李海莉，方建晨，劉創(chuàng)峰，鄭時(shí)玉，鄧茜，秦文

（寧波市臨床病理診斷中心，浙江 寧波 315000）

Rosai-Dorfman ?。≧osai-Dorfman disease，RDD）又稱 “竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)?。╯inus histiocytosis with massive lymph adenopathy，SHML）”，是一種相對(duì)少見、病因未明的良性組織細(xì)胞增生性疾病，由Rosai和Dorfman[1]于1969年首次報(bào)道4例，并對(duì)此病進(jìn)行了總結(jié)，臨床主要表現(xiàn)為頸淋巴結(jié)腫大，伴低熱、白細(xì)胞增多和高γ球蛋白血癥。結(jié)外RDD可以是同時(shí)有淋巴結(jié)累犯的多中心性病變的一個(gè)組成部分，或?yàn)樵l(fā)于結(jié)外的獨(dú)立病變[2]，極易誤診或漏診。本文通過對(duì)7例結(jié)外RDD的臨床病理特征進(jìn)行復(fù)習(xí)總結(jié)，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年7月-2017年12月間本中心確診的7例結(jié)外RDD的臨床資料及病理切片。7例結(jié)外RDD中，男1例，女6例，男女比例1∶6，年齡40-51歲，中位年齡47歲。7例病例分別發(fā)生于不同部位，分別為背部皮膚、胸1-2椎管內(nèi)、左側(cè)第十肋骨、盆腔、右眼眶、右大腿、左乳腺。其中發(fā)生于胸椎的患者因胸背部疼痛就診，臨床考慮脊膜瘤可能，體檢胸4水平以下感覺減退，其余均因背部皮膚、肋骨、盆腔、眼眶、大腿及乳腺內(nèi)腫塊或結(jié)節(jié)就診。7例均行腫物切除。

1.2 方法 組織經(jīng)4%中性福爾馬林固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、4μm厚切片，HE染色，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資病理醫(yī)師參照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核。免疫組織化學(xué)染色采用羅氏全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀（Roche Benchmark XT）行 EnVision兩步法，對(duì) 7例結(jié)外 RDD 進(jìn) 行 S-100、CD68、CD163、CD1α、Lingerin、Ki67等標(biāo)志物檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)步驟參照說明書進(jìn)行，用已知陽(yáng)性組織作為陽(yáng)性對(duì)照，采用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照?？贵w及試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司。免疫組化染色陽(yáng)性結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：≥10%的腫瘤細(xì)胞在有效著色部位出現(xiàn)棕褐色或黃色顆粒視為陽(yáng)性，S-100蛋白為細(xì)胞核（伴或不伴細(xì)胞質(zhì)）著色，CD68為細(xì)胞質(zhì)著色。采用電話隨訪，時(shí)間從初次手術(shù)確診至2018年8月。

2 結(jié)果

2.1 病理表現(xiàn)

2.1.1 大體表現(xiàn) 腫塊長(zhǎng)徑 1.3～10.0cm，平均（4.5±3.3）cm。胸1-2椎管內(nèi)占位者與硬膜粘連緊密，送檢組織為灰白碎組織，左側(cè)第十后肋占位病例為肋骨組織局部微隆起病灶；其余5例均為實(shí)性腫物，切面大部分呈灰白、灰黃、質(zhì)中，無包膜，界限欠清，無明顯壞死、出血。

2.1.2 鏡下表現(xiàn) 低倍鏡顯示纖維化背景中由大量混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，伴多少不等的組織細(xì)胞（特征性Rosai-Dorfman細(xì)胞）成簇分布或彌漫聚集，呈深染區(qū)及淺染區(qū)“明暗交錯(cuò)”存在（圖1），深染區(qū)由大量漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞構(gòu)成（圖2），淺染區(qū)可見RDD細(xì)胞灶狀或片狀分布，細(xì)胞圓形、橢圓形或多邊形，胞體較大，細(xì)胞核大且核型不規(guī)則，核膜厚薄不均，核仁明顯，胞漿豐富、空泡狀，部分胞漿內(nèi)可見吞噬淋巴細(xì)胞的“伸入運(yùn)動(dòng)”（圖3-4）。

2.1.3 免疫組化表現(xiàn) 7例結(jié)外RDD中RDD細(xì)胞均呈S-100蛋白（+）定位于細(xì)胞核和細(xì)胞漿（圖5）、CD68（+）定位于細(xì)胞漿（圖 6），CD1α、Lingerin 均（-）。

2.2 隨訪 5例獲隨訪，2例失訪，其中3例術(shù)后定期復(fù)查。隨訪21～61個(gè)月，中位時(shí)間36.6個(gè)月，獲訪患者目前均無復(fù)發(fā)，身體狀況良好。

3 討論

RDD由Rosai和Dorfman[1]1969年首次報(bào)道，總結(jié)了4例RDD的獨(dú)特臨床和病理特點(diǎn)，1972年Rosai和Dorfman[3]又總結(jié)了30例該疾病的臨床特點(diǎn)，并將具有類似臨床病理特點(diǎn)的疾病命名為“Rosai-Dorfman病”。2006年 WHO腫瘤分類將Rosai-Dorfman病歸于淋巴造血系統(tǒng)腫瘤[4]。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的RDD已有700多例，大多數(shù)發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)，伴淋巴結(jié)外累犯的患者大約占43%，只有淋巴結(jié)外病變的患者不足20%，結(jié)外不同部位發(fā)病率分別為皮膚和軟組織（16%），鼻腔和副鼻竇（16%），眼睛、眼眶、眼附屬器（11%），骨（11%），唾腺（7%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)（7%），口腔（4%），腎及泌尿生殖道（3%），呼吸道（3%），肝臟（1%），扁桃體（1%），乳腺（＜1%），胃腸道（＜1%），心臟（＜1%）[5]。部位不同的結(jié)外RDD臨床表現(xiàn)不同，且發(fā)病率較低、無特異性影像學(xué)表現(xiàn)，臨床上診斷較困難，病理組織學(xué)形態(tài)常不典型，易誤診或漏診。本組7例分別發(fā)生于背部皮膚、胸1-2椎管內(nèi)、肋骨、盆腔、眼眶顳側(cè)、右大腿內(nèi)側(cè)軟組織及乳腺，分別以皮膚丘疹、胸4水平以下感覺減退、腰痛、腹痛、發(fā)現(xiàn)眼眶腫物、大腿內(nèi)側(cè)腫物、乳腺結(jié)節(jié)癥狀就診。

RDD病因至今不明，可能與感染或不明原因的免疫功能紊亂有關(guān)，近期大量研究提示，RDD可能與自身免疫性疾病相關(guān)，報(bào)道中的RDD患者有感染人類免疫缺陷病毒 （HIV）、人類皰疹病毒（HHV）、乙型肝炎病毒（HBV）[6]，少數(shù)學(xué)者認(rèn)為細(xì)小病毒B19、EB病毒和人類巨細(xì)胞病毒也可能在RDD中發(fā)揮作用[7]。此外，免疫學(xué)研究顯示，巨噬細(xì)胞集落刺激因子，IL-1β，IL-6和腫瘤壞死因子-α等幾種炎癥因子在這一少見的疾病中也起著舉足輕重的作用[8]。目前的分子研究報(bào)道中有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明SLC29A3基因突變也許在家族性RDD疾病中發(fā)揮作用[9]。本組椎管病例有感染HBV病毒病史，但這些病毒與RDD發(fā)病的相關(guān)機(jī)制均尚未被證實(shí)。

RDD組織學(xué)診斷的主要依據(jù)為低倍鏡下疏松區(qū)和致密區(qū)“明暗”交錯(cuò)及淋巴細(xì)胞“伸入運(yùn)動(dòng)”[4]，其中疏松區(qū)域內(nèi)可見增生的組織細(xì)胞，致密區(qū)內(nèi)為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞體積大，呈多邊形或橢圓形、圓形，胞漿豐富，部分胞漿內(nèi)吞噬數(shù)量不一、形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞或中性粒細(xì)胞。本組確診的病例鏡下均可見組織細(xì)胞吞噬淋巴細(xì)胞現(xiàn)象，部分可見吞噬漿細(xì)胞，背部皮膚病例及盆腔腫塊病例可見中性粒細(xì)胞被吞噬，鏡下均罕見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。其中乳腺結(jié)節(jié)病例鏡下呈彌漫性改變，正常乳腺組織結(jié)構(gòu)破壞，大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞反應(yīng)。免疫組織化學(xué)檢測(cè)對(duì)結(jié)外RDD診斷有決定性作用，組織細(xì)胞常表達(dá) CD68、CD163、S-100 蛋白等，不表達(dá) CD1α、Lingerin，其中S-100蛋白陽(yáng)性是重要的特征[10]。本組免疫組化表達(dá)情況與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

結(jié)外RDD發(fā)生在不同部位需要與不同疾病進(jìn)行鑒別：（1）皮膚纖維組織細(xì)胞瘤。常發(fā)生于真皮，由比例不等的梭形纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞和圓形組織細(xì)胞樣細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞常呈交織的短束狀或席紋狀排列，常含有數(shù)量不等的含鐵血黃素性吞噬細(xì)胞、黃色瘤細(xì)胞、杜頓巨細(xì)胞和慢性炎細(xì)胞。瘤細(xì)胞表達(dá)FXIIIα，不表達(dá)S-100。本組皮膚部位病例均需與之鑒別。（2）朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥?？梢姾藴匣蚝苏郫B，核可呈咖啡豆樣，核凹陷明顯時(shí)可呈腎形或呈分葉狀，多數(shù)病例中可見嗜酸性粒細(xì)胞，瘤細(xì)胞表達(dá)S-100、CD1α、Lingerin；電鏡檢查可見胞漿內(nèi)有網(wǎng)球拍狀的特征性Birbeck顆粒。（3）結(jié)核。病理學(xué)常見干酪樣壞死、結(jié)核性肉芽腫、朗格漢斯巨細(xì)胞，以變質(zhì)為主的病變常同時(shí)伴有不同程度的滲出和結(jié)核結(jié)節(jié)形成，PPD試驗(yàn)為陽(yáng)性；本組肋骨病例最初臨床考慮為結(jié)核，因此需要與之鑒別。（4）腦膜瘤。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)外RDD多位于顱內(nèi)，少數(shù)位于椎管內(nèi)，大多為孤立性病灶，超過90%病變附于腦脊膜，腦和脊髓實(shí)質(zhì)受累十分少見，影像學(xué)上表現(xiàn)為與脊膜關(guān)系密切的強(qiáng)化灶，無明顯特征性，極易誤診為腦（脊）膜瘤[11]。組織學(xué)上腦膜瘤組織常具有漩渦狀和砂粒體結(jié)構(gòu)，免疫組化檢測(cè)EMA陽(yáng)性、PR陽(yáng)性、CD68陰性。本組胸椎病例術(shù)前MRI檢查曾提示脊膜瘤可能。（5）淋巴瘤：結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤中R-S細(xì)胞需與RDD中組織細(xì)胞鑒別，R-S細(xì)胞及其變異體細(xì)胞S-100蛋白標(biāo)記陰性，CD15和CD30陽(yáng)性。非霍奇金淋巴瘤中主要與間變性大細(xì)胞淋巴瘤鑒別，該腫瘤核分裂相多見，CD30、ALK陽(yáng)性，且CD3、LCA等T細(xì)胞標(biāo)記陽(yáng)性。本組位于乙狀結(jié)腸及乳腺者術(shù)前均考慮淋巴瘤可能。（6）IgG4相關(guān)性硬化性疾病 （IgG4-SD）。IgG4的血清學(xué)測(cè)定和免疫組化染色具有診斷價(jià)值，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞的絕對(duì)值和IgG4+/IgG+的比值共同升高是IgG4-SD組織學(xué)診斷的必要條件[12]。目前已有多名學(xué)者報(bào)道見RDD與IgG4-SD重疊[13-14]，兩者的關(guān)系尚不明確。本組右大腿病例、眼眶病例等診斷過程中均行免疫組化排除IgG4相關(guān)疾病后作出最終診斷。此外，結(jié)外RDD還需與漿細(xì)胞瘤、炎性假瘤、漿細(xì)胞肉芽腫、麻風(fēng)、炎癥性惡性纖維組織細(xì)胞瘤等疾病相鑒別。

結(jié)外Rosai-Dorfman病的預(yù)后較好，大多為良性，少數(shù)可自行消退，無特殊治療方法，目前以外科手術(shù)切除病灶為主要措施，必要時(shí)輔以放療、化療和激素治療，部分有浸潤(rùn)，存在復(fù)發(fā)可能。本病預(yù)后通常取決于患者機(jī)體的免疫功能狀態(tài)、淋巴結(jié)受累的數(shù)目及結(jié)外器官受累部位等。RDD也可持續(xù)存在，或進(jìn)行性發(fā)展、轉(zhuǎn)移，可累及任何組織及器官，當(dāng)伴有免疫異常和貧血、紅細(xì)胞沉降率加快、血清免疫球蛋白增多、T4/T8比例倒置以及其他血清學(xué)和血液學(xué)異常時(shí)預(yù)后較差[15]。部分患者因病變巨大并累及重要臟器，惡化或轉(zhuǎn)變成淋巴瘤，或因伴隨其他系統(tǒng)免疫性疾病和感染而死亡[16]。本組病例均行手術(shù)切除，部分病例定期復(fù)查，未進(jìn)行化療或放療，背部皮膚丘疹行局部激素類藥膏涂抹治療。隨訪均無復(fù)發(fā)，情況良好。

綜上，結(jié)外RDD在組織學(xué)上低倍鏡下有“明暗”相間的表現(xiàn)、多邊形組織細(xì)胞及其表達(dá)S-100蛋白對(duì)診斷RDD有重要意義，淋巴細(xì)胞的“伸入運(yùn)動(dòng)”可輔助診斷，由于RDD病與慢性炎癥、淋巴瘤等疾病在臨床上難以鑒別，而治療上又完全不同，故認(rèn)識(shí)本病及其病理組織學(xué)表現(xiàn)、免疫組化特征非常重要。