王月　陳鐵軍　于麗萍

【摘要】 目的 探討雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌的療效及安全性。方法 一線化療治療失敗或緩解后再進(jìn)展的35 例晚期胃癌患者， 給予雷替曲塞聯(lián)合多西他賽方案化療， 21 d為1 個(gè)周期， 2 個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效， 觀察化療期間毒副反應(yīng)。結(jié)果 35 例患者中， 0 例完全緩解（CR）， 7 例部分緩解（PR）， 15 例穩(wěn)定（SD）， 13 例進(jìn)展（PD）， 有效率（RR）為 20.0%， 疾病控制率（DCR）為 62.9%， 中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）4.2 個(gè)月。主要的毒副反應(yīng)為血液毒性、關(guān)節(jié)疼痛、乏力、惡心嘔吐、液體潴留、周?chē)窠?jīng)毒性及轉(zhuǎn)氨酶升高， 多為Ⅰ～Ⅱ度， 對(duì)癥處理后可逆轉(zhuǎn)。結(jié)論 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌， 患者可獲益， 且不良反應(yīng)可耐受， 值得臨床進(jìn)一步證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】 雷替曲塞；多西他賽；晚期胃癌；化學(xué)治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.33.024

Clinical observation of raltitrexed combined with docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer WANG Yue， CHEN Tie-jun， YU Li-ping. Department of Medical Oncology， Benxi City Central Hospital， Benxi 117000， China

【Abstract】 Objective To investigate curative effect and safety by raltitrexed combined with docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer. Methods A total of 35 patients with progressed advanced gastric cancer after failed or relieved first-line chemotherapy all received raltitrexed combined with docetaxel as chemotherapy regimen， with 21 d as 1 course. After 2 courses， their curative effects were evaluated and toxic and side effects during chemotherapy were observed. Results Among the 35 patients， there were 0 complete remission （CR） case， 7 partial remission （PR） cases， 15 cases with stable disease （SD）， and 13 cases with progress disease （PD）. Their response rate （RR） was 20.0%， disease control rate （DCR） was 62.9%， and median progression-free survival （PFS） as 4.2 months. Main toxic and side effects included grade Ⅰ～Ⅱ of hematotoxicity， arthralgia， weak， nausea and vomiting， fluid retention， peripheral nerve toxicity and increased transaminase， which were reversed by symptomatic treatment. Conclusion Combination of raltitrexed and docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer provides beneficial effect for patients with tolerable adverse reactions. It is worth further clinical confirmation.

【Key words】 Raltitrexed； Docetaxel； Advanced gastric cancer； Chemotherapy

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一， 居全世界癌癥病死率的第2 位。胃癌的治療以手術(shù)為主， 然多數(shù)患者僅通過(guò)手術(shù)難以治愈或發(fā)現(xiàn)時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。故化療在晚期胃癌的治療中占有重要地位。而接受一線化療后的晚期胃癌患者中位PFS僅為5～6 個(gè)月， 中位總生存期（OS）多為1 年左右， 因此對(duì)于復(fù)發(fā)進(jìn)展后的胃癌治療顯得尤為重要。目前有研究表明， 對(duì)體力狀況較好的晚期胃癌患者， 二線治療能夠降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)。本科將雷替曲賽聯(lián)合多西他賽用于一線化療后復(fù)發(fā)的晚期胃癌的治療， 觀察其療效及安全性， 結(jié)果如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 2015年1～8月本科收治晚期胃癌患者35例， 均為接受一線FOLFOX方案化療治療失敗或再次進(jìn)展的病例， 其中男28 例， 女7 例， 年齡36～65 歲， 平均年齡52 歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)確診， 證實(shí)為胃或胃食管結(jié)合部腺癌。②體力狀況ECOG評(píng)分0～2分， 預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3 個(gè)月以上。③至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶。④血常規(guī)、肝腎功能及心電圖無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①?lài)?yán)重心肺疾病或不能耐受化療或有化療禁忌者。②腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓者。③并發(fā)腸梗阻或不完全性腸梗阻者。④單發(fā)病灶轉(zhuǎn)移可行手術(shù)治療者。

1. 2 治療方法 雷替曲塞3 mg/m2， 15 min 靜脈滴注第1天， 多西他賽75 mg/m2， 1 h靜脈滴注第1 天， 3 周為1個(gè)療程， 2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。多西多賽化療前1 d、當(dāng)天及第2 天口服地塞米松7.5 mg， 2次/d， 以降低多西他賽所致液體潴留綜合征發(fā)生率。常規(guī)給藥保肝、保胃及止吐治療。如病情進(jìn)展或患者不能耐受化療的終止試驗(yàn)。

1. 3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①每次治療前完善血常規(guī)、生化常規(guī)及腫瘤標(biāo)志物， 2個(gè)周期后， 復(fù)查影像學(xué)。近期療效通過(guò)觀察RR、DCR判定， 按照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)價(jià)， 分為CR、PR、SD和PD。RR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。毒性反應(yīng)分級(jí)（NCI-CTC 4.0）參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所進(jìn)行分級(jí)， 0～Ⅳ級(jí)。②通過(guò)門(mén)診復(fù)診和電話溝通等方式進(jìn)行隨訪， 時(shí)間截止2015年10月1日。PFS：二線化療開(kāi)始至疾病再次出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時(shí)間。但截至隨訪時(shí)間為止， 大部分患者仍存活， OS仍在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)中。

2 結(jié)果

2. 1 近期療效 35例患者共完成化療138個(gè)周期， 平均化療3.9個(gè)周期。其中CR 0例， PR 7例， SD 15例， PD 13例， RR為20.0%， DCR為62.9%。

2. 2 遠(yuǎn)期療效 截止隨訪時(shí)間， 35例晚期胃癌患者中位PFS為4.2個(gè)月（3.10～5.30個(gè)月）。其中有1例患者共完成6個(gè)周期化療， 療效評(píng)價(jià)SD， PFS達(dá)9.1個(gè)月。

2. 3 毒副反應(yīng) 常見(jiàn)毒副反應(yīng)是血液毒性、關(guān)節(jié)疼痛、乏力、惡心嘔吐、液體潴留、周?chē)窠?jīng)毒性及轉(zhuǎn)氨酶升高等， 多為Ⅰ～Ⅱ度， 對(duì)癥處理后可逆轉(zhuǎn)。血液毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少及貧血， 其中有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓功能抑制伴發(fā)熱， 給予升白細(xì)胞及抗生素抗感染對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)， 未影響后續(xù)治療。2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重液體潴留綜合征， 主要表現(xiàn)為外周進(jìn)行性水腫及少量胸腔積液， 但化療結(jié)束后可自行吸收。35例患者均未觀察到心臟毒性、黏膜炎及腎功能異常等， 無(wú)因毒性反應(yīng)不耐受終止化療或延遲化療者， 無(wú)治療相關(guān)性死亡。

3 討論

胃癌是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤， 近年來(lái)雖然有效治療手段增多， 但仍是惡性腫瘤死亡的主要原因。與最佳支持治療相比， 化療可延長(zhǎng)PFS， 提高生活質(zhì)量， 是晚期胃癌的主要治療手段。以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療構(gòu)成了晚期胃癌一線藥物治療的主要治療手段。但胃癌易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥， 接受一線化療后大部分患者仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展， 這部分患者大多數(shù)需要接受二線化療。但由于東方人群中以彌散型胃癌較多， 而西方人群中以食管結(jié)合部腺癌較常見(jiàn)， 不同胃癌的生物學(xué)特征和治療的耐受性的差異， 導(dǎo)致接受二線化療的大部分病例在東亞地區(qū)。故晚期胃癌的二線化療方案選擇還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)， 國(guó)際上亦無(wú)公認(rèn)推薦方案。因此， 如何選擇有效率較高而毒副作用相對(duì)較小的二線化療方案是近幾年來(lái)胃癌研究熱點(diǎn)。

晚期胃癌二線治療缺乏大樣本Ⅲ期臨床研究結(jié)果， 但多個(gè)小樣本研究證實(shí)了紫衫類(lèi)藥物二線治療胃癌能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間[1]， 優(yōu)于單純最佳支持治療。Kim等[2]把多西他賽用于順鉑治療后進(jìn)展的晚期胃癌患者， 中位PFS為1.97個(gè)月， 中位OS為11.57個(gè)月；進(jìn)一步對(duì)比了在多西他賽基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑， 結(jié)果顯示聯(lián)合組客觀緩解率為20%， 中位PFS 為4.93個(gè)月， 優(yōu)于多西他賽組， 提示多西他賽聯(lián)合治療方案患者能獲得更大益處[3-8]。雷替曲塞為抗代謝類(lèi)葉酸類(lèi)似物， 特異性地抑制胸苷酸合酶（TS）， 導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞死亡， 最終達(dá)到抗腫瘤作用。雷替曲賽經(jīng)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞， 在葉酸基多聚谷氨酸合酶作用下代謝成一系列的多聚谷氨酸， 而多聚谷氨酸比雷替曲賽具有更強(qiáng)的TS抑制作用， 貯存在細(xì)胞內(nèi)可以更強(qiáng)的抑制DNA合成。與5-FU相比， 雷替曲塞是直接和特異性的胸苷酸合酶抑制劑， 兩者結(jié)合位點(diǎn)不同， 可在細(xì)胞內(nèi)潴留， 長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用， 且與5-FU不產(chǎn)生交叉耐藥[9-14]。目前5-FU是晚期胃癌化療的基礎(chǔ)用藥， 因此經(jīng)過(guò)一線化療中大部分患者均使用過(guò)5-FU類(lèi)藥物， 而一線治療結(jié)束后疾病進(jìn)展的患者可能存在5-FU類(lèi)藥物耐藥， 故二線治療選擇雷替曲賽理論上是較好的一個(gè)選擇[15-21]。洪雷等[3]通過(guò)建立人胃癌MGC-803細(xì)胞荷瘤鼠模型， 證實(shí)雷替曲塞對(duì)人胃癌細(xì)胞MGC-803裸鼠有抑瘤作用， 且雷替曲塞和5-FU之間的抑瘤作用， 無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。王清波等[4]觀察伊立替康聯(lián)合雷替曲賽二線治療晚期胃癌， 有效率為 15.2%， DCR為63.6%， 中位PFS 為3.3個(gè)月。

本研究中， 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌， RR為20.0%， DCR為62.9%， 中位PFS為 4.2個(gè)月， 比報(bào)道的單藥多西他賽二線治療晚期胃癌的有效率高[2]， 且不劣于王清波等[4]報(bào)道的伊立替康聯(lián)合雷替曲賽二線治療晚期胃癌的研究結(jié)果。本研究中還發(fā)現(xiàn)， 主要毒性反應(yīng)為血液毒性、關(guān)節(jié)疼痛、惡心嘔吐、乏力及轉(zhuǎn)氨酶升高、周?chē)窠?jīng)毒性等， 多為Ⅰ～Ⅱ度， 對(duì)癥處理后可逆轉(zhuǎn)。只有1例患者出現(xiàn)粒細(xì)Ⅳ度骨髓功能抑制， 給藥重組人粒細(xì)胞刺激因子后好轉(zhuǎn)， 未影響后續(xù)治療。2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重液體潴留綜合征， 主要表現(xiàn)為外周進(jìn)行性水腫及少量胸腔積液， 但化療結(jié)束后可吸收。無(wú)心臟毒性及腎功異常等病例。

綜上所述， 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌， 可使患者獲益， 且不良反應(yīng)可耐受， 值得進(jìn)一步大樣本證實(shí)。

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[收稿日期：2016-09-27]