘤免疫應(yīng)答的不同方面。目前大量的Durvalumab聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床與試驗(yàn)(NCT03003962、MYSTIC、NEPTUNE、POSEIDON)仍在進(jìn)行中，如果成功，將為NSCLC免疫療法開(kāi)劈新的途徑。

Avelumab是另一種靶向PD-L1的人Ig-G1單克隆抗體，針對(duì)該藥物臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCT01772004[26]，納入184例患有鉑抵抗的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC的患者，結(jié)果提示客觀反應(yīng)率為12%, mOS為8.4個(gè)月，12個(gè)月生存率為36%，且與 PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)。NCT02576574是針對(duì)PD-L1表達(dá)陽(yáng)性NSCLC患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)根據(jù)不同的病理類(lèi)型設(shè)計(jì)了多種含鉑化療方案與Avelumab比較，目前研究正在進(jìn)行中。

2. 抗CTLA-4途徑： Ipilimumab是一種完全人源化的IgG1單克隆抗體，可特異性阻斷CTLA-4與其配體(CD80 / CD86)的結(jié)合。一項(xiàng)2期隨機(jī)雙盲多中心研究NCT00527735結(jié)果表明，化療序貫Ipilimumab，同步Ipilimumab和對(duì)照治療的中位PFS分別為5.1,4.1和4.2個(gè)月，因此化療序貫Ipilimumab方案與對(duì)照組相比顯著改善了PFS(HR，0.69；P=0.02)，而同步Ipilimumab方案與安慰劑對(duì)照組相比未見(jiàn)明顯差異[27]。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，一項(xiàng)名為NCT01285609的隨機(jī)，雙盲，Ⅲ期試驗(yàn)[28]用于評(píng)估Ipilimumab治療Ⅳ期或化療后復(fù)發(fā)性鱗狀NSCLC的有效性及安全性?；熂覫pilimumab組與化療加安慰劑組的中位OS分別為13.4個(gè)月(95%CI，11.8個(gè)月至14.8個(gè)月)和12.4個(gè)月(95%CI，11.6個(gè)月至13.6個(gè)月)，中位PFS分別為5.6個(gè)月(95%CI，5.4個(gè)月至5.9個(gè)月)和5.6個(gè)月(95%CI，5.5個(gè)月至5.7個(gè)月)，1年OS率分別為54%和53%; 2年OS率分別為24%和18%。兩組治療方案有效性未見(jiàn)明顯差異，而化療加Ipilimumab組3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs)發(fā)生率高于化療加安慰劑。同樣，在SCLC的研究(NCT01450761)中，ipilimumab聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比也未能改善患者OS[29]， 因此尚未獲得批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的臨床治療。盡管如此，Ipilimumab與Nivolumab相結(jié)合仍可能是一種非常有前景的治療方法，目前關(guān)于兩者聯(lián)合的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

Tremelimumab是一種選擇性的人源化IgG2單克隆抗體CTLA-4。它通過(guò)CTLA-4抑制促進(jìn)T細(xì)胞活性。NCT02000947是目前報(bào)道的唯一一項(xiàng)關(guān)于晚期NSCLC患者的Durvalumab加Tremelimumab的Ⅰb期研究。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合治療對(duì)晚期NSCLC患者均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及可控的耐受性。先前對(duì)NSCLC和其他腫瘤類(lèi)型的研究也表明PD-1和CTLA-4的聯(lián)合阻斷與單藥治療相比T細(xì)胞具有更高的臨床活性。為了證實(shí)免疫治療聯(lián)合方案在肺癌治療中優(yōu)于單一治療，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行(NCT02453282 NCT02542293 NCT03164616 NCT02179671, NCT02000947等)。

三、免疫治療的有效生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物是可以測(cè)量的、指示患者狀態(tài)的生物學(xué)指標(biāo)。診斷性生物標(biāo)志物可以將感興趣的疾病與其他疾病或正常狀態(tài)區(qū)分開(kāi)來(lái);預(yù)后生物標(biāo)志物提供有關(guān)疾病結(jié)果和進(jìn)展速度的信息; 預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物則表明一種特定的治療方法是否可能為患者提供臨床益處[30]。非小細(xì)胞肺癌免疫生物標(biāo)志物包括：PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden, TMB)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(CD8+T淋巴細(xì)胞)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high, MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)、腸道微生物群、致癌基因突變、整合致癌病毒、干擾素-γ(interferon-γ, IFNγ)等。

1. PD-L1 從上述多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究來(lái)看，PD-L1表達(dá)水平高的患者可以從生存中獲益。根據(jù)多項(xiàng)研究的A級(jí)證據(jù)，癌癥免疫治療協(xié)會(huì)工作組一致同意將PD-L1檢測(cè)在新診斷的轉(zhuǎn)移性疾病患者中進(jìn)行，包括那些等待結(jié)果的EGFR/ALK/ROS1突變檢測(cè)患者[22]。

2. 腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden, TMB)是每百萬(wàn)堿基中被檢測(cè)出的體細(xì)胞基因編碼突變、基因重排、插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。由于免疫檢查點(diǎn)在與慢性誘變劑暴露相關(guān)的高突變負(fù)荷的腫瘤類(lèi)型中最為成功，因此TMB可能是選定檢查點(diǎn)抑制受益患者的另一種方式[31]。多項(xiàng)研究表明，TMB高的患者在免疫治療中獲得更高的反應(yīng)率[12,15,20-21]。TMB 的檢測(cè)項(xiàng)目分為全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序和選擇性基因測(cè)序，前兩項(xiàng)中對(duì)分析技術(shù)要求高，成本高，耗時(shí)長(zhǎng)，選擇性基因測(cè)序目前尚未確定的腫瘤致病相關(guān)基因組，TMB界定標(biāo)準(zhǔn)值、腫瘤的異質(zhì)性、檢測(cè)方法、取樣時(shí)間的影響限制了TMB的應(yīng)用，需要更多的研究去探索。

3. 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(CD8+T淋巴細(xì)胞)：免疫系統(tǒng)的不同成分可以促進(jìn)或抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在一項(xiàng)關(guān)于T細(xì)胞浸潤(rùn)在不同腫瘤類(lèi)型中的預(yù)后重要性的文獻(xiàn)調(diào)查中，在分析報(bào)告的97%(58/60)中觀察到CD8+CD45RO+T細(xì)胞與預(yù)后改善的關(guān)聯(lián)[32]。在用Pembrolizumab抗PD-1治療的黑色素瘤中，侵襲性腫瘤邊緣和腫瘤內(nèi)部的CD8+T細(xì)胞密度與抗PD-1治療的反應(yīng)相關(guān)[33]。在Keynote001臨床試驗(yàn)中也觀察到相同的結(jié)果。

4. 微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high, MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)：微衛(wèi)星修復(fù)機(jī)制的缺失導(dǎo)致了機(jī)體突變的獲得的增加和不同腫瘤新抗原的產(chǎn)生，MSI腫瘤表達(dá)高水平的多種免疫檢查點(diǎn)分子，包括PD-1，PDL-1，CTLA-4和淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocytes activation gene, LAG3)。此外，它們表達(dá)高水平的IFNγ誘導(dǎo)型免疫抑制代謝酶IDO1[34]。這種類(lèi)型的免疫微環(huán)境肯定提示腫瘤對(duì)PD1途徑阻斷有反應(yīng)。 2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)對(duì)患有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite Instability-H, MSI-H)的成人和兒科癌癥患者使用Pembrolizumab。

5. 腸道微生物群： 腸道微生物菌群調(diào)節(jié)宿主固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，參與放化療和免疫治療，越來(lái)越多的研究表明腸道微生物菌群在免疫治療中發(fā)揮重要作用。Vetizou等[35]的研究表明，微生物組中的擬桿菌屬可能會(huì)增強(qiáng)黑色素瘤患者對(duì)抗CTLA4治療的反應(yīng)。另一項(xiàng)針對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)共生雙歧桿菌會(huì)增加抗PD-L1治療療效。Gopalakrishnan等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，抗 PD-1 免疫治療效果好的黑色素瘤腸道菌群中梭菌更加豐富。盡管腸道微生物群增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫力的機(jī)制目前尚不清楚，但以上研究表明腸道微生物群可能成為生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)免疫療法。

其他生物標(biāo)記物如致癌基因突變、整合致癌病毒、IFNγ等都有研究提示與免疫治療相關(guān)，但目前PD-L1是FDA批準(zhǔn)的唯一影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑選擇的生物標(biāo)志物。目前需要更多地研究來(lái)開(kāi)發(fā)具有最佳臨床效用的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，以改善臨床管理及晚期NSCLC患者的藥物反應(yīng)結(jié)果和成本效益。

四、免疫相關(guān)不良事件

盡管免疫治療在臨床試驗(yàn)中取得很好的結(jié)果，但免疫治療相關(guān)不良事件也值得關(guān)注。這些不良反應(yīng)主要為自身免疫毒性與免疫系統(tǒng)過(guò)度刺激相關(guān)的并發(fā)癥，包括結(jié)腸炎，肝炎，間質(zhì)肺炎、甲狀腺疾病(甲狀腺炎，甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥)。而隨著聯(lián)合治療方案的研究，未來(lái)免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率將進(jìn)一步提高，因此需要密切關(guān)注患者的癥狀和體征，盡早發(fā)現(xiàn)并處理，根據(jù)不同級(jí)別的不良反應(yīng)給與相應(yīng)的處理。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療能否用于自身免疫性疾病患者以及治療的禁忌癥目前尚不明確，有待進(jìn)一步觀察、研究。

目前，隨著大量臨床試驗(yàn)的不斷開(kāi)展，免疫治療的優(yōu)點(diǎn)正在逐步被人們認(rèn)識(shí)并關(guān)注。但是免疫治療面臨以下挑戰(zhàn)：①探索免疫聯(lián)合其他治療方案的最佳組合方案；②尋找有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，以便更好的篩選受益人群；③如何控制免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生及確定免疫治療的禁忌癥；④進(jìn)一步研究基因突變的患者的免疫治療效果。希望未來(lái)有越來(lái)越多的研究可以解決目前存在的問(wèn)題。