時元泰，姬香草，陳旖，趙琪，何凡凡，昌盛

(吉林醫(yī)藥學院，吉林吉林132013)

血腦屏障(BBB)是一層有效保護大腦細胞免受血液循環(huán)中毒素和病毒侵害的動態(tài)界面，但同時也阻止了藥物對大腦疾病如抑郁癥、帕金森、老年癡呆、腦腫瘤等的治療[1]；為達到治療效果，患者往往需要多次服藥或加大服藥劑量，增加了外周神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應?；凇癓ock-in”原理設計的化學傳遞系統(tǒng)(CDS)是一類前藥載體[2]。CDS和藥物偶聯(lián)后通過降低藥物分子的極性，可有效透過BBB，再在腦細胞中被還原為極性較大的藥物和轉運體，原藥物分子不易通過BBB而被“Lock-in”于大腦中發(fā)揮治療作用。基于“Lock-in”原理設計的CDS包括硫胺素二硫化碳型CDS、二氫吡啶型CDS和磷酸酯型CDS。硫胺素二硫化碳型CDS是基于陽離子母核設計的陽離子CDS[3]，在腦中的代謝產(chǎn)物較后兩者有較小的不良反應，且二硫鍵在外周的穩(wěn)定性高于腦內，在外周組織中的硫胺素二硫化碳型CDS也容易通過閉環(huán)反應形成親水性的陽離子，被膽、腎排出，從而減輕外周不良反應。現(xiàn)將硫胺素二硫化碳型CDS介導腦靶向性前藥研究的特點及應用進展綜述如下。

1　 抗抑郁藥物

抑郁癥是一種具有較高自殺風險的疾病，以心境紊亂為主要特征。抑郁癥的病因尚不十分清楚，目前認為可能是中樞神經(jīng)遞質水平改變和心理或生物化學機制相互作用的結果。目前，臨床上使用的抗抑郁藥主要是通過作用于神經(jīng)遞質而發(fā)揮抗抑郁作用。文拉法辛是一種苯乙胺衍生物，通過對5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的雙重抑制，治療抑郁癥[4]。文拉法辛主要的不良反應為惡心、盜汗、頭痛等[5]，但具有潛在的心臟毒性[6～8]，不適用于老年患者的治療[9]。研究表明，單體文拉法辛在血漿和腦組織中的分布、代謝速度無明顯差別，缺乏一定的腦靶向性。潘獻柱等[10]將文拉法辛與硫胺素二硫化碳型CDS連接，得到一系列硫胺素二硫化文拉法辛前藥衍生物，探討了不同側鏈的基團對文拉法辛前藥脂溶性的影響。研究表明，丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛和丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯文拉法辛的效果較好，兩者在血漿中的代謝較快，可以減輕惡心、嘔吐、厭食等外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，同時段腦內濃度高于血漿中。雖然該前藥分子量超出BBB的閾值，但是藥理結果顯示較好，可能是由于脂溶性的提高，在一定程度上緩解了由分子量帶來的限制。

2　 治療退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物

神經(jīng)退行性疾病是一類以腦組織不同區(qū)域神經(jīng)元慢性、進行性缺失為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括帕金森病、阿爾茲海默病、亨廷頓病等[11,12]。退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病病因不明，目前認為可能是在衰老造成神經(jīng)元損失的背景上疊加了環(huán)境和遺傳因素。維生素B1或硫胺素缺乏癥(TD)在動物模型中可導致氧化應激反應[13]，TD誘導的神經(jīng)元丟失還能引起炎癥反應和神經(jīng)膠質激活，這些都是阿爾茨海默病(AD)[14]、帕金森病的共同特征，因此用硫胺素二硫化碳型CDS介導該類藥物具有特定優(yōu)勢。

2.1 抗帕金森病藥物 抗帕金森病藥物主要在于恢復多巴胺能和膽堿能之間正常的平衡，但目前使用的藥物分子極性較大，難以通過BBB，需要同時服用增效劑以達到治療量，往往會加重外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。左旋多巴為多巴胺前藥，比多巴胺更容易通過BBB，為大腦提供多巴胺，但也需服用增效劑抑制外周多巴胺的降解。酯化多巴胺和多巴是降低極性最常采用的方式[15]。Yoshikawa等[16]將左旋多巴的羥基全部酯化后，再將羧基與硫胺素二硫化碳型CDS連接得到硫胺素二硫化左旋多巴酯前藥，藥理實驗表明靜注15 min后血漿中多巴胺濃度增加1倍，腦中多巴胺濃度增加12倍，與普通多巴胺組相比明顯提高了大腦對多巴胺的攝取。

2.2 抗AD藥物 AD的發(fā)病機制迄今不明，β-淀粉樣蛋白(Aβ)是AD患者腦內老年斑的主要成分，以Aβ為靶點的藥物研發(fā)已成為AD治療熱點[17]。

2.2.1 氯碘羥 喹氯碘羥喹曾作為抗真菌藥使用，單獨使用具有一定的神經(jīng)毒性，與維生素B12同服治療未見明顯的神經(jīng)毒性[18]。1994年Bush等[19]發(fā)現(xiàn)鋅離子在體外可以加快Aβ的聚集。氯碘羥喹作為一種金屬離子螯合劑可以平衡腦內金屬離子，達到治療目的。氯碘羥喹可以通過BBB，神經(jīng)組織與血漿中藥物濃度比率約為20%，其中7%存在于腦脊液中[20]。研究認為，氯碘羥喹參與了硫胺素的吸收，轉運和代謝，表現(xiàn)出硫胺素拮抗效應，并能引起細胞自吞噬、周期阻滯或細胞凋亡。研究人員將氯碘羥喹和硫胺素二硫化碳型CDS連接，但是由于氯碘羥喹中的酚羥基親核能力較弱，且喹啉環(huán)上氮原子與酚羥基位置較近，易形成分子內氫鍵，不利于與硫胺素二硫化碳型CDS連接，所以只得到一個有關化合物丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯氯碘羥喹。

2.2.2 美金剛 鹽酸美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性的拮抗劑，可以減弱過量谷氨酸對神經(jīng)細胞的興奮作用，同時可以改善老年癡呆患者的線粒體功能障礙，恢復Mg2+對NMDA受體的阻斷，是第一個在AD治療方面有顯著療效的NMDA拮抗劑，可用于治療重度AD的患者[21～23]。研究人員將鹽酸美金剛與硫胺素二硫化碳型CDS連接，得到一系列硫胺素二硫化美金剛前藥衍生物，同時探討了不同側鏈的基團對化合物的脂溶性的影響，發(fā)現(xiàn)其側鏈規(guī)律和文拉法辛前藥規(guī)律大體一致。藥理結果顯示，較好的化合物為丁二酸-3-(2-正戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺和丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯酯美金剛酰胺。

3　 抗癌藥物

腦部惡性腫瘤分為腦轉移瘤和原發(fā)瘤，且原發(fā)瘤僅為轉移瘤的1/10，轉移瘤多為結直腸癌、腎癌和腺癌等[24,25]?，F(xiàn)有治療原發(fā)性腦瘤的方法均存在不同程度的不足，需要優(yōu)化治療方案、研究不同化療藥物的聯(lián)合使用，以期提高通過BBB的能力[26]。

3.1 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶及其衍生物是臨床上廣泛運用的抗代謝類抗腫瘤藥物，通過干擾核酸的合成從而抑制癌細胞的發(fā)育，對結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌有效。氟尿嘧啶在腸胃道中的吸收不穩(wěn)定，一般靜脈給藥，平均半衰期僅為16 min，分布全身各個組織和體液(包括腦脊液)[27]。缺少靶向性，易造成嚴重的消化道反應和骨髓抑制的不良反應。前藥設計可提高氟尿嘧啶對骨、肝等器官靶向性，降低不良反應[28]。氟尿嘧啶對神經(jīng)系統(tǒng)有一定毒害作用，造成小腦共濟失調、意識模糊等，缺少維生素B1是導致這一不良反應的主要原因，服用維生素B1可顯著降低這一不良反應的發(fā)生[29]。陳瑤瑤等[30]將5-氟尿嘧啶與硫胺素二硫化碳型CDS連接，得到一系列硫胺素二硫化5-氟尿嘧啶前藥衍生物，其中的丁二酸-3-(2-異丙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯5-氟尿嘧啶已經(jīng)上市，其側鏈規(guī)律與文拉法辛前藥衍生物大體一致。

3.2 羥基脲 羥基脲是核苷酸還原酶抑制劑，臨床用于惡性黑色素瘤、腦瘤、頭頸部癌、胃癌等多種癌癥治療，具有消化道、睪丸萎縮、腎功能損害等不良反應和骨髓抑制的中樞不良反應。研究人員將其和硫胺素二硫化碳型CDS結合，得到一系列硫胺素二硫化羥基脲前藥衍生物。根據(jù)上述得到的側鏈規(guī)律，對丁二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯羥脲酯和戊二酸-3-(2-異戊基)二硫-4-N-甲基甲酰胺-3-戊烯酯羥脲酯進行合成，同時對其分布進行了評價，但是兩者在腦中和外周的分布并沒有明顯差異，同時由于羥基脲沒有紫外吸收，所以并沒有測出其原藥濃度。

3.3 水仙環(huán)素 水仙環(huán)素是從水仙屬植物中分離得到的一種具有良好抗腫瘤活性的多羥基生物堿類化合物，研究人員將其與硫胺素二硫化碳型CDS連接，得到一系列硫胺素二硫化水仙環(huán)素前藥衍生物，通過改變側鏈合成了5個相關化合物。該類化合物的分子量如文拉法辛前藥一樣超出的分子量的閾值，藥理實驗表明硫胺素二硫化水仙環(huán)素前藥衍生物的選擇性較小，活性低于水下環(huán)素。猜測可能是由于分子量較大，極性官能團較多的緣故。單個該CDS分子介導后衍生物的極性依舊不能滿足透過BBB的要求。若將所有羥基位置連上該CDS分子，極性進一步降低，但總體分子量則超出閾值，預計沒有藥效。筆者發(fā)現(xiàn)沒有資料顯示改造原噻唑環(huán)上的甲基，若增長該位置上的碳鏈，可能進一步降低水仙環(huán)素的極性，提高活性。

4　 不同傳遞機制的雙重腦靶向性前藥

硫胺素二硫化碳型CDS在介導極性官能團較少的小分子藥物時具有一定優(yōu)勢，但是在介導如水仙環(huán)素等，極性官能團較多的大分子藥物時靶向性則不明顯?；谏鲜鲈蛱岢雠悸?lián)前藥設計思路，即聯(lián)合多種不同原理而設計前藥。大腦內有多種物質的轉運體，這些轉運體具有雙向轉運機制，即可以把血漿中的物質轉運到大腦內，也可以把腦內的物質轉運出去，而CDS的優(yōu)點就是以脂溶性小的前藥的形式通過BBB，在大腦中釋放極性較大的物質使藥物不容易轉出。若介導極性官能團較多的化合物，轉運體可連接除CDS連接外的其他官能團，進一步降低極性，利用轉運體機制轉運，再利用硫胺素二硫化碳型CDS將藥物“Lock-in”大腦中，阻止轉運體向外轉運的過程，以提高腦內藥物濃度。利用這一性質可以與硫胺素二硫化碳型CDS連接。“三元偶聯(lián)前藥”-利用葡萄糖轉運體轉運葡萄糖、硫胺素二硫化碳型CDS的“Lock-in”原理和寡聚乙二醇酯化原理將葡萄糖、硫胺素二硫化碳型CDS和寡聚乙二醇依次連接，介導膽固醇透過BBB。Fan等[31]也是利用葡萄糖轉運體和硫胺素二硫化碳型CDS結合的方式連接介導萘普生。脂質體也具有和轉運體一樣具有雙向轉運機制，同理也可以與CDS連接得到“三元偶聯(lián)前藥”。研究人員設計并合成了硫胺素二硫化碳型CDS、轉運體與脂質體結合的“三元偶聯(lián)前藥”。通過將其與脂質體、轉運體或受體藥物連接，硫胺素二硫化物利用脂質體的親脂性、轉運體的轉運機制和受體的作用，緩解大分子量帶來的弊端，進入腦中的硫胺素二硫化物再形成極性較大的物質將藥物“Lock-in”在大腦內，達到治療目的。在連接三元偶聯(lián)化合物時，要注意連接順序，一般將原藥與CDS連接，硫胺素二硫化碳型CDS上的氮原子上連接另一種轉運體，目的是充分暴露轉運體。利用受體或載運體介導提高腦內傳遞藥物的同時也會影響內源性物質的代謝和分布，長期用藥可能會產(chǎn)生嚴重的不良反應。上述問題在目前的腦靶向研究中報道較少，有待進一步研究。

綜上所述，硫胺素二硫化物從研發(fā)至今只有短短二十年左右的時間，它通過噻唑醇的醇羥基和原藥連接，降低含羥基或者氨基的藥物的極性，對改善小分子藥物的腦靶向性具有較好的效果，但對于大分子及多極性基團藥物的改善能力較低。酚羥基親核能力較弱，為該類藥物的硫胺素二硫化碳型CDS前藥的合成帶來了一定困難，尚需研究結局。同時硫胺素二硫化碳型CDS其本身也具有一定局限性，如何讓克服其自身缺點，提高其介導的有效性將是未來研究的重點和難點。目前硫胺素二硫化碳型CDS多介導有關抗抑郁癥，抗退行性中樞疾病及抗腦腫瘤的藥物，是否可以通過設計抗生素與硫胺素二硫化物型前藥提高抗生素對腦部細菌感染的治療尚待研究。

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