苗文春 孫海燕 陶師 陳岳華 朱衛(wèi)國

IgM型原發(fā)性漿細胞白血病一例伴文獻復(fù)習(xí)

苗文春 孫海燕 陶師 陳岳華 朱衛(wèi)國

原發(fā)性漿細胞白血病是臨床上一種比較少見的疾病，而IgM型原發(fā)性漿細胞白血病臨床更為罕見，且極易與Waldenstrom巨球蛋白血癥相混淆，其臨床癥狀表現(xiàn)為貧血、出血、感染、骨痛等癥狀。原發(fā)性漿細胞白血病對化療整體反應(yīng)較差，疾病進展迅速，生存期較短，預(yù)后不良，目前國內(nèi)外尚無治療原發(fā)性漿細胞白血病的標準方案。本文回顧性分析1例IgM型原發(fā)性漿細胞白血病患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男性 65歲。因“乏力伴胸痛2個月”于2014年8月19日入院。體格檢查：T：36.9℃ P：80次/min R：20次/min，BP：124/68mmHg。神志清，精神軟，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。胸骨壓痛（+），雙肺呼吸音清，心律齊，各瓣膜區(qū)未及明顯病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。既往有高血壓病史20余年，曾服用“硝苯地平片”控制血壓，血壓控制平穩(wěn)。2個月前曾在紹興某醫(yī)院就診，經(jīng)血液及骨髓等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。輔助檢查：血常規(guī)白細胞16.4×109/L，血紅蛋白75g/L，血小板123×109/L，異常細胞占27%。外周血球蛋白86.3g/L，血免疫球蛋白：IgG13.5g/L（正常參考值范圍7.23～16.85g/L），IgA0.17g/L（正常參考值范圍0.69～3.82g/L），IgM66g/L（正常參考值范圍0.63～2.77g/L），血β2微球蛋白6.18mg/L，血輕鏈：KAP輕鏈：137g/L（正常參考值范圍5.74～12.8g/L），LAM輕鏈：2.42g/L（正常參考值范圍2.69～6.38g/L）。尿輕鏈：KAP輕鏈：9.85g/L（正常參考值范圍 0～0.02g/L），LAM 輕鏈：＜0.05g/L（正常參考值范圍0～0.05g/L）。24h尿蛋白定量4.39g/L。外周血涂片分類：中性中幼粒細胞占1%，中性桿狀核粒細胞占7%，中性分葉核粒細胞占2%，嗜酸粒細胞占4%，成熟淋巴細胞占29%，淋巴樣漿細胞占56%，幼漿細胞占1%。骨髓常規(guī)：漿細胞系統(tǒng)增生明顯活躍，原漿+幼漿占39%，成熟漿細胞占7%，并可見41%淋巴樣漿細胞。骨髓活檢：病理所見骨髓造血組織增生十分低下，代之以漿樣細胞彌漫片狀增生，考慮漿細胞性骨髓瘤。骨髓免疫分型示：異常漿細胞約占非紅系細胞的63.64%（CD56-、CD19-、CD22-、CD138++、sIgM+、CD20部分表達，cKappa單型性表達）。骨髓染色體結(jié)果：核型，46，XY。血清蛋白電泳：白蛋白：34.8%，α1：2.4%，α2：8.6%，β：4.5%，γ：49.7+M%。血清免疫固定電泳：IgM、KAP單克隆免疫球蛋白陽性。尿免疫固定電泳：KAP游離輕鏈陽性。胸部CT：縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，T11椎體內(nèi)低密度影，雙側(cè)胸腔少量積液。腹部B超示：脾長徑126mm，厚43mm，肝、膽、胰、雙腎未見明顯異常。心臟超聲檢查示左房增大，升主動脈增寬，左室舒張功能減退。杭州某醫(yī)院PET-CT檢查結(jié)果：體部掃描區(qū)域內(nèi)骨骼密度彌散性減低，多發(fā)蟲噬樣低密度灶，伴FDG代謝不均勻輕度增高，結(jié)合骨髓活檢，考慮多發(fā)性骨髓瘤可能；全身多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，部分FDG略代謝，脾臟腫大伴PDG代謝輕度增高，肝臟飽滿，F(xiàn)DG代謝不均勻輕度增高。

入院診斷原發(fā)性漿細胞白血病（IgM、KAP輕鏈型）。于2014年9月2日予PCD方案化療（硼替佐米針1.3mg/m2，d1，d8，d15，d22；環(huán)磷酰胺針 0.5，d1，d8，d15，d22；地塞米松針 20mg d1～2，d8～9，d15～16，d22～23）。2014 年10月4日骨髓常規(guī)提示原漿+幼漿占58%，予PAD方案化療（硼替佐米針1.3mg/m2，d1，d8，d15，d22；表阿霉素針15mg，d1，d8，d15，d22；地塞米松針 20mg，d1～2，d8～9，d15～16，d22～23）。2014 年 11 月 1 日骨髓常規(guī)示原漿+幼漿26.5%，殘留檢測：異常細胞約占非紅細胞總數(shù)的31.78%（CD19～ CD56～ CD38+CD138+）。血輕鏈 ：KAP 輕鏈90.3g/L；血免疫球蛋白：IgM 11.31g/L。2014年11月10日、2014年12月20日分別予PCD方案化療（硼替佐米針1.6mg/m2，d1，d8，d15，d22 ；環(huán)磷酰胺 0.5，d1，d8，d15，d22 ；地 塞 米 松 針 20mg，d1～2，d8～9，d15～16，d22～23）。2015年2月6日予PFCD方案化療（硼替佐米針1.6mg/m2，d1，d8，d15，d22；氟達拉濱針 35mg d1～2；環(huán)磷酰胺針300mg d1～2 ；地 塞 米 松 針 20mg d1～2，d8～9，d15～16，d22～23），化療間歇期，沙利度胺片100mg，1次/晚，維持治療。2015年3月28日外周血白蛋白17.8 g/L，免疫球蛋白：IgM 47.36g/L，血β2微球蛋白＞8mg/L，血KAP輕鏈152g/L，尿KAP輕鏈7.39g/L。血常規(guī)白細胞3.3×109/L，血紅蛋白58g/L，血小板74×109/L?；颊呷砉峭疵黠@，胃納差，伴肺部感染，拒絕行骨髓穿刺檢查，予抗炎、止痛、營養(yǎng)支持等治療。

2 討論

漿細胞白血?。╬lasma cell leukemia，PCL）是一種較為少見的漿細胞惡性腫瘤，分原發(fā)性（PPCL）和繼發(fā)性（SPCL）兩種類型，其特征為外周血漿細胞比例＞20%或絕對值＞2×109/L，伴有形態(tài)學(xué)異常，目前尚無標準治療方案。年輕患者一旦緩解后應(yīng)盡早行異基因造血干細胞移植［1］，但對老年患者干細胞移植風(fēng)險極大，一般較少采用。常規(guī)化療完全緩解率低，中位生存期短，加之老年患者心、肺及腎等基礎(chǔ)疾病較多，耐受性差，常因與治療相關(guān)的感染、心臟毒性、肝、腎功能損害等情況被迫終止治療，目前對于年齡偏大的患者仍以硼替佐米（Bortezomib，商品名萬珂）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為主。

原發(fā)性IgM型漿細胞白血病極為罕見，國內(nèi)外鮮有報道，需與Waldenstrom巨球蛋白血癥鑒別，后者是一種慢性淋巴細胞增殖性疾病，屬于B細胞淋巴瘤范疇，特點為骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤并伴有外周血單克隆性IgM異常增高。Waldenstrom巨球蛋白血癥骨髓中以小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞、成熟漿細胞增生為主；而PCL患者的骨髓中以原始、幼稚漿細胞增生為主，且外周血漿細胞比例＞20%，易出現(xiàn)溶骨性病變、病理性骨折，Waldenstrom巨球蛋白血癥以肝脾淋巴結(jié)腫大為主，骨質(zhì)破壞少見。

PCL是一類高度侵襲性的漿細胞疾病，預(yù)后極差，以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案對多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）高度有效，但在治療PCL方面的有效性和安全性卻少有報道［2］。國內(nèi)外對PCL的治療以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案最為常見，如硼替佐米聯(lián)合地塞米松、阿霉素、環(huán)磷酰胺、沙利度胺、雷那度胺等，治療效果因人而異，總體而言，近期緩解率較高，遠期緩解率及生存率較低。姜波等［3］在國內(nèi)首次報道硼替佐米聯(lián)合自體外周血干細胞移植治療2例PPCL，患者均獲完全緩解（CR）。魏娜［4］曾用硼替佐米聯(lián)合化療治療1例IgA型PPCL患者，達到完全緩解，經(jīng)后續(xù)鞏固治療，持續(xù)緩解狀態(tài)，而不良反應(yīng)輕微，隨訪37個月，仍無病生存。Tamura S采用硼替佐米/地塞米松/來那度胺方案聯(lián)合持續(xù)血液透析治療一例合并腎功能衰竭和肺動脈高壓的PPCL患者，1個療程后即達到完全緩解［5］。

本例患者采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松、環(huán)磷酰胺的化療方案，效果不佳，改予硼替佐米、地塞米松、表阿霉素的聯(lián)合方案，骨髓原、幼漿細胞比例和外周血IgM、KAP輕鏈均較前下降，但出現(xiàn)心功能不全癥狀，隨后的治療改用硼替佐米聯(lián)合地塞米松、環(huán)磷酰胺的化療方案，硼替佐米劑量由1.3mg/m2加大到1.6mg/m2，并在最后一次化療中同時聯(lián)合氟達拉濱，仍未獲完全緩解。趙海燕［6］報道1例PPCL多器官浸潤，最初使用萬珂為基礎(chǔ)的化療很快達到緩解，但沙利度胺維持治療后短期內(nèi)即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，再次給予化療，即出現(xiàn)右小腿、肝臟、胸膜、骨等多處髓外浸潤，疾病難以控制，進展迅速，最終嚴重感染死亡。王迎等［7］對23例PPCL患者進行了回顧性分析，臨床特征不同于典型的MM，而與急性白血病更為相似，免疫球蛋白以IgG和IgA型為主，患者個體間臨床表現(xiàn)及實驗室檢查異質(zhì)性大，接受≥3個療程化療，耐受性較好，但療效欠佳，接受治療的PPCL患者中位生存時間為1年，未接受治療者中位生存時間僅半年。

Usmani SZ［8］通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，無論采用何種治療方案，PPCL與MM相比，其總生存時間、無進展生存時間、完全緩解持續(xù)時間均更為短暫。Todoerti K在一項多中心前瞻性臨床試驗中，通過與MM患者作對照，采用高密度微陣列技術(shù)分析21例新診斷的PPCL患者轉(zhuǎn)錄水平和表達譜，最終發(fā)現(xiàn)其中3個基因的表達與雷那度胺/地塞米松的一線治療方案緩解率相關(guān)，而另外27個基因表達與總生存率相關(guān)［9］。由于PPCL是一種罕見的和高度侵襲性的漿細胞疾病，迄今為止，尚無PPCL microRNA表達的相關(guān)報道。Lionetti M［10］通過FISH和單核苷酸多態(tài)性序列分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，4 個 miRNA（miR-497，miR-106b，miR-181a，miR-181b）的表達水平與治療反應(yīng)相關(guān)，4個miRNA（miR-92a，miR-330-3p，miR-22，miR-146a）表達水平與治療結(jié)果相關(guān)。

Ueda S［11-13］采用減低劑量的萬珂、來那度胺、地塞米松方案治療一例PPCL患者獲得嚴格意義的完全緩解，而不良反應(yīng)輕微。隨著新藥的獲得和造血干細胞廣泛開展，盡管長期生存時間較差，但治療結(jié)果更令人鼓舞。包括新藥在內(nèi)的聯(lián)合治療方案初始誘導(dǎo)，后續(xù)有條件的干細胞移植開展，進一步提升了PCL患者的生存時間。隨著更多新藥的出現(xiàn)，及對細胞遺傳學(xué)研究的進一步深入，PCL的整體治療效果和預(yù)后會取得更滿意的結(jié)果。

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