顧建軍 龔道輝 王玉秀 遲焙元 閔凌峰

孕婦吸煙對(duì)胎兒及兒童健康有多方面不利的影響。盡管采取了多種戒煙措施，但仍約有11%的婦女在懷孕期間繼續(xù)吸煙，使得胎兒在子宮內(nèi)受到煙霧暴露。孕婦吸煙可導(dǎo)致胎兒畸形、生長受限及低出生體重、嬰兒猝死綜合征、神經(jīng)精神系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等疾病。本文就孕婦吸煙對(duì)子代肺部影響：如肺部發(fā)育、肺功能改變、兒童喘鳴及哮喘、呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加等方面展開闡述。

一、孕婦吸煙可影響子代肺發(fā)育

煙草煙霧含有數(shù)千種化合物，近年來眾多研究顯示，孕期吸煙，煙霧刺激可影響子代肺發(fā)育：①尼古丁作為其主要成分之一，可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒循環(huán)，與胎兒肺中的煙堿乙酰膽堿受體(Nicotinic acetylcholine receptor, nAChRs)相互作用，這可能導(dǎo)致子代的肺結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化；②尼古丁還可以誘導(dǎo)胎兒肺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生，刺激nAChRs表達(dá)增高，影響子代肺發(fā)育。

nAChRs是由五個(gè)跨膜亞基所組成[1]。有證據(jù)表明，孕期香煙煙霧刺激可增加胎兒肺部、氣道軟骨以及血管中α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAChR)的表達(dá)[2]。最近一項(xiàng)關(guān)于胎兒和嬰兒猝死病例肺組織的研究也發(fā)現(xiàn)，免疫組化染色結(jié)果顯示母親吸煙的子代肺中α7nAChR的表達(dá)明顯增高，且與胎兒肺發(fā)育不全呈正相關(guān)[3]。這與在動(dòng)物研究中，小鼠產(chǎn)前尼古丁暴露導(dǎo)致成年期用力呼氣流量減少，但α7nAChR敲除小鼠中沒有出現(xiàn)這種情況相一致[4]，均證明了孕期吸煙可刺激子代呼吸系統(tǒng)α7nAChR表達(dá)增加影響子代肺發(fā)育。

膽堿能自分泌環(huán)是孕期胎兒肺發(fā)育的重要過程之一，乙酰膽堿是其中主要成分之一，有研究顯示，孕期長期香煙煙霧刺激，可導(dǎo)致胎兒肺實(shí)質(zhì)表面膠原蛋白的積聚，促進(jìn)肺表面活性蛋白基因表達(dá)的上調(diào)，誘導(dǎo)胎兒肺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生[5]，進(jìn)而促進(jìn)胎兒肺組織中乙酰膽堿的合成。此外，有研究發(fā)現(xiàn)肺中的非神經(jīng)元細(xì)胞可合成乙酰膽堿，在肺發(fā)育中膽堿能自分泌環(huán)中起重要的作用，Proskocil等[6]研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前孕婦尼古丁接觸可能通過改變這種自分泌膽堿能循環(huán)的作用而影響肺發(fā)育。

血管生成對(duì)于正常肺發(fā)育期間的肺泡化是至關(guān)重要的，而血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)新生血管形成，在肺發(fā)育中扮演非常重要的角色，已經(jīng)有眾多研究顯示，香煙煙霧刺激可影響VEGF的表達(dá)[7]。Jiang等[8]研究結(jié)果顯示長期孕期大鼠長時(shí)間尼古丁暴露，可降低子代大鼠血管VEGF的表達(dá)，進(jìn)一步影響子代大鼠肺部結(jié)構(gòu)的發(fā)育。Petre等[9]研究同樣發(fā)現(xiàn)孕期香煙煙霧暴露，子代肺血管內(nèi)皮生長因子減少，從而影響肺的發(fā)育。這些研究結(jié)果表明，孕期母親香煙煙霧暴露可降低子代肺血管VEGF的表達(dá),最終影響子代肺的發(fā)育。

香煙煙霧暴露還會(huì)導(dǎo)致子代肺間質(zhì)組織的增殖，從而影響肺的生長發(fā)育。Unachukwu等[10]的研究發(fā)現(xiàn)孕期接觸香煙煙霧的孕鼠，它們所生的子代小鼠肺容量減少，可能與肺間質(zhì)組織喪失和細(xì)胞增殖減少相關(guān)，并且他們通過肺組織基因檢測還發(fā)現(xiàn)煙霧可誘導(dǎo)Rho-GTP酶依賴性肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架信號(hào)的上調(diào)，其可導(dǎo)致子代肺組織完整性的喪失。England 等[11]同樣在非人類靈長動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，孕期接觸香煙煙霧暴露，它們子代肺的尺寸及體積也減少。這些均進(jìn)一步說明孕期母親吸煙可影響子代肺部發(fā)育。

香煙煙霧刺激下氧化-抗氧化失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激在肺部疾病發(fā)生發(fā)展中的作用目前已經(jīng)明確，同樣的，已經(jīng)有研究表明孕婦吸煙增加胎兒體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，降低了肺部的抗氧化能力，促進(jìn)肺部纖維化，使得肺部過早老化[12]。Guzel等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)前接觸香煙煙霧暴露的幼鼠，肺部氧化應(yīng)激水平增加，從而造成肺部氧化損傷，肺病理切片發(fā)現(xiàn)肺泡間隔增厚，部分氣管、支氣管變性，管腔出現(xiàn)細(xì)胞碎片和透明膜形成，并且在他們的應(yīng)用了抗氧化劑動(dòng)物組中沒有出現(xiàn)這一現(xiàn)象。

二、孕期吸煙可影響子代肺功能

眾所周知，香煙煙霧刺激是肺部疾病主要誘因之一，大量研究顯示孕期長期香煙煙霧暴露可影響子代肺結(jié)構(gòu)的發(fā)育，主要表現(xiàn)在，其一方面影響胎兒肺泡化形成，從而使得肺泡數(shù)量的減少，另一方面其還可以造成胎兒肺泡-支氣管附著物減少，進(jìn)而可能導(dǎo)致氣道狹窄，這均對(duì)肺功能有一定的影響。有研究顯示兒童肺功能的減少可能與胎兒氣道/肺結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[12]。近期的一項(xiàng)出生隊(duì)列研究表明，懷孕期間吸煙的孕婦其子代的氣道阻力明顯增加，且1 s內(nèi)用力呼氣量減少(forced expiratory volume in 1 s, FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)比率減少[14]。幾項(xiàng)針對(duì)縱向肺功能檢測的出生隊(duì)列研究表明，孕婦在懷孕期間吸煙與子代呼氣流量持續(xù)性受損有關(guān)。Moshammer等[15]研究了2萬多名歐洲和北美6至12歲兒童，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)煙霧暴露與子代肺功能下降有關(guān)，中期平均呼氣流量下降4%，肺功能變差的風(fēng)險(xiǎn)增加40%。在最近一項(xiàng)21年隨訪的前瞻性研究中表明，母親懷孕期間吸煙，她們的男性后代在21歲時(shí)FEV1(和FEF(25-75)(forced expiratory flow between 25% and 75% of FVC，F(xiàn)EF(25-75)))的減少一直持續(xù)[16]。Shagiwal等[18]研究了3 347名10歲兒童，發(fā)現(xiàn)與成人相關(guān)的肺功能遺傳變異與子代肺功能相關(guān)，且母親在懷孕期間吸煙致兒童FEV1，F(xiàn)EV1/FVC和FEF75進(jìn)一步降低。Stocks等[19]還發(fā)現(xiàn)在胎兒出生時(shí)和任何明顯的產(chǎn)后煙霧暴露之前，母親吸煙出生的嬰兒顯示肺功能下降，呼吸流量和呼吸順應(yīng)性下降，以及潮氣呼吸模式改變。這進(jìn)一步支持子宮內(nèi)煙霧暴露對(duì)胎兒肺發(fā)育的影響。相關(guān)的動(dòng)物研究也得到相似的結(jié)果，如Drummond等[20]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于香煙煙霧的小鼠肺功能明顯減低。Spindel等[21]也發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前尼古丁暴露的小鼠肺順應(yīng)性和用力呼氣流量降低。此外，Joubert等[22]研究發(fā)現(xiàn)懷孕期間孕婦吸煙也可致子代發(fā)生甲基化，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)在孕婦吸煙與子代肺功能減低之間發(fā)揮重要作用。以上均證明了孕期香煙煙霧刺激可影響子代肺功能的發(fā)育。

三、孕期吸煙可增加子代肺部疾病的發(fā)生

孕期母親吸煙可影響子代肺結(jié)構(gòu)的發(fā)育，進(jìn)而影響子代肺功能，同樣的，其還可大大增加子代肺部疾病的發(fā)生率，其中主要包括兒童喘鳴及哮喘、呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

1. 兒童喘鳴及哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加: 喘鳴及哮喘是兒童期最常見的一種慢性健康問題，孕期母親吸煙煙霧刺激是其主要危險(xiǎn)因素[23]。Galobardes等[24]研究表明香煙煙霧暴露是哮喘主要的危險(xiǎn)因素。Hallit等[25]對(duì)18 041名兒童的出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)孕婦吸煙是后代出生后一年內(nèi)持續(xù)性或間歇性哮喘發(fā)作的危險(xiǎn)因素。其他出生隊(duì)列研究同樣發(fā)現(xiàn)，母親在懷孕期間吸煙，其子代哮喘發(fā)病率更高[調(diào)整HR1.79(95%CI1.20～2.67)][26]。Den等[27]對(duì)6 007名兒童調(diào)查發(fā)現(xiàn)懷孕期間持續(xù)吸煙的母親，她們所生的兒童出現(xiàn)早期和持續(xù)性喘鳴的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR1.24，95%CI1.01～1.52；OR1.48，95%CI1.13～1.95)及哮喘發(fā)生增高(OR1.65，95%CI1.07～2.55)。且最近的一項(xiàng)Meta分析報(bào)告，孕婦吸煙顯著增加了所有年齡組兒童的哮喘風(fēng)險(xiǎn)；分析發(fā)現(xiàn)，14項(xiàng)研究的合并比值比顯示2歲及以下兒童的喘鳴增加[OR1.41(95%CI1.19～1.67)]；2歲及以下兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)升高[OR1.85(95%CI1.35～2.53)]和5～18歲兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[OR1.23(95%CI1.12～1.36)][28]。

孕婦吸煙導(dǎo)致子代哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床已經(jīng)得到證實(shí)，但具體作用機(jī)制目前尚不明確。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，懷孕期間母體煙霧暴露可增加子代氣道重塑，過敏性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性[29]。Southam等[29]研究顯示乙酰膽堿反應(yīng)性與氣道平滑肌增厚有關(guān)。然而在Elliot等[30]的一項(xiàng)研究中，來自煙霧暴露母豚鼠的后代乙酰膽堿氯化物反應(yīng)性的增加與平滑肌面積增加無關(guān)，這可能與他們發(fā)現(xiàn)在豚鼠出生后21 d平滑肌層厚度尚未出現(xiàn)明顯變化有關(guān)。此外，Kabesch等[31]采用出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)煙霧暴露出生的后代發(fā)生c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase 2, JNK2)低甲基化，可使遲發(fā)性哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加40%。

2. 呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加： 孕婦吸煙影響胎兒的肺部結(jié)構(gòu)發(fā)育，致使出生后的子代呼吸道感染的機(jī)率增加[32]。有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)煙草暴露導(dǎo)致后代免疫功能受損，引起Th1與Th2反應(yīng)失衡，增加了兒童呼吸道感染的易感性[33]。而且由于氣道和支氣管的保護(hù)機(jī)制受損，如黏液纖毛清除能力下降，增加了嬰兒對(duì)病原體的易感性[34]。Wongtrakool等[35]通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)孕鼠尼古丁暴露可減弱新生小鼠肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage, AM)吞噬功能，從而增加下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)。最近的動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前接觸煙霧暴露，致使其子代氣道炎癥因子增加[36]。母親吸煙的嬰兒在出生時(shí)，肺功能就已降低，這可能導(dǎo)致急性呼吸系統(tǒng)疾病，并發(fā)感染癥狀。Stevenson等[37]研究發(fā)現(xiàn)孕婦在懷孕期間吸煙會(huì)使兒童患細(xì)支氣管炎住院的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。母親在妊娠期間主動(dòng)吸煙與嬰兒發(fā)生毛細(xì)支氣管炎住院之間存在劑量依賴關(guān)系。這一結(jié)果表明，特別是在大量吸煙的母親，吸食香煙數(shù)量的減少可能會(huì)降低嬰兒住院風(fēng)險(xiǎn)。

胎兒肺對(duì)子宮內(nèi)煙霧暴露非常敏感，且已證實(shí)尼古丁可穿過胎盤與胎兒肺中表達(dá)的煙堿乙酰膽堿受體相互作用。尼古丁可導(dǎo)致胎兒出生后肺功能持久性改變，并從后期的肺功能測定中用力呼氣流量的下降中得到證實(shí)。肺功能減少可引起兒童喘鳴及哮喘、呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加等。因此，母親吸煙不僅影響自身健康，同樣影響子代器官功能的發(fā)育，為了子代健康，孕婦更應(yīng)遠(yuǎn)離煙草。