邱夢君，熊枝繁，孫文佳，謝濤，李瑩，陳仁旺，楊盛力

(1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院，武漢 430077；2湖北省腫瘤醫(yī)院；3華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一種罕見的癌癥，可發(fā)生于全身許多器官和組織，低分化NENs命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)，高分化NENs命名為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤[1]。NEC惡性程度高，預(yù)后不良，診斷率較低，術(shù)前活檢及免疫組化檢查可提高診斷率，是目前診斷NEC的金標(biāo)準(zhǔn)。由于NEC臨床較少見，現(xiàn)階段的流行趨勢、臨床特征以及防治狀況并不是很清楚，為了進(jìn)一步提高NEC的診斷準(zhǔn)確率，實現(xiàn)對患者的有效治療，本研究對湖北省腫瘤醫(yī)院近6年間收治的NEC患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并總結(jié)其臨床特點(diǎn)。

1　資料分析

選取2011年1月～2017年7月湖北省腫瘤醫(yī)院收治并經(jīng)病理確診的NEC患者231例，男150例，女81例；患者年齡(部分資料缺失)普遍偏高，發(fā)病人群主要為中老年，發(fā)病年齡25～80(58.02±11.45)歲，其中25～30歲6例(2.7%)、31～40歲11例(4.9%)、41～50歲41例(18.1%)、51～60歲69例(30.5%)、61～70歲67例(29.6%)、>70歲32例(14.2%)。病變分布在肺82例(35.50%)、胃40例(17.32%)、直腸24例(10.39%)、胰腺18例(7.79%)、子宮頸14例(6.06%)、乳房12例(5.19%)、食管11例(4.76%)、鼻咽7例(3.03%)、肝臟6例(2.60%)、結(jié)腸5例(2.16%)、十二指腸3例(1.30%)、前縱膈3例(1.30%)、膽囊2例(0.87%)、膀胱1例(0.43%)、腎臟1例(0.43%)、牙齦1例(0.43%)、肛管1例(0.43%)。病理學(xué)(部分資料缺失)顯示，突觸素(Syn)陽性率91.74%(200/218)，CD56陽性率85.94%(165/192)，嗜鉻素A(CgA)陽性率78.69%(144/183)，廣譜細(xì)胞角蛋白(PCK)陽性率93.81%(106/113)；Ki-67表達(dá)+149例，其中Li>50%者116例，大部分在70%～90%。91例發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移64例(27.71%)、肝臟轉(zhuǎn)移21例(9.09%)、其他部位轉(zhuǎn)移6例(2.60%)。

2　 討論

NENs是一組來源于肽能神經(jīng)元或具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特性(產(chǎn)生肽類激素或具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物)的腫瘤。NENs通常來源于易產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤的器官，較顯著特點(diǎn)為能分泌和儲存相關(guān)的肽和神經(jīng)胺。NENs可發(fā)生于各個年齡段，但較少發(fā)生在兒童和青少年，一般為中老年患者，通常男性多于女性。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞遍布人體多個部位，如支氣管、肺、胃腸道、肝臟、膽囊、胰腺、子宮、乳房、膀胱、腎臟，甚至牙齦、肛管以及其他罕見部位，其中約70%好發(fā)于支氣管-肺區(qū)域和消化系統(tǒng)[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，231例NEC患者病變部位在肺、胃、直腸所占比例最多，這與以往報道一致。肺部NEC好發(fā)于有長期吸煙史的老年患者，臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰中帶血，部分合并胸痛及發(fā)熱等，CT上主要表現(xiàn)為邊界不規(guī)則的結(jié)節(jié)或腫塊影，可見分葉，呈中度均勻強(qiáng)化或不均勻強(qiáng)化，伴不均勻的壞死及鈣化[3]。肺NEC在浸潤性肺癌中占20%～25%，包括小細(xì)胞NEC和大細(xì)胞NEC，大細(xì)胞NEC的發(fā)病率很低、侵襲性較強(qiáng)，其惡性程度和預(yù)后非常不容樂觀，早期診斷及治療對生存預(yù)后意義重大。胃腸道NEC起源于消化道的胺前體攝取與脫羧酶細(xì)胞[4]，主要臨床癥狀為腹部不適、脹痛、解黏液血便等消化不良表現(xiàn)，據(jù)美國SEER數(shù)據(jù)庫資料顯示，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最好發(fā)于小腸，其次為直腸、結(jié)腸、胃、不確定部位[5]。然而，在韓國直腸才是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤最好發(fā)的部位，其次是胃、胰腺、結(jié)腸、小腸、肝臟、闌尾和膽囊[6]。我國胃腸道NEC好發(fā)部位與韓國相似，但由于生活、地域、飲食環(huán)境等不同，還是存在差異性。B超、CT及MRI檢查是消化系NEC常規(guī)的影像學(xué)檢查手段。在本研究中，宮頸NEC發(fā)病率僅次于肺和胃腸胰腺。

本研究中有64例患者發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，21例患者發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，而在既往報道現(xiàn)象中，轉(zhuǎn)移性肝臟NEC較為多見，但原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PHNET)十分罕見，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.3%[7]。目前，PHNET發(fā)病率有逐漸上升的趨勢，與一般神經(jīng)內(nèi)分癌不同，PHNET發(fā)病率無性別差異，年齡大概在40～50歲，通常好發(fā)于肝右葉[8]，且因肝臟血供豐富，其更容易發(fā)生血管侵犯而不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。其診斷依賴于病理表現(xiàn)和免疫表型，同時必須嚴(yán)格排除肝外原發(fā)病灶且經(jīng)過全面的檢查和長期的隨訪[10]。

對于NEC的臨床分型，早期可在光學(xué)顯微鏡下對病變組織的癌細(xì)胞進(jìn)行特征性分析，目前還需結(jié)合免疫組化技術(shù)對其進(jìn)行診斷。Syn可用于標(biāo)記神經(jīng)性和上皮性的NENs，是NENs的特征性標(biāo)志之一。CgA是一組可溶性酸性蛋白，屬于酸性糖蛋白家族，主要用于標(biāo)記神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及其來源的腫瘤。CD56并非細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，但屬于神經(jīng)細(xì)胞黏連分子的一種，是免疫球蛋白超級家族成員，是膜結(jié)構(gòu)相關(guān)分子，免疫組化有利于檢出固相的膜結(jié)構(gòu)相關(guān)抗原[11]，其介導(dǎo)同質(zhì)細(xì)胞黏附，在神經(jīng)內(nèi)分泌組織及其來源的腫瘤中可見特異性表達(dá)。本研究顯示，Syn、CgA、CD56陽性率分別為91.74%、78.69%、85.94%，此結(jié)果與既往報道[12,13]一致。CD56、CgA和Syn雖同為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，但病理數(shù)據(jù)提示其在陽性表達(dá)率有一定差異，分析原因可能與腫瘤的異質(zhì)性、抗原性質(zhì)、抗體的種類及檢測方法等有關(guān)。相對于其他內(nèi)分泌標(biāo)志物，CgA的表達(dá)相對較低。Mirkin 等[14]認(rèn)為，CgA水平與NTC特異性不高，因其在多種疾病中均可表達(dá)，而Helpap等[15]認(rèn)為腫瘤的惡性程度與CgA呈負(fù)相關(guān)，對NEC的診斷檢測CgA mRNA要更精確可靠。因此，本研究中CgA表達(dá)相對較低是可以解釋的。此外，有文獻(xiàn)[16]指出Syn的特異性不如CgA，因此臨床上常同時應(yīng)用于NEC。本文結(jié)果顯示，PCK陽性率為93.81%，但在其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中其報道較少，其作用及意義有待進(jìn)一步驗證。此外，Ki-67表達(dá)+有149例，大部分在70%～90%。Ki-67指數(shù)反映腫瘤的增殖活性，腫瘤惡性程度越高，其數(shù)值越大，Pape等[17]研究提示Ki-67指數(shù)與NEC患者生存率及預(yù)后有關(guān)。

總之，NEC好發(fā)于中老年男性，好發(fā)部位為肺、胃、直腸和子宮頸，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可通過檢測Syn、CgA、CD56提高檢出率。

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