洪兒，陳希爾，陳玲，陶偉

（寧波市中醫(yī)院，浙江 寧波 315010）

變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病 （allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是易感宿主對寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所致的一種復(fù)雜的肺部疾病，多發(fā)生在哮喘和肺囊性纖維化的患者中，約占哮喘患者的13%，占肺囊性纖維化患者的9%[1]。根據(jù)宿主的免疫狀態(tài)和不同的基礎(chǔ)疾病，曲霉所致肺部病變大致可分為腐生型、過敏型和侵襲型三大類[2]。ABPA被認(rèn)為是一種由曲霉引起的超敏反應(yīng)，其主要特征為反復(fù)哮喘樣發(fā)作、外周血嗜酸粒細(xì)胞增高、血清總IgE和煙曲霉特異性IgE抗體水平升高、肺部浸潤影及中心型支氣管擴(kuò)張等，如不能早期診斷和治療可導(dǎo)致肺纖維化、支氣管擴(kuò)張和難治性哮喘，最終導(dǎo)致肺功能損害[3]。本病目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常誤診為難治性哮喘、支氣管擴(kuò)張癥等，嚴(yán)重影響患者預(yù)后?，F(xiàn)回顧性分析本院2012年10月-2017年10月收治的7例ABPA患者的臨床資料，總結(jié)ABPA的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、治療方法及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 7例ABPA均同時符合Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]以及2013年國際人和動物真菌學(xué)會工作組（ISHAM）提出的新診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。7例中男 4 例，女 3例，年齡 28-69 歲，平均（54.2±13.6）歲；其中6例為中心型支氣管擴(kuò)張型（ABPA-CB），1例為血清陽性型（ABPA-S）。7例均可聞及以呼氣相為主的散在哮鳴音，其中3例局部可聞及濕啰音，3例伴口唇發(fā)紺、桶狀胸、叩診過清音，1例見杵狀指；患者均否認(rèn)糖尿病或免疫系統(tǒng)疾病等病史，既往診斷為哮喘合并支氣管擴(kuò)張者6例（其中1例伴霉菌性鼻竇炎），哮喘者1例；均見咳嗽伴胸悶、喘息，其中3例咳黃褐色膿痰。

1.2 方法 胸部高分辨率CT采用PHILIPS Brilliance16層螺旋CT掃描，并行薄層重建 （層厚2mm）；血清總IgE測定采用IMMAGE800特定蛋白分析儀（美國貝克曼庫爾特），血清抗煙曲霉特異性IgE測定采用Immuno CAP全自動免疫檢測系統(tǒng)（瑞典PHADIA公司）。整理分析7例ABPA患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部HRCT、肺功能、治療方案和隨診情況。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 7例外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值（0.61～2.70）×109/L，平均（1.4±0.88）×109/L，均有不同程度增高，升高范圍5.7%～22.0%；血清總IgE升高，升高范圍1452.0～3000.0IU/mL，煙曲霉特異性IgE升高，升高范圍0.5～2.8IU/mL；7例中痰培養(yǎng)陽性2例，1例為煙曲霉，另1例為構(gòu)巢曲霉。

2.2 肺功能檢測 肺通氣功能+彌散功能檢測，患者第 1 秒用力呼氣比值（FEV1/FVC）為（61.6±9.4）%，F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值為（51.4±11.6）%，彌散率（DLCO/VA）為（1.47±0.36）mmol/min/kPa/L。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 治療前6例胸部CT可見以上中葉分布為主的中心型支氣管擴(kuò)張伴管壁增厚、粘液痰栓阻塞，形成典型的“指套征”，粘液栓CT值（40.55±11.80）HU，其中4例見小結(jié)節(jié)及斑片狀浸潤影；治療后胸部CT顯示粘液痰栓排出后殘留擴(kuò)張的支氣管腔、管壁變薄、遠(yuǎn)端管腔回縮變小、周圍結(jié)節(jié)影及浸潤影減少或消失 （圖1）；另1例胸部CT可見中上肺野透亮度明顯增加，肺紋理增粗、紊亂，局部肺大泡形成，未見支氣管擴(kuò)張征象。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 7例均給予口服糖皮質(zhì)激素序貫吸入激素治療，口服激素為甲潑尼龍，起始劑量為30～40mg/d，吸入激素選擇布地奈德/福莫特羅（160μg/4.5μg），2 次/d。 其中 4 例聯(lián)合抗真菌治療：3例予伏立康唑片200mg，每隔12小時口服1次，1例予伊曲康唑口服液200mg，每隔12小時口服1次，抗菌療程均為16周。出院后每月門診隨訪，復(fù)查外周血嗜酸性粒細(xì)胞、煙曲霉特異性IgE、血清總IgE，每2個月復(fù)查肺通氣功能及胸部CT，按照“血清總IgE較前降低25%”為標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)標(biāo)者每個月減甲潑尼龍4mg，減量至8mg/d，維持6個月后停藥，之后予布地奈德/福莫特羅長期吸入維持。隨訪期間呼吸道癥狀逐步緩解，血清總IgE較前均有不同程度下降，外周血嗜酸性粒細(xì)胞及煙曲霉特異性IgE恢復(fù)正常，阻塞性通氣功能障礙較前減輕，胸部CT顯示擴(kuò)張的支氣管管腔內(nèi)痰栓逐步排空、減少，部分?jǐn)U張管腔回縮，管壁變薄。其中1例失訪，1例因嚴(yán)重藥疹停用伏立康唑片，1例合并霉菌性鼻竇炎者行鼻竇手術(shù)治療。2例因撤減激素后病情加重、血清總IgE升高及胸部滲出性病灶增多，再次增加至足量激素后好轉(zhuǎn)。

3 討論

ABPA全球患病率達(dá)2.5%[6]，患者年齡分布較廣，以20-40歲多見，無明顯性別差異，多數(shù)具有特異性體質(zhì)，常表現(xiàn)為重癥、難治性及激素抵抗性哮喘[7]。發(fā)病機(jī)制與吸入、定植的曲霉菌對氣道的局部作用及由CD4+輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答相關(guān)，大部分是由煙曲霉引起，其他如黃曲霉、棒曲霉等亦可致病。本研究結(jié)果顯示，本組7例在確診ABPA前均被誤診為哮喘或支氣管擴(kuò)張，針對哮喘合并支氣管擴(kuò)張的患者應(yīng)高度警惕ABPA的可能，需常規(guī)行血清總IgE、尤其是煙曲霉特異性IgE的篩查。

目前診斷ABPA主要參考以下臨床特征：以反復(fù)咳嗽、咳黃褐色粘痰伴喘息、胸悶為主要臨床表現(xiàn)；外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例、血清總IgE、煙曲霉特異性IgE明顯升高；胸部CT提示中心型支氣管擴(kuò)張伴粘液栓塞。本研究根據(jù)Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及ISHAM提出的新診斷標(biāo)準(zhǔn)對入組患者進(jìn)行診斷。前者主要包括5項(xiàng)：（1）哮喘，甚至是咳嗽變異性哮喘或運(yùn)動型哮喘；（2）中心型支氣管擴(kuò)張；（3）血清總 IgE 升高（≥1000ng/mL）；（4）對煙曲霉出現(xiàn)陽性的速發(fā)型皮膚反應(yīng)；（5）血清IgE-煙曲霉或IgG-煙曲霉升高，或兩者兼有。符合5項(xiàng)者為ABPA-CB，如HRCT不能發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張，符合以下 4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷為 ABPA-S：（1）哮喘；（2）對煙曲霉出現(xiàn)陽性的速發(fā)型反應(yīng)；（3）血清總IgE升高（≥1000ng/mL）；（4）血清 IgE-煙曲菌和 IgG-煙曲菌較煙曲菌致哮喘患者的血清為高。ISHAM新診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]包括：既往存在支氣管哮喘或囊性纖維化外，以及2條必須滿足的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）I型曲霉菌皮膚反應(yīng)陽性（即刻曲霉抗原過敏反應(yīng)）或煙曲霉特異性 IgE 升高；（2）血清總 IgE 升高（＞1000ng/mL）；其中若血清總IgE＜1000ng/mL，但其余標(biāo)準(zhǔn)均滿足，亦可診斷。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清煙曲霉沉淀素或IgG陽性；（2）影像學(xué)符合ABPA浸潤表現(xiàn)，ABPA患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)可能為暫時 （實(shí)變、結(jié)節(jié)、“軌道征”、牙膏狀陰影、模糊影）或永久（如“平行線征”或“戒指征”、支氣管擴(kuò)張、胸膜肺纖維化）；（3）未經(jīng)激素治療者血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞500個/μL；3條次要標(biāo)準(zhǔn)中至少滿足2條方可確診。

本組因入院時均處于疾病急性加重期，不能耐受氣管鏡及肺穿活檢，故未行病理診斷。血清總IgE是ABPA診斷及隨訪監(jiān)測的重要指標(biāo)，但不同指南的推薦臨界值存在較大分歧，取值范圍為417～1000ng/mL，ISHAM工作組推薦血清總 IgE＞1000ng/mL、煙曲霉特異性IgE＞0.35 IU/mL作為診斷ABPA的臨界值[8]。多數(shù)ABPA外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞8%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.6×109/L，對于合并支氣管擴(kuò)張或高密度的粘液嵌塞患者，嗜酸性粒細(xì)胞多明顯升高[9]，ISHAM工作組推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞＞0.5×109/L為臨界值。本組外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例不同程度升高，平均（13.4±6.9）%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值平均達(dá)（1.4±0.88）×109/L，血清總IgE明顯升高，中位數(shù)為1924.8ng/mL，煙曲霉特異性 IgE 增高，平均為（1.27±0.83）IU/mL，提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞0.5×109/L、血清總 IgE＞1000ng/mL及煙曲霉特異性IgE＞0.35IU/mL在診斷ABPA上具有重要參考價值。本研究中所有病例初始肺功能檢測均存在不同程度的阻塞性通氣功能障礙，雖然肺功能異常并不能提示ABPA的診斷，但能客觀反映肺功能損害的嚴(yán)重程度，可作為疾病隨訪監(jiān)測的指標(biāo)[10]。本組3例咳黃褐色粘液痰，痰曲霉菌培養(yǎng)陽性率為28.6%，痰培養(yǎng)陽性率低于國外文獻(xiàn)報道，由于曲霉菌可廣泛定植于其他多種肺部疾病患者中，目前認(rèn)為痰曲霉培養(yǎng)陽性有助于ABPA的診斷[10]。

ABPA的典型影像表現(xiàn)為中心型支氣管擴(kuò)張和粘液栓塞[10]。支氣管擴(kuò)張多局限在中線內(nèi)側(cè)2/3肺野內(nèi)，可呈囊狀、柱狀及串珠狀，通常中上肺野分布多于雙下肺野。本研究中所有支氣管擴(kuò)張型ABPA均為不同程度的中心型支氣管擴(kuò)張，提示中心型支氣管擴(kuò)張為ABPA診斷的可靠征象之一。此外，由于真菌菌絲可使支氣管腔內(nèi)粘液變稠、濃縮及鈣等金屬離子的沉積[11]，擴(kuò)張的支氣管腔內(nèi)可形成高密度粘液栓 （高于椎旁肌肉密度），CT值甚至可達(dá)100HU以上，形成“指套征”、“牙膏征”等典型征象，高密度粘液栓作為ABPA的特殊CT征象，其診斷特異性達(dá)100%，與疾病的頻繁惡化及最初的免疫反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。本研究中6例支擴(kuò)型ABPA均伴有粘液栓形成，粘液栓平均CT值 （40.55±11.80）HU，其中 1例 CT值高達(dá) 116.33HU，提示高密度粘液栓為ABPA的特征性CT征象。ABPA易誤診，本組7例均有誤診史，其中6例誤診為哮喘合并支氣管擴(kuò)張，需結(jié)合胸部影像表現(xiàn)予以鑒別：普通支氣管擴(kuò)張多發(fā)生于兩肺下葉外周，而ABPA多累及上葉，且以中心型支氣管擴(kuò)張為著；普通支氣管擴(kuò)張的粘液栓多為水樣低密度影，而ABPA粘液栓密度一般高于肌肉等軟組織密度，甚至可以見到鈣化；經(jīng)治療后普通支氣管擴(kuò)張管腔不會縮小，而ABPA擴(kuò)張管腔可出現(xiàn)不同程度的回縮、變小。

ABPA是一種反復(fù)發(fā)作性疾病，因此需要接受長期治療，治療原則是抑制亢進(jìn)的免疫反應(yīng)及降低氣道內(nèi)引起免疫反應(yīng)的曲霉菌負(fù)荷[13]，治療目標(biāo)包括：（1）減輕肺部炎癥反應(yīng)；（2）控制哮喘癥狀；（3）緩解急性加重；（4）防止病情惡化；（5）延緩進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張和慢性肺曲霉病。2008年美國感染學(xué)會ABPA指南中建議應(yīng)用口服激素聯(lián)合抗真菌藥物治療ABPA，其中激素是基本治療藥物，而應(yīng)用抗真菌藥物作為輔助治療[14]。目前推薦的激素治療方案為：口服強(qiáng)的松 0.5mg/（kg·d），治療 2 周后改為0.5mg/kg，隔天 1次，治療 6～8周，然后逐步減量，每兩周減5～10mg，療程至少6～12個月，多數(shù)患者需要長期低劑量激素維持以改善癥狀，減少復(fù)發(fā)[15]。單獨(dú)大劑量吸入糖皮質(zhì)激素對于血清學(xué)陽性的ABPA不是一線治療，不能達(dá)到哮喘的完全控制，但可作為控制哮喘癥狀的輔助用藥，不建議單獨(dú)應(yīng)用[16]。在激素治療的同時加用抗真菌藥能夠清除氣道內(nèi)曲霉菌，降低抗原負(fù)荷，減輕炎癥反應(yīng)，減少激素用量[17]，尤其是對于糖皮質(zhì)激素治療中出現(xiàn)復(fù)發(fā)加重的患者，ISHAM工作組推薦聯(lián)合抗真菌治療[18]。抗真菌藥的一線治療是口服伊曲康唑200mg，每12小時1次，持續(xù)16周，伏立康唑、泊沙康唑作為二、三線治療藥物。近來認(rèn)為，奧馬珠單抗作為人類單克隆抗體能與循環(huán)中的IgE特異性結(jié)合，阻斷IgE介導(dǎo)的變態(tài)級聯(lián)反應(yīng)，顯著減少病情加重或惡化，有望成為ABPA有效治療的選擇[19]。

文獻(xiàn)報道[20]大約有45%～50%的ABPA在治療過程中出現(xiàn)病情加重或惡化，因此需要密切監(jiān)測隨訪，一般建議每8周隨訪1次，進(jìn)行臨床評估及檢測血清總IgE、肺功能和胸部CT，目標(biāo)為血清總IgE較基線水平下降25%，同時伴有臨床癥狀、肺功能及影像學(xué)等改善。若急性期癥狀再度出現(xiàn)，并伴有新的肺部浸潤影，血清總IgE水平升高2倍，則提示ABPA復(fù)發(fā)加重，需要改變原治療方案。

綜上所述，ABPA患者常有哮喘病史，反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳黃褐色粘液痰，以及喘息、胸悶等癥狀，外周血嗜酸粒細(xì)胞、血清總IgE水平和煙曲霉特異性IgE升高，胸部CT顯示中心型支氣管擴(kuò)張伴高密度粘液栓阻塞，周圍可見結(jié)節(jié)影或斑片浸潤影。在診治難治性哮喘尤其是合并支氣管擴(kuò)張的患者時應(yīng)高度警惕ABPA的可能，防止漏診、誤診，治療上以口服激素聯(lián)合抗真菌藥物為原則，應(yīng)重視對病情的隨訪監(jiān)測，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)加重。