呂航吉 周廣海 孫莎莎 文今福

(1.泰山醫(yī)學院基礎醫(yī)學院； 2．泰山醫(yī)學院動脈粥樣硬化研究所，山東 泰安 271000)

高同型半胱氨酸血癥誘導血管病變的機制及干預*

呂航吉1周廣海2孫莎莎2文今福2

(1.泰山醫(yī)學院基礎醫(yī)學院； 2．泰山醫(yī)學院動脈粥樣硬化研究所，山東 泰安 271000)

高同型半胱氨酸血癥；血管病變；血管內(nèi)皮；氧化應激；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是一種蛋氨酸(methionine, Met)代謝產(chǎn)物。當Hcy代謝相關信號通路受損時，使血漿中Hcy水平升高可導致高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinaemia, HHcy)。HHcy與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關，被視為心血管疾病新的獨立危險因素，其誘導的血管病變與動脈粥樣硬化、高血壓和冠心病密切相關。本文將針對HHcy誘導血管病變的機制及干預措施進行綜述。

1 Hcy合成及代謝途徑

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是一種人類不能直接從食物中獲得的含硫氨基酸(結(jié)構(gòu)式見圖1)，是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物。正常生理狀態(tài)下，空腹血漿水平為5～15 μmol/L。當遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限即空腹血漿Hcy水平高于15 μmol/L時則出現(xiàn)HHcy[1]。

圖1 同型半胱氨酸(Hcy)結(jié)構(gòu)式

在Hcy合成的過程中，Met作為參與合成過程的底物首先被激活，形成S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)，SAM是一個活潑的甲基供體，能夠為至少115種物質(zhì)提供甲基化反應過程中所需要的甲基。SAM去甲基后，生成S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine, SAH)，SAH通過水解反應，生成Hcy。

圖2 Hcy合成及代謝途徑示意圖

Hcy的代謝途徑主要有兩個：①重甲基化途徑(remethylation pathway)：以維生素B12作為輔助因子，由5-甲基四氫葉酸(5-CH3-THF)作為甲基供體，經(jīng)過蛋氨酸合成酶(methionine synthetase, MS)催化，生成Met，再次進行甲基化循環(huán)。②轉(zhuǎn)硫化途徑(transulfuration pathway)：以維生素B6作為輔助因子，在胱硫醚β-合酶催化(cystathionine β-synthase, CBS)下，絲氨酸(serine, ser)與Hcy進行不可逆的結(jié)合，生成胱硫醚(cystathionine)，進而在γ-胱硫醚裂解酶(cystathionine γ-lyase, CSE)的作用下生成谷胱甘肽的前體物質(zhì)-半胱氨酸(cysteine, Cys)，隨后在谷胱甘肽合酶的作用下生成的谷胱甘肽。此途徑主要在肝、腎、胰腺及小腸等處進行。Hcy的代謝途徑?jīng)Q定于Met的攝入量與消耗量。當Met缺乏時，Hcy主要通過重甲基化途徑，生成Met。而當Met充足時，Hcy主要通過轉(zhuǎn)硫化途徑，合成半胱氨酸[2]。

血漿中Hcy的水平與多種因素有關，腎臟是清除Hcy的主要器官，慢性腎病病人的血漿Hcy的水平相比動脈粥樣硬化血管疾病病人有顯著的升高。營養(yǎng)代謝過程中葉酸、維生素B6、維生素B12的缺乏以及氨甲喋呤等藥物的使用會引起Hcy代謝障礙，升高血漿Hcy水平。此外，吸煙、咖啡、缺乏鍛煉和飲酒以及Hcy代謝相關酶CBS、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR)基因的突變、乳腺癌和卵巢癌等因素也是引起Hcy升高的因素[1]。

2 HHcy誘導血管病變的相關機制

血管內(nèi)皮的損傷是高血壓及動脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生的首要條件。HHcy能夠造成血管內(nèi)皮的損傷，此觀點在動物及臨床實驗研究中得到了雙重證實，是其誘導血管病變的基礎。除內(nèi)皮損傷外，HHcy還能夠誘導血管平滑肌細胞增生鈣化，細胞外基質(zhì)的降解重塑，血管內(nèi)皮細胞釋放的舒縮因子平衡破壞及乙酰膽堿舒血管反應的敏感性減低[3]。更為重要的是，由于內(nèi)皮功能及完整性的喪失，血小板易黏附于血管內(nèi)腔面，引起動脈粥樣硬化和血栓形成[2]。臨床研究表明[4]，在基礎治療的前提下，通過補充葉酸和維生素B12能夠降低高血壓合并HHcy患者血清Hcy水平和血壓，提高血清NO水平，穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊，改善內(nèi)皮及自主神經(jīng)功能。氧化應激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激參與血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應，在某些心血管疾病中如動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起著關鍵的作用，HHcy被認為是誘發(fā)應激反應的因素。

2.1 HHcy與氧化應激

Hu等[5]研究表明，Hcy呈濃度依賴性地促進人主動脈平滑肌細胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的生成, 同時顯著抑制谷胱甘肽、超氧化物歧化酶的水平，降低抗氧化物質(zhì)的活性，導致氧化應激。Hcy有一個高活性巰基，容易自我氧化，通過二硫鍵與其他游離的硫醇結(jié)合，產(chǎn)生過氧化氫、羥自由基等ROS物質(zhì)；此外，Hcy還能夠增加NADPH氧化酶的表達，產(chǎn)生大量ROS促進氧化應激。

2.1.1 HHcy通過氧化應激抑制NO活性

一氧化氮(nitric oxide，NO)是來源于內(nèi)皮細胞的舒張血管的物質(zhì)，主要由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)合成。NO能夠跨膜擴散至血管平滑肌細胞，通過激活NO-GC-cGMP途徑對大動脈和小血管舒張刺激進行應答，在血管腔內(nèi)，NO還能有效抑制血小板和白細胞的黏附和聚集。此外，NO還能夠抑制DNA合成，減弱有絲分裂，抑制血管平滑肌細胞增殖[6]。高水平的Hcy能夠顯著提高ROS水平，降低NO的生物活性，造成內(nèi)皮依賴性血管舒張功能紊亂，引發(fā)血管病變。

內(nèi)皮細胞內(nèi)的NO是由eNOS以L-精氨酸作為底物下合成的。Hcy可通過氧化應激抑制精氨酸轉(zhuǎn)運體對精氨酸的轉(zhuǎn)運，造成L-精氨酸缺乏。L-精氨酸的缺乏不僅能夠減少NO的合成，還會造成eNOS的解偶聯(lián)，加劇對NO生成的抑制[3]。eNOS以異質(zhì)二聚體的形式存在，由其中一個單體的還原酶結(jié)構(gòu)域與另外一個單體的氧結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成。在還原酶結(jié)構(gòu)域，來自NADPH的電子，作為一種輔助因子，促進血紅素與氧的結(jié)合，生成的亞鐵-雙氧復合物隨后在氧結(jié)構(gòu)域氧化L-精氨酸產(chǎn)生NO[7]。

當缺乏充足的L-精氨酸，氧結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的NO減少，但氧化酶結(jié)構(gòu)域繼續(xù)消耗氧分子，生成超氧化合物。因此，eNOS的解偶聯(lián)使其失去對機體的保護作用，產(chǎn)生ROS自身由一種保護性酶轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N產(chǎn)生ROS的酶，促進氧化應激。四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)是eNOS重要的輔助因子，來自于eNOS解偶聯(lián)和NADPH氧化酶等途徑的ROS與NO結(jié)合形成過氧化亞硝酸鹽。BH4對過氧化亞硝酸鹽極為敏感，能夠顯著被氧化，形成BH3，而BH3不是eNOS的輔助因子，因此氧化應激能夠通過消耗BH4，加重eNOS的解偶聯(lián)，形成惡性循環(huán)[8]。

在培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，使用eNOS抑制劑L-NAME能夠抑制Hcy誘導ROS的產(chǎn)生，證實解偶聯(lián)的eNOS確實能促進氧化應激[8]。值得注意的是Hcy能夠抑制細胞內(nèi)谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)的生成，間接說明Hcy不僅能通過增加ROS的生成促進氧化應激，還能通過抑制內(nèi)皮細胞抗氧化能力促進氧化應激。

此外，Hcy代謝過程中，由于轉(zhuǎn)換酶或輔酶的缺少，在氨基酞-tRNA合酶的催化下，導致Hcy的巰基與羧基通過硫酯結(jié)合在一起，形成的同型半胱氨酸硫內(nèi)酯也能促進ROS的產(chǎn)生[1, 9]。上述途徑產(chǎn)生的ROS能與NO結(jié)合，生成過氧化亞硝酸鹽，從而加重NO活性的喪失，導致內(nèi)皮功能紊亂。

Hcy誘導的NO減少的另一個機制可能是由于不對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)的產(chǎn)生。在蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程中，多肽中的精氨酸殘基被蛋白質(zhì)-精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化水解后，形成ADMA[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者體內(nèi)的ADMA能夠顯著降低NOS活力減少NO的生成，加重血管損傷[11]。由于其結(jié)構(gòu)與L-精氨酸相似，ADMA可以作為內(nèi)源性的eNOS競爭抑制劑，減少NO的產(chǎn)生。ADMA除經(jīng)腎臟排除以外，大多被二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrodrolase, DDAH)降解。Hcy可能是作為DDAH的抑制劑，導致DDAH催化能力的喪失，ADMA集聚，從而抑制NO的生成，促進Hcy對細胞的損傷[10]。

Hcy引起的NO的減少不僅能夠?qū)е聝?nèi)皮損傷，使血管平滑肌持續(xù)性收縮，引起缺氧，促進平滑肌損傷，同時激活炎癥因子引起黏附分子表達增多，使細胞膜上的不飽和脂肪酸過氧化，造成細胞死亡脫落，加重血管病變。

2.1.2 HHcy通過氧化應激激活基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)是一類鋅離子依賴的蛋白水解酶，能夠水解膠原蛋白、彈性蛋白等，是細胞外基質(zhì)降解和重建的關鍵酶系，ROS能夠激活MMP造成血管重塑。MMP-2是一種重要的參與動脈粥樣硬化斑塊形成的蛋白酶，與正常組織相比，發(fā)現(xiàn)其在粥樣硬化斑塊處高表達，Hcy能通過氧化應激增強大鼠血管內(nèi)皮中MMP-2 mRNA和蛋白的表達，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[12]，且Hcy誘導MMP-2的表達，能夠增加細胞內(nèi)鈣離子含量，參與血管平滑肌細胞的鈣化[13]。一項臨床研究表明[4]，MMP-9是H型高血壓動脈彈性的獨立性影響因素，能夠引起血管平滑肌細胞的增殖和遷移，造成血管重塑。由于MMP表達升高造成細胞外基質(zhì)降解、重分布和鈣化，導致血管管腔狹窄而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.1.3 HHcy通過氧化應激激活MAPK相關通路促進血管平滑肌增殖

平滑肌細胞的增殖與遷移引起的血管重塑是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中關鍵步驟之一。與平滑肌細胞的增殖有關的通路有很多，其中MAPK在平滑肌細胞的增殖與遷移過程中起著重要的作用。MAPK家族主要由p38、ERK1/2和JNK組成。Hcy能夠隨時間依賴性和劑量依賴性促進p38MAPK磷酸化，其機制可能是由于Hcy能夠促進NADPH氧化酶的Nox1亞基磷酸化，激活NADPH氧化酶，誘導血管平滑肌細胞中ROS的增加[14]。已證實Hcy通過氧化應激可激活ERK1/2信號通路。于曼麗等[15]人研究發(fā)現(xiàn)，Hcy能夠激活ERK1/2信號通路促進大鼠血管平滑肌血管緊張素Ⅱ受體1的表達。血管緊張素Ⅱ是一種重要的血管活性肽，可以通過自分泌和旁分泌作用于平滑肌細胞，刺激血管平滑肌細胞的增殖。提示HHcy通過氧化應激而激活MAPK相關通路，進而促進血管平滑肌增殖。

2.1.4 HHcy通過氧化應激刺激炎癥因子形成

Hcy能通過激活NF-кB導致TNF-ɑ和ICAM-1(intercellular adhesion molecule 1) 生成增多，誘發(fā)炎癥反應，其發(fā)生機制可能與氧化應激有關[16]。NF-кB是普遍存在于真核細胞胞漿中的一種核轉(zhuǎn)錄因子，是由P50和P65兩種亞基組成的異源二聚體。正常情況下NF-KB的P65亞基與其抑制蛋白IKB結(jié)合，以無活性的三聚體形式存在于胞漿中。當一系列原因誘導IKB發(fā)生磷酸化，NF-кB與IKB解離進入細胞核內(nèi)與DNA上的KB序列結(jié)合，調(diào)控TNF-ɑ和ICAM等炎癥因子的表達進而調(diào)節(jié)細胞生長與凋亡。TNF-ɑ主要是由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，但是在某些情況下內(nèi)皮細胞也能表達。過表達的TNF-ɑ能夠破壞內(nèi)皮細胞和血管壁，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。生理狀態(tài)下ICAM-1在血管內(nèi)皮細胞低表達，而受到Hcy等刺激時，其表達量則升高，白細胞黏附于血管壁，導致血管壁損傷[16]。HHcy能夠激活NF-КB信號途徑，誘導單核趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的生成增多，促進巨噬細胞向血管內(nèi)膜遷移，還能通過激活NF-КB途徑促進VEGF的生成，致血管重塑[17]。此外，氧化應激能激活NMDAr-ROS-MAPK-NF-kB通路，使C反應蛋白(C- reactive protein, CRP)表達升高。CRP作為一種炎性因子，能夠刺激內(nèi)皮細胞釋放ET-1和IL-6的釋放，增加黏附分子、MCP-1表達，上調(diào)LDL的含量。更為重要的是，CRP能夠促進血管平滑肌細胞的遷移與增殖，加速心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[18]。

近年來，有學者提出了巨噬細胞亞型學說，巨噬細胞有兩種極端表型，分別為M1型與M2型。M1型能夠通過促進誘導型一氧化氮合酶生成分泌促炎細胞因子、ROS和NO加強對靶組織或靶器官的破壞。當各種原因?qū)е戮奘杉毎谘軆?nèi)聚集時，M1型巨噬細胞分泌的化學因子會造成內(nèi)皮及血管壁的損傷，被認為是某些血管疾病的始動因素。相反的，M2型能夠促進血管的存活與再生，主要與其釋放的抗炎因子及生長因子有關。已證實，M2型能夠釋放IL-10、PPAR-γ及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化和促進血管內(nèi)皮細胞增殖的作用[17]。IL-10能夠抑制促炎因子的表達。PPAR-γ是一種抗氧化劑，能夠提高胰島素敏感性。

蛋氨酸誘導的HHcy能夠引起巨噬細胞相關的組織因子釋放。體外實驗表明，Hcy能夠促進MCP-1和IL-8的分泌，但這一現(xiàn)象被自由基清除劑所阻斷，提示Hcy誘導生成的ROS是造成巨噬細胞釋放炎癥因子的原因[19]。此外，HHcy可能對巨噬細胞亞型的反應程度不同，與M2型相比，M1型更容易受HHcy的影響，因此，運動能夠調(diào)節(jié)M1/M2，使比值減小，從而減輕炎癥反應[17]。不難看出，HHcy導致巨噬細胞向血管壁遷移，可促進動脈粥樣斑塊的發(fā)生發(fā)展。

2.2 HHcy與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

HHcy導致的血管損傷不僅起源于氧化應激。病理劑量的Hcy能夠通過未折疊蛋白反應(unfolded protein response, UPR)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導細胞凋亡[20]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是新生蛋白質(zhì)翻譯后修飾折疊的場所。為了防止折疊混亂的發(fā)生，這個進程由折疊酶和分子伴侶共同參與。只有正確的折疊物質(zhì)才能被運送到高爾基體，錯誤折疊的蛋白質(zhì)保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行重新的折疊或降解。任何未折疊和聚合的蛋白質(zhì)的積聚都會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激級聯(lián)信號通路的激活，稱為UPR。

UPR通過促進分子伴侶的產(chǎn)生，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊能力，減少蛋白的錯誤折疊，還能通過抑制蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白負載。UPR主要有三種轉(zhuǎn)導通路：IRE1(抑制物阻抗性酯酶1)、雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)類激酶(PERK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)。當出現(xiàn)過強或者持久刺激時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能紊亂得不到修正，造成UPR過載，啟動細胞凋亡程序，最終導致細胞壞死和組織損傷。

Hcy是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的激活劑，蛋白質(zhì)印跡法測定分析表明Hcy能夠劑量依賴性提高內(nèi)皮細胞UPR效應分子GRP78、ATF4、IRE1和ATF6水平，說明UPR是Hcy引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的一個途徑[5]。

Hcy通過增強CHOP/GADD153的表達激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激造成內(nèi)皮細胞凋亡[21]。CHOP/GADD153屬于CCAAT增強子結(jié)合蛋白家族。在休眠細胞，CHOP/GADD153的表達量很低，過度的CHOP/GADD153表達將造成細胞周期停滯和細胞凋亡。此外，Hcy能夠通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激抑制內(nèi)皮細胞膜上的鈣離子激活性鉀通道(calcium-activated potassium, KCa)激活，在血管張力調(diào)節(jié)方面有著重要的意義。KCa激活引起的超級化已經(jīng)被證實能夠提高內(nèi)皮細胞鈣離子入胞驅(qū)動力，引起鈣離子依賴性的eNOS激活，隨后NO產(chǎn)生增多，舒張血管平滑肌[22]。侯躍龍等[23]研究表明，Hcy能劑量依賴性地促進大鼠血管平滑肌細胞鈣化，升高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激分子p-PERK、p-IRE1和ATF6表達，提示Hcy通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑促進血管平滑肌細胞鈣化。

3 HHcy血管病變干預

3.1 運動干預

運動能夠降低體內(nèi)氧化應激水平，抗炎，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，減輕HHcy所致的毒性反應，加之沒有藥物的毒副作用，相比藥物療法，運動療法對HHcy有著更重要意義。在葉酸缺乏所致的HHcy模型中，運動能夠提高腎臟甜菜堿高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶水平，促進Hcy通過重甲基化途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼幔档虷cy水平。此外，運動能夠通過增加PON1，降低HHcy氧化應激所致的脂質(zhì)過氧化，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展[24]。

3.2 藥物干預

3.2.1 西藥干預

西藥的研究目前主要以抑制氧化應激和抗炎為主，阿托伐他汀能夠抑制Hcy誘導的Nox1依賴性的活性氧的生成和p38MAPK通路的激活，抑制血管平滑肌細胞的遷移，抑制動脈粥樣硬化和高血壓的發(fā)生發(fā)展[14]。羅格列酮上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體 (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)γ表達，降低氧化應激，能保護Hcy誘導的內(nèi)皮損傷[9]。

3.2.2 中藥干預

丹參素能夠抑制Hcy誘導的炎癥介質(zhì)ICAM-1和TNF-α的表達，起到抗炎的作用[16]。大蒜素能抑制高Hcy血癥誘導的脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)NO與內(nèi)皮素(ET)的分泌與平衡，保護血管內(nèi)皮[25]。大黃素能降低Hcy誘導的CRP和ROS生成，干預ROS-ERK1/2/p38信號通路，上調(diào)PPARγ表達而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，起到抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用[18]。旱蓮草提取物能顯著降低HHcy大鼠血清Hcy、總膽固醇和三酰甘油水平，調(diào)節(jié)血脂，同時能降低ET水平，升高NO水平，調(diào)節(jié)NO/ET 比例，從而抑制HHcy對心血管的損害作用[26]。高濃度紅景天苷(300μmol/L)能夠顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激凋亡信號CHOP的表達，降低未折疊蛋白反應中PERK和IRE1α 的磷酸化水平，從而保護內(nèi)皮細胞[27]。番茄紅素能夠調(diào)節(jié)HHcy引起的炎癥反應，改善纖溶功能，延緩動脈粥樣硬化的產(chǎn)生[28]。

4 展 望

HHcy是動脈粥樣硬化等血管疾病的獨立危險因素，其誘導的應激反應造成的內(nèi)皮損傷和炎癥反應是血管病變的重要機制。近年來的基礎研究顯示，一些中藥單體對HHcy血管病變有良好的保護作用，但目前并未應用于臨床，還在處于臨床試驗階段。希望在未來的幾年中，中藥單體在臨床防治HHcy血管病變中得以重視及發(fā)展。

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國家自然科學基金項目(31571175)，國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練項目(201510439103)。

呂航吉(1993—)，男，臨床醫(yī)學與英語六年制本科。

文今福(1965—)，女，博士，教授，研究方向：心血管藥理學，E-mail:jfwen@tsmc.edu.cn。

R543

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1004-7115(2017)01-0112-05

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.01.045

2016-05-15)